Background: The neuropeptide S receptor (NPSR1) and its ligand neuropeptide S (NPS) have received increased attention in the last few years, as both establish a previously unknown system of neuromodulation. Animal research studies have suggested that NPS may be involved in arousal/wakefulness and may also have a crucial role in sleep regulation. The single nucleotide polymorphism (SNP) rs324981 in NPSR1 has begun to shed light on a function of the NPS-system in human sleep regulation. Due to an amino acid exchange, the T-allele leads to an increased sensitivity of the NPSR1. In the only genomewide association study to date on circadian sleep parameters in humans, an association was found between rs324981 and regular bedtime. However, the sleep parameters in this study were only measured by self-rating. Therefore, our study aimed to replicate these findings using an objective measure of sleep. Methods: The study included n = 393 white subjects (62–79 years) who participated in an actigraphic assessment for determining sleep duration, rest duration, sleep onset, rest onset and sleep onset latency. Genotyping of the SNP rs324981 was performed using the TaqMan OpenArray System. Results: The genotype at rs324981 was not significantly associated with rest onset (bedtime) or sleep onset (p = .146 and p = .199, respectively). However, the SNP showed a significant effect on sleep- and rest duration (p = .007 and p = .003, respectively). Subjects that were homozygous for the minor T-allele had a significantly decreased sleep- and rest duration compared to A-allele carriers. Conclusion: The results of this study indicate that the sleep pattern in humans is influenced by the NPS-system. However, the previously reported association between bedtime and rs324981 could not be confirmed. The current finding of decreased sleep duration in T/T allele carriers is in accordance with studies in rodents reporting similar results after NPS application.

Die vorliegende Arbeit untersuchte die Einflussfaktoren auf das Schlafverhalten von Kindern und Jugendlichen. Schwerpunkte der Untersuchung waren die Einflüsse von psychischen Erkrankungen, dem Familienklima, dem Pubertätsstatus, der psychischen Gesundheit der Eltern und Misshandlungserfahrungen der Kinder und Jugendlichen auf ihr Schlafverhalten, sowie die Prüfung von Geschlechtsunterschieden im Einfluss von Misshandlung auf das Schlafverhalten. Die Untersuchung fand im Rahmen der AMIS-LIFE-Studie statt, während der 470 Kinder und Jugendliche im Alter von 9-16 Jahren und deren Eltern befragt wurden. Das Schlafverhalten der Kinder und Jugendlichen wurde mittels des SSR (Sleep Self Report) erhoben, die psychischen Symptome mit dem CES-DC (Center of Epidemiologic Studies Depression Scale for Children) und dem SCARED (Screen for Anxiety Related Emotional Disorders) erhoben, das Familienklima als Gesamtwert einer Kurzversion der FKS (Familienklima Skalen) und die psychische Gesundheit der Eltern mit den Skalen Depressivität, Somatisierung und Stress des PHQ (Patient Health Questionnaire). Für die Erhebung der Misshandlungsdaten wurde das halbstrukturierte MICM (Maternal Interview Child Maltreatment) verwendet, um einzuschätzen, ob eine Misshandlung vorlag oder nicht. Der SSR musste für die vorliegende Stichprobe vorerst validiert werden. Hierfür wurde eine Faktorenanalyse des Fragebogens durchgeführt, bei der 7 Items aus der Analyse ausgeschlossen wurden und sich eine Zwei-Faktoren-Lösung mit den beiden Faktoren Schlafrhythmus und schlafbezogene Ängstlichkeit zeigte. Deskriptiv zeigte sich, dass etwa 15% der befragten Kinder und Jugendlichen glaubten regelmäßig zu wenig zu schlafen und etwa 60% gaben an, regelmäßig an Tagesmüdigkeit zu leiden. Bezüglich der psychischen Symptome schätzten sich die Kinder und Jugendlichen in der Stichprobe selbst insgesamt auffälliger ein als die Eltern ihre Kinder. Die Hypothesen, dass die Kinder und Jugendlichen aus der Kinder- und Jugendpsychiatrie, sowie die Kinder und Jugendlichen, die nach Selbst- und Elternangaben an depressiven oder Angstsymptomen litten, höhere Werte für Schlafprobleme erreichen würden, konnten bestätigt werden. Auch der Zusammenhang von einem negativen Familienklima mit dem vermehrten Vorliegen von Schlafstörungen konnte belegt werden, sowie die Hypothese, dass Misshandlungserfahrungen mit Schlafstörungen in Zusammenhang stehen. Der Zusammenhang von elterlichen psychischen Problemen und Schlafstörungen bei den Kindern und Jugendlichen konnte wider Erwarten nicht gefunden werden. Auch die Hypothese zum Pubertätsstatus kann nur teilweise bestätigt werden, da lediglich die zwei Einzelfaktoren schlafbezogene Ängstlichkeit und Schlafrhythmus beeinflusst werden, nicht jedoch das allgemeine Schlafverhalten. In Übereinstimmung mit der aktuellen Forschungslage kommt die vorliegende Studie zu dem Ergebnis, dass internalisierende Symptome, ein negatives Familienklima, sowie erlebte Misshandlungen signifikante Einflussfaktoren auf das Schlafverhalten von Kindern und Jugendlichen sind. Explorativ wurden außerdem bereits aus der Literatur bekannte Geschlechtsunterschiede im Zusammenhang von Misshandlungserfahrungen und Schlafstörungen untersucht. Im Einklang mit vorherigen Studienergebnissen zeigte sich, dass bei den untersuchten Mädchen in der Stichprobe ein signifikanter Unterschied im Schlafverhalten zwischen den misshandelten und den nicht misshandelten Teilnehmerinnen bestand. Misshandelte Mädchen hatten signifikant höhere Werte im SSR als nicht misshandelte Mädchen. Bei den untersuchten Jungen bestand kein solcher Unterschied. Des Weiteren wurde explorativ der Zusammenhang zwischen Misshandlungserfahrungen der Kinder und Jugendlichen, dem Schlafverhalten und depressiven Symptomen untersucht und hinsichtlich Geschlechtsunterschieden untersucht. Hierbei zeigte sich ein Mediationseffekt der ausschließlich bei Mädchen bestand und andeutetet, dass der Zusammenhang zwischen Misshandlungserfahrung und depressiven Symptomen indirekt über Schlafprobleme vermittelt werden könnte. Limitationen der vorliegenden Studie sind das querschnittliche Design, durch das keine Kausalitäten bestimmt werden können und keine zeitlichen Einordnungen der Zusammenhänge gemacht werden können. Insbesondere Mediationsanalysen sind daher als vorläufig zu betrachten. Außerdem wurden die Daten mittels Fragebögen bzw. Interviews und ohne objektive Korrelate erhoben, was zu Beantwortung nach sozialer Erwünschtheit und somit zu Verfälschung der Ergebnisse führen kann. Die Ergebnisse der Studie legen nahe, bei vorliegenden Schlafstörungen auch äußere Faktoren miteinzubeziehen, also das Familienumfeld zu eruieren und Traumata wie Misshandlungen zu erfragen.:INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 1 2 THEORETISCHER HINTERGRUND 2 2.1 SCHLAFVERHALTEN VON KINDERN UND JUGENDLICHEN 2 2.1.1 Schlafzeit und Schlaf-Wach-Rhythmus in der Entwicklung 2 2.2 EINFLUSS VON SCHLAF UND SCHLAFMANGEL AUF DEN KÖRPER 4 2.3 SCHLAFSTÖRUNGEN: GRUNDLAGEN UND HINTERGRÜNDE 5 2.3.1 Klassifikation von Schlafstörungen 5 2.3.2 Methoden zur Diagnostik von Schlafstörungen 7 2.3.3 Prävalenz von Schlafstörungen im Kindes- und Jugendalter 8 2.4 ENTSTEHUNG VON SCHLAFSTÖRUNGEN 9 2.4.1 Schlafverhalten: Vulnerabilität 10 2.4.2 Schlafverhalten: Familiäre Risikofaktoren 16 2.5 ZUSAMMENFASSUNG 20 3 FRAGESTELLUNG UND HYPOTHESEN 22 4 METHODEN 24 4.1 DURCHFÜHRUNG DER STUDIE 24 4.1.1 Studiendesign 24 4.1.2 AMIS-LIFE 24 4.1.3 Ein- und Ausschlusskriterien 24 4.1.4 Rekrutierung der Teilnehmer 25 4.1.5 Studienablauf AMIS-LIFE 25 4.2 BESCHREIBUNG DER STICHPROBE 26 4.3 INSTRUMENTE 28 4.3.1 Der Sleep Self Report 28 4.3.2 Weitere Instrumente 30 4.4 DATENANALYSE 40 5 ERGEBNISSE 42 5.1 ANALYSE DES SSR-DE 42 5.2 DESKRIPTIVE STATISTIK DER WEITEREN FRAGEBÖGEN 45 5.3 HYPOTHESENTESTENDER TEIL 49 5.3.1 Hypothese 1 49 5.3.2 Hypothese 2 50 5.3.3 Hypothese 3 56 5.3.4 Explorativfragestellungen: Moderation 57 5.3.5 Explorativfragestellungen: Mediation 59 6 DISKUSSION 61 6.1 ALLGEMEINE ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE 61 6.2 DISKUSSION DER EINZELNEN ERGEBNISSE 61 6.2.1 Faktorenanalyse des SSR 61 6.2.2 Fragestellung 1: Klinische Stichprobe und Bevölkerungsstichprobe 63 6.2.3 Fragestellung 2: Einflussfaktoren 64 6.2.4 Fragestellung 3: Schlaf und Misshandlungserfahrung 69 6.2.5 Explorativfragestellungen: Geschlechtsunterschied 70 6.2.6 Explorativfragestellungen: Mediation und Moderation 71 6.3 ENTWICKLUNG EINES MODELLS DER EINFLUSSFAKTOREN AUF DAS SCHLAFVERHALTEN 73 6.4 LIMITATIONEN UND STÄRKEN DER STUDIE 74 6.5 AUSBLICK 76 7 ZUSAMMENFASSUNG 77 8 LITERATURVERZEICHNIS 80 9 ANLAGEN 92 ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT 94 ZUSÄTZLICHE TABELLEN 95

Background: The neuropeptide S receptor (NPSR1) and its ligand neuropeptide S (NPS) have received increased attention in the last few years, as both establish a previously unknown system of neuromodulation. Animal research studies have suggested that NPS may be involved in arousal/wakefulness and may also have a crucial role in sleep regulation. The single nucleotide polymorphism (SNP) rs324981 in NPSR1 has begun to shed light on a function of the NPS-system in human sleep regulation. Due to an amino acid exchange, the T-allele leads to an increased sensitivity of the NPSR1. In the only genomewide association study to date on circadian sleep parameters in humans, an association was found between rs324981 and regular bedtime. However, the sleep parameters in this study were only measured by self-rating. Therefore, our study aimed to replicate these findings using an objective measure of sleep. Methods: The study included n = 393 white subjects (62–79 years) who participated in an actigraphic assessment for determining sleep duration, rest duration, sleep onset, rest onset and sleep onset latency. Genotyping of the SNP rs324981 was performed using the TaqMan OpenArray System. Results: The genotype at rs324981 was not significantly associated with rest onset (bedtime) or sleep onset (p = .146 and p = .199, respectively). However, the SNP showed a significant effect on sleep- and rest duration (p = .007 and p = .003, respectively). Subjects that were homozygous for the minor T-allele had a significantly decreased sleep- and rest duration compared to A-allele carriers. Conclusion: The results of this study indicate that the sleep pattern in humans is influenced by the NPS-system. However, the previously reported association between bedtime and rs324981 could not be confirmed. The current finding of decreased sleep duration in T/T allele carriers is in accordance with studies in rodents reporting similar results after NPS application.:Background; Methods; Results; Conclusions

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