Abstract Increasing evidence suggests that early-life exposures influence the health and wellbeing in later life. Preterm birth (before 37 weeks of gestation) is associated with an increased risk of cardiometabolic disorders in later life. This risk may be partly mediated by nutrition along the course of life. As a part of the Helsinki Study of Very Low Birth Weight Adults, the aim of the present work was to investigate the association between energy and macronutrient intake during the first weeks after preterm birth at very low birth weight (VLBW, birthweight < 1500g) and body composition and energy metabolism in adulthood (n=127). A further aim was to examine traits related to eating disorders and food and nutrient intake in young adults born early (<34 weeks of gestational age, n=191) and late (34-<37 weeks of gestational age, n=364) preterm and term-born controls (n=657) from the ESTER study and Arvo Ylppö Longitudinal study. Relatively low neonatal energy and nutrient intakes during the first weeks of life of infants born at VLBW predicted body composition and energy metabolism in adulthood. When adjusted for sex, age, gestational age and birth-weight SD score every 1g/kg/day greater early protein intake was associated with 10.4% (95% CI 2.4, 19.1) higher lean body mass (LBM) and 8.5% (0.2, 17.0) higher resting energy expenditure (REE). The ratio of REE/LBM however was 5.5% (0.8, 10.0) lower. In addition, higher protein and energy intakes predicted lower energy intake per unit of LBM in young adults. These associations were only partly mediated by early growth. Young women born early preterm reported on average healthier body image and fewer traits related to eating disorders when compared with term-born peers. However, their adherence to recommended eating guidelines was on average lower. According to the results of present work, energy balance is partly programmed by relatively small variations in the amount of protein in the diet in infancy. Among young adults born preterm, focusing on primary prevention, such as dietary counseling, is suggested. / Tiivistelmä Elämän varhaisvaiheet muokkaavat terveyttä ja hyvinvointia pitkällä aikavälillä. Ennenaikaisesti (ennen 37. raskausviikkoa) syntyneillä aikuisilla on todettu olevan suurempi riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin verrattuna täysiaikaisina syntyneisiin ikätovereihin. Ravitsemuksella, läpi elämänkaaren, on keskeinen rooli tuon riskin muokkaajana. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli selvittää osana Pikku-k-tutkimusta (n=127), miten pienipainoisina (syntymäpaino <1500g) syntyneiden keskosten elämän ensimmäisten viikkojen energian ja ravintoaineiden saanti ennustaa kehonkoostumusta ja energiankulutusta sekä energian saantia aikuisiässä. Lisäksi tavoitteena oli tutkia ESTER- tai AYLS-kohorttitutkimuksiin osallistuneiden, hyvin (<34 raskausviikolla syntyneiden, n=191) ja lievästi (34-37, n=364) keskosena syntyneiden ja täysiaikaisena syntyneiden (n=657) nuorten aikuisten syömishäiriöpiirteitä, kehonkuvaa sekä ruoan käyttöä ja ravintoaineiden saantia. Suhteellisen matala elämän ensimmäisten viikkojen aikainen energian ja ravintoaineiden saanti ennusti kehonkoostumusta ja energia-aineenvaihduntaa aikuisiässä. 1g/kg/päivä korkeampi proteiininsaanti oli yhteydessä 10,4 % (95% luottamusväli 2,4; 19,1) suurempaan rasvattomaan painoon sekä 8,5 % (0,2; 17,0) korkeampaan lepoenergiankulutukseen aikuisiässä. Lepoenergiankulutus rasvatonta painoyksikköä kohden oli kuitenkin 5,5 % (0,8; 10,0) matalampi enemmän proteiinia saaneilla keskosilla. Lisäksi korkeampi energian ja proteiininsaanti elämän ensimmäisten viikkojen aikana ennusti matalampaa energiansaantia painoyksikköä kohden aikuisiässä. Varhaisella kasvulla oli vain pieni rooli tämän yhteyden välittäjänä. Nuorilla, hyvin ennenaikaisena (ennen 34. raskausviikkoa) syntyneillä, naisilla oli vähemmän syömishäiriöihin liittyviä piirteitä ja terveellisempi kehonkuva verrattaessa heitä täysiaikaisena syntyneisiin ikätovereihin. Arvioitaessa heidän ruokavaliotaan, todettiin kuitenkin heidän syövän hieman epäterveellisemmin ikätovereihin verrattuna. Tämän väitöskirjatutkimuksen tulosten valossa varhainen puuttuminen keskosena syntyneiden lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin on mahdollista kiinnittämällä huomiota varhaiseen ravitsemukseen ja varhaisen aikuisiän elintapaohjaukseen, etenkin ravitsemukseen liittyen.

Abstract Obesity is associated with greater risk of several diseases, such as type 2 diabetes and metabolic syndrome. Single nucleotide polymorphisms (SNP) within the fat mass- and obesity-associated gene FTO are robustly associated with increased body mass index (BMI) in several age and ethnic groups. Studies with transgenic mice support a mechanistic role for FTO protein in energy metabolism. Fto-deficient mice are leaner than wild-type and overexpression of Fto leads to obese phenotype; however, the precise mechanism of FTO action in the control of BMI has remained obscure. Fto mRNA is most abundant in the brain while high expression is present also in white and brown adipose tissues (WAT and BAT, respectively). WAT stores the nutritional energy and BAT dissipates it to produce heat. Furthermore, these organs participate in a complex endocrine network affecting the whole body metabolism, which is more or less disrupted in obesity. In the browning process, white adipocytes begin to manifest brown characteristics. MicroRNAs (miRNA) are small RNA molecules, which fine-tune post-transcriptionally the expression of genes important in several cellular processes, including WAT and BAT differentiation and browning of WAT. FTO has been shown to participate in these processes as well as miRNA regulation. The current study used a new Fto-deficient mouse model to reveal deeper insights into the role of Fto on genes affecting WAT and BAT differentiation and function, as well as WAT browning. Furthermore, the effects of Fto on the miRNA regulation in WAT browning and BAT were investigated. Our results supported a role for Fto in adipose tissue. Fto-deficient mice were resistant to diet-induced obesity and their WAT and BAT adipocytes did not become hypertrophic similar to wild-type on high-fat diet. Furthermore, the expression of genes affecting adipose tissue differentiation and function was altered in Fto-deficient WAT and BAT, especially after high-fat diet, and the changes may be mediated via altered miRNA expression. Fto-deficient WAT was more susceptible to browning, which in part contributed to the lean phenotype of these mice. Current study supported a role for Fto in whole body metabolism and adaptation of adipose tissue to changes in dietary environment. / Tiivistelmä Lihavuus on toistuvasti yhdistetty useisiin liitännäissairauksiin, kuten tyypin 2 diabetekseen ja metaboliseen oireyhtymään. FTO-geenissä (fat mass- and obesity-associated) esiintyvien yhden nukleotidin muutoksien (single nucleotide polymorphia, SNP) on useissa ikä- ja etnisissä ryhmissä raportoitu liittyvän korkeampaan painoindeksiin ihmisillä. Muuntogeenisillä hiirillä tehdyt tutkimukset tukevat FTO:n mekanistista roolia energia-aineenvaihdunnassa, sillä Fto-poistogeeniset hiiret ovat villityypin hiiriä laihempia ja sen yliekspressio johtaa ylipainoon. FTO:n tarkka rooli painon säätelyssä on kuitenkin vielä epäselvä. Fto:ta tuotetaan eniten aivoissa, mutta myös valkoisessa ja ruskeassa rasvassa. Valkoinen rasva varastoi ravinnosta saatavan energian ja ruskea hajottaa sitä lämmöntuotantoon. Näillä kudoksilla on lisäksi tärkeä rooli energia-aineenvaihdunnan monimutkaisessa verkostossa. Valkoisen rasvakudoksen ruskettumisprosessissa valkoiset rasvasolut alkavat muistuttaa ruskeita rasvasoluja. Mikro-RNA:t (miRNA) ovat pieniä RNA-juosteita, jotka hienosäätävät geenien ekspressiota transkription jälkeen ja vaikuttavat useisiin solun tärkeisiin tapahtumiin, myös valkoisen ja ruskean rasvasolun erilaistumiseen ja ruskettumiseen. FTO osallistuu näihin prosesseihin sekä miRNA-säätelyyn. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selventää Fto:n roolia valkoisen ja ruskean rasvakudoksen erilaistumisessa ja toiminnassa Fto-poistogeenisen hiirimallin avulla. Lisäksi selvitettiin Fto:n vaikutuksia valkoisen rasvan ruskettumiseen ja ruskean rasvan toimintaan osallistuvien miRNA:iden säätelyyn. Tulokset tukivat FTO:n roolia rasvakudoksessa. Fto-poistogeeniset hiiret eivät lihoneet rasvaisella ruokavaliolla eivätkä niiden rasvasolut varastoineet rasvaa yhtä paljon kuin villityypin hiirillä rasvaisen ruokavalion jälkeen. Lisäksi Fto-poistogeenisen rasvakudoksen erilaistumiseen ja toimintaan liittyvien geenien esiintyvyys muuttui erityisesti rasvaisella ruokavaliolla. Nämä muutokset voivat osittain selittyä muuttuneella miRNA-säätelyllä. Tulokset viittasivat siihen, että Fto-poistogeeninen valkoinen rasvakudos oli alttiimpaa ruskettumiselle, mikä osaltaan vaikutti Fto-poistogeenisten hiirten laihuuteen. Tutkimus tuki Fto-geenin roolia energia-aineenvaihdunnan säätelyssä sekä rasvakudoksen mukautumisessa ruokavalion muutoksiin.

Abstract Type 2 diabetes is one of the fastest increasing lifestyle diseases globally. Its cure is not yet possible, but there is firm evidence from scientific studies that it can effectively be prevented by lifestyle changes. There is limited evidence-based information on the prevention of diabetes in practice. This dissertation offers new desirable information on the issue. The aim of this dissertation study was to describe the prevalence of risk factors for type 2 diabetes and hidden glucose disorders predicting the development of diabetes in the Finnish adult population, and to analyse whether the risk for developing diabetes could be reduced by simple lifestyle counselling. Furthermore, the ability of the Finnish Diabetes Risk Score (FINDRISC) to detect glucose disorders leading to diabetes and undiagnosed diabetes was analysed. In the dissertation data from large Finnish population surveys (the FINRISK 2002 glucose tolerance survey and the FIN-D2D 2004−2005 survey) were analysed. In addition, a prospective design and large-scale intervention were included. We found that obesity and glucose disorders are very common in the Finnish middle-aged population. Prevalence of obesity was 24% for men and 28% for women, that of abnormal glucose metabolism 42% for men and 33% for women, and that of undiagnosed diabetes 9% for men and 7% for men. One quarter of individuals aged 45−64 years were at high risk for diabetes. Lifestyle interventions were offered to more than 10,000 high-risk individuals, 3,379 men and 6,770 women. Of the men, 43% were also at high risk for cardiovascular morbidity and 42% at high risk for cardiovascular mortality estimated through the FRAMINGHAM and SCORE risk engines, respectively. The FINDRISC, originally developed for predicting the risk of development of type 2 diabetes, also predicted the prevalence of diabetes in the population. The effect of lifestyle interventions on weight and its association with glucose tolerance was evaluated in individuals at high risk for diabetes in a one-year follow-up. In total 17.5% of them lost ≥ 5% weight. Their relative risk for diabetes decreased 69% compared with the group that maintained their weight. This study shows that FINDRISC predicts prevalent type 2 diabetes. A significant proportion of middle-aged Finnish population has a glucose disorder including undiagnosed type 2 diabetes. Lifestyle interventions in primary health care may promote weight loss, which decreases the risk of diabetes. / Tiivistelmä Diabetes on yksi nopeimmin lisääntyvistä elintapasairauksista maailmassa. Sitä ei vielä voida parantaa, mutta tieteellisissä tutkimuksissa on kiistattomasti osoitettu, että sitä voidaan tehokkaasti ehkäistä elintapamuutoksilla. Diabeteksen ehkäisystä käytännössä on hyvin niukasti tutkimustietoa. Tämä väitöskirja tuo kaivattua lisätietoa aiheesta. Väitöstutkimuksen päätavoitteena oli selvittää diabeteksen riskitekijöiden ja piilevien diabetesta ennakoivien sokerihäiriöiden yleisyyttä suomalaisessa aikuisväestössä. Tämän ohella tavoitteena oli selvittää voidaanko yksinkertaisella elintapaneuvonnalla vähentää sellaisten henkilöiden sairastumisvaaraa, joilla oli suuri riski sairastua diabetekseen. Lisäksi arvioitiin diabetesriskitestin kykyä tunnistaa ennakoivat sokerihäiriöt ja aiemmin tunnistamaton diabetes. Tutkimuksessa käytettiin laajoja suomalaisia väestötutkimusaineistoja: FINRISKI-2002 -tutkimusta, sen alaotosta ja D2D-väestötutkimusta 2004–2005. Mukana oli myös pitkittäisasetelma ja laajamittainen interventio. Tutkimuksen perusteella huomasimme, että lihavuus ja sokerihäiriöt ovat hyvin yleisiä keski-ikäisillä suomalaisilla. Merkittävästi lihavia (BMI ≥ 30 kg/m2) oli 24 % miehistä ja 28 % naisista ja poikkeava sokeriaineenvaihdunta oli 42 %:lla miehistä ja 33 %:lla naisista. Tunnistamaton diabetes oli 9 %:lla miehistä ja 7 %:lla naisista. Suuressa diabetekseen sairastumisvaarassa oli neljäsosa 45−64-vuotiaista. Interventioon otettiin yli 10 000 suuressa diabeteksen sairastumisriskissä olevaa henkilöä, 3 379 miestä ja 6 770 naista. Miehistä 43 % oli suuressa sairastumisvaarassa myös sydän- ja verisuonisairauteen ja 42 % suuressa kuolemanvaarassa Framingham- ja SCORE-riskilaskureilla arvioituna. Tyypin 2 diabeteksen sairastumisriskin arviointiin kehitetty Riskitesti ennusti hyvin myös diabeteksen esiintymistä väestössä. Elintapainterventioiden vaikutusta painoon ja sokeriaineenvaihduntaan analysoitiin vuoden seurannassa sellaisilla henkilöillä, joilla oli suuri diabetesriski. Paino laski 5 % tai enemmän 17,5 %:lla, jolloin sairastumisriski diabetekseen väheni 69 % verrattuna ryhmään, jonka paino ei muuttunut. Tutkimuksen perusteella lihavuus, sokerihäiriöt ja tunnistamaton diabetes ovat yleisiä keski-ikäisessä väestössä. Riskitesti on hyvä työkalu myös diabeteksen seulonnassa. Perusterveydenhuollossa tarjottavalla elintapaneuvonnalla voidaan saada aikaan laihtuminen, joka vähentää sairastumisvaaraa diabetekseen.