Mes travaux de thèse ont permis d’identifier nectine-4 comme un nouveau biomarqueur, facteur de pronostic et cible thérapeutique dans 63% des cancers du sein triple-négatif (TNBC). Les TNBCs (20% des cancers du sein) sont de mauvais pronostics car, en dehors de la chimiothérapie, il n’existe pas de traitement dit « ciblé ». Ces travaux vont permettre à court terme d’adapter la stratégie thérapeutique et d’améliorer la prise en charge des patientes TNBC en fonction de leur profil d’expression de nectine-4. En effet, nous proposons une thérapie ciblée fondée sur la stratégie Antibody Drug Conjugate « ADC » anti-nectine-4 dans les TNBC équivalent au trastuzumab-emtansine dans le cancer du sein HER2+. Nous avons produit, sélectionné et validé cet outil thérapeutique innovant. Nous avons couplé cet anticorps à la monomethyl auristatin-E (MMAE) et testé son efficacité in vitro et in vivo en utilisant des modèles précliniques de souris PDX (Patient Derived Xenograft) greffées en conditions orthotopiques avec des tumeurs primaires TNBC. Nos résultats obtenus sur les tumeurs primitives et métastatiques sont très prometteurs, puisqu’il est possible de réduire voire de faire disparaitre la masse tumorale très rapidement après un seul traitement à la fois au niveau des tumeurs primitives, des métastases positives pour nectine-4. Cet anticorps anti-nectine-4 a fait l’objet d’un brevet international, a été humanisé et est en cours de développement clinique au sein d’une industrie pharmaceutique. Il est actuellement testé pour sa toxicité et son efficacité chez le singe cynomolgus. / Nectin-4 has been identified as a breast and ovarian biomarker at CRCM. Nectin-4 is a celladhesion molecule belonging to the immunoglobulin superfamily and is involved in ectodermaldevelopment in human. Nectin-4 has been recently identified as the epithelial receptor for themeasles virus. Together, this work has been rewarded by Inserm in 2012 (Prix del’Innovation). During my thesis, I have characterized nectin-4 as new prognosis biomarker andtherapeutic target in 63% of triple-negatif breast cancer (TNBC) . TNBCs represent 20% ofbreast cancer and are associated with poor prognosis as there is no exisiting targeted therapy.These results open the possibility for Antibody Drug Conjugate (ADC)-based targetedtreatment of primary and advanced TNBCs similar to trastuzumab-emtansine for HER2-positive breast cancers. We selected and validated a monoclonal antibody against nectin-4ectodomain and developed an ADC conjugated to monomethyl auristatin-E (MMAE). Weassessed the therapeutic efficiency of this ADC in vitro and in vivo in localised and metastaticTNBC Patient derived Xenografts (PDXs). In vivo, this ADC induced rapid, complete anddurable responses on nectin-4-positive xenograft TNBC samples including primary tumours,metastatic lesions, and local relapses. This antibody has been humanized, patented and iscurrently under clinical development by a pharmaceutical company testing toxicity and efficacyin cynomolgus monkeys.

La présence d’une immunité anti-tumorale est maintenant bien établie et ce, y compris dans le cancer du sein pourtant considéré comme peu immunogénique. Cette notion a été récemment renforcée dans différentes études qui ont mis en évidence une corrélation entre la présence d’un infiltrat immun au niveau des cancers du sein primaires et le pronostic des patientes. La réponse immune anti-tumorale n’est cependant pas assez efficace pour contrôler la survenue du cancer. En effet, différents mécanismes sont utilisés par les cellules tumorales pour échapper au système immunitaire comme l’expression de ligands inhibant les cellules immunes ou la production de médiateurs immunosuppresseurs dans le microenvironnement tumoral.Ces mécanismes sont la cible des thérapies immunomodulatrices visant à réactiver la réponse immune anti-tumorale. L’approche utilisant les inhibiteurs de points de contrôle a clairement montré des résultats très encourageants pour le traitement du mélanome et du cancer du poumon. De nombreux traitements immunomodulateurs sont actuellement à l’étude dans le cancer du sein. L’objectif de ce travail de thèse de doctorat est de caractériser la réponse immune dans le cancer du sein en s’intéressant plus particulièrement à l’infiltration lymphocytaire tumorale et à l’expression de marqueurs impliqués dans l’échappement au système immunitaire. La première partie de ce travail étudie différents aspects méthodologiques permettant la quantification histologique des cellules immunes. Il démontre que l’immunohistochimie offre des résultats très reproductibles et permet de distinguer des sous-types de lymphocytes ainsi que leur organisation en structures lymphoïdes tertiaires. Il démontre également que la quantification sur biopsies préthérapeutiques est représentative de la tumeur. Enfin, l’analyse d’images se révèle être un outil utile et fiable pour quantifier l’infiltration lymphocytaire tumorale.Le deuxième volet de cette thèse consiste en une caractérisation détaillée de la densité, de la composition, et de l’organisation de l’infiltrat lymphocytaire tumoral. L’analyse par cytométrie en flux montre que d’une part, les tumeurs sont plus infiltrées en lymphocytes que le tissu mammaire sain et d’autre part, cet infiltrat est composé d’un plus haut taux de lymphocytes T CD4 et B associé à une diminution du taux de CD8. Dans 60% des cas, des structures lymphoïdes tertiaires, composées d’un follicule delymphocytes B et de cellules dendritiques entourés de lymphocytes T, sont observées dans le stroma péri-tumoral. Le niveau d’infiltration lymphocytaire et son organisation en structures lymphoïdes sont positivement corrélées à l’expression de PD-1, un récepteur inhibiteur de l’activation des cellules immunes, et de son ligand PD-L1. La dernière partie de ce travail étudie l’expression de l’enzyme CD73 impliquée dans la production d’adénosine, un puissant médiateur immunosuppresseur dans le microenvironnement tumoral. L’expression de CD73 a été mesurée par immunofluorescence combinée à une analyse d’images dans une série de cancers du sein de type triple négatif. Celle-ci est significativement associée à un plus mauvais pronostic, et est inversement corrélée à l’infiltration immune. En conclusion, les résultats découlant des différents chapitres de cette thèse démontrent qu’une réponse immune est présente dans le cancer du sein et appuie la pertinence de développer des stratégies thérapeutiques pour renforcer la réponse immune anti-tumorale dans le cancer du sein. La combinaison de marqueurs immuns tels que ceux étudiés dans ce travail permettrait de mieux caractériser le type de réponse immune anti-tumorale afin de guider le choix de la thérapie immunomodulatrice et aussi de sélectionner plus adéquatement les patientes susceptibles d’en bénéficier. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans le domaine de l’épigénétique, la méthylation de l’ADN et les modifications des histones ont longtemps focalisé l’attention de la recherche biologique et médicale. Toutefois, notre vision de l’épigénétique s’est fortement élargie avec la découverte de « nouvelles » modifications épigénétiques de l’ADN et de l’ARN. Dès lors, au cours de cette thèse, nous avons voulu explorer trois de ces modifications, et leurs enzymes, dans le cadre des cancers du sein.Premièrement, nous avons étudié l’enzyme TET1, responsable de l’hydroxyméthylation de l’ADN (5hmC). Nous avons découvert que le niveau d’expression de TET1 dans les tumeurs mammaires basal-like corrélait avec les changements de 5hmC par rapport au tissu sain. Nous avons aussi établi un lien inédit entre la répression de TET1 et l’infiltration immune dans ces cancers. Nous avons ensuite démontré que cette répression était liée à l’activation canonique de NF-κB, un régulateur majeur de l’immunité et l’inflammation. Enfin, nous avons étendu ce nouveau mode de régulation de TET1 par l’immunité à d’autres types de cancers, y compris le mélanome, le cancer du poumon et le cancer de la thyroïde.Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons effectué la première étude transcriptomique d’une nouvelle modification de l’ARN, l’hydroxyméthylation de l’ARN (5hmrC). Chez la drosophile, nous avons révélé la distribution de cette marque le long du transcriptome, associé une fonction régulatrice de la traduction protéique à la marque et révélé le rôle central de 5hmrC et dTet, l’enzyme responsable de sa formation, dans le développement du système nerveux central. A la suite de cette étude pionnière, nous avons investigué 5hmrC en lignées mammaires et nous avons découvert plus de 700 ARNs différentiellement hydroxyméthylés dans les cellules cancéreuses par rapport aux cellules mammaires normales. Globalement, nos résultats indiquent que 5hmrC constitue un nouveau niveau de dérégulation de la fonction des gènes dans les cancers du sein.Dans la dernière partie, nous avons examiné le rôle de la méthylation de l’ARN (m6A) dans les cancers mammaires. Nous avons cartographié la distribution de m6A en lignées et en tissus humains et identifié près de 2000 ARNs différentiellement méthylés dans les cellules cancéreuses. Ensuite, nous avons découvert qu’une déméthylase de l’ARN, FTO, était sous-exprimée dans les cancers du sein, et nous avons démontré que cette dérégulation s’accompagnait d’une augmentation globale de m6A et d’un mauvais pronostic de survie chez les patients. In vitro, la sous-expression de FTO cause un phénotype plus agressif en termes de migration, invasion et caractère souche des cellules cancéreuses mammaires. Ainsi, nos résultats semblent assigner une fonction suppressive de tumeur à FTO dans la glande mammaire.En conclusion, nos résultats démontrent l’importance biologique des « nouvelles » modifications de l’ADN et l’ARN et de leur dérégulation dans le développement des tumeurs mammaires. Nos données mettent au jour de nouveaux mécanismes par lesquels l’épigénétique contribue au processus de cancérogénèse et indiquent que l’étude de ces modifications pourrait avoir une utilité clinique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Puisque l'utilisation des pesticides augmente dans la pratique agricole (Gorse, 2015), il est inévitable que nous allons retrouver ces contaminants dans l'eau de surface qui se trouve à proximité des zones d'épandage. Il est certain que les pesticides ont plusieurs manières d'affecter notre organisme. Cependant, l'effet de ces pesticides sur les différents mécanismes cellulaires est peu étudié. En effet, il est connu que certains pesticides permettent l'activation de gènes régulés par le récepteur à l'hydrocarbure d’aryle (AhR), mais il n'y a peu de documentation par rapport à leur effet sur les dommages à l'ADN. De plus, ces pesticides sont la plupart du temps utilisés en combinaison lors de leur utilisation agricole, mais il n'y a quasiment aucune étude qui est faite sur leurs effets lorsqu'ils sont en combinaison. Ainsi, mon projet de maîtrise se base sur l'hypothèse que certains contaminants présents dans l’environnement ainsi que dans les eaux de surface peuvent, à court et à long terme, perturber deux voies cellulaires, soit celle du récepteur à l'hydrocarbure d’aryle et celle de p53. Pour la première partie de mon projet, je me suis intéressée principalement aux gènes CYP1A1 et CYP1B1, deux enzymes impliquées dans le métabolisme de ces contaminants environnementaux dont l'expression est régulée par AhR. L'activation de ces deux gènes a été mesurée suite à un traitement avec différents ingrédients actifs seuls à haute concentration ou en combinaison à faible concentration. Nous avons démontré que chacun des ingrédients actifs séparément permettent l'activation d’AhR. En plus, lorsque nous les combinons, nous observons une activation synergique d’AhR pour la plupart des combinaisons. Ainsi, leur effet en combinaison est beaucoup plus grand que celui qu'ils ont lorsqu'ils sont seuls. Nous avons aussi déterminé que les pesticides seuls ainsi que les combinaisons permettaient l'observation de l’interaction croisée entre AhR et le récepteur à l'oestrogène (ER[alpha]). Pour la deuxième partie de mon projet, j'ai vérifié si les pesticides utilisés à haute concentration ainsi que les différentes combinaisons à faible concentration entraînent l’activation du point de contrôle des dommages à l’ADN. Le carbaryl, le linuron et le bromoxynil sont les trois seuls pesticides permettant l’activation de ce point de contrôle à haute concentration. Toutes les combinaisons de pesticides à faibles concentrations ne permettent pas l’activation de ce point de contrôle. Ainsi, tous les pesticides testés à haute concentration permettent l’activation d’AhR, mais seulement certain d’entre eux permettent l’activation du point de contrôle des dommages à l’ADN. Cela montre donc que les pesticides ont plusieurs cibles dans la cellule et que selon le pesticide étudié, les cibles changent. La dernière partie de mon projet consistait à vérifier l’impact sur AhR des contaminants environnementaux présent dans la rivière Saint-François le 26 septembre 2016 sur AhR. Les contaminants ont été extraits et concentrés avant d'être testés sur des cellules en culture. Les contaminants présents dans l'eau de rivière permettent l'activation d’AhR. En conclusion, mes études permettent de mieux comprendre l'effet de ces cinq pesticides sur ces deux mécanismes cellulaires. Des études plus approfondies sont nécessaires afin de comprendre l'ensemble des mécanismes affectés par ces pesticides

Cette thèse est axée en deux parties :une première partie explorant la dérégulation d’une modification épigénétique localisée sur l’ADN tandis que la seconde porte sur une modification des ARN messagers. Ces deux modifications sont étudiées dans le cadre du cancer du sein. La première partie concernant l’hydroxymethylation de l’ADN décrit l’influence de l’infiltration immune sur l’expression de l’enzyme TET1, responsable de l’ajout de cette modification. En effet, notre étude met en évidence une anti-corrélation entre l’expression de TET1 et l’infiltration immune (via IHC et analyses in silico). De plus, nous démontrons que l’activation de la voie de signalisation NF-B dans le cancer du sein « basal-like » réduit l’expression de TET1. Finalement, nous avons pu mettre en évidence, grâce à plusieurs expériences dont de l’immunoprécipitation que cette régulation se déroulait (au moins en partie) via liaison d’NF-B au promoteur de TET1. Dans le but d’élargir notre model à d’autres cancers, nous avons pu également observer cette anti-corrélation et l’effet de NF-B dans les cancers de la thyroïde, du poumon et de la peau. Avec le développement récent de l’immunothérapie, ce lien entre modification épigénétique et immunité pourrait s’avérer intéressant à exploiter. La seconde partie décrit quant à elle la dérégulation de la modification m6A dans le cancer du sein en général et non plus dans un sous-type particulier. Nous avons non seulement été en mesure de décrire une accumulation de la marque dans les tissus cancéreux mais également de proposer une cause et une conséquence à cette dérégulation. En effet, cette augmentation de la présence d’m6A (observée par spectrométrie de masse) serait causée par la baisse d’expression d’une enzyme responsable de sa suppression (l’enzyme FTO). Cette dérégulation, en agissant directement sur les ARNm de la voie de signalisation WNT comme le montre notre m6A-seq, active d’avantage la voie. Cette suractivation des WNT entraine alors une transition épithélio-mésenchymateuse des cellules, étape importante dans le développement de métastases. Ainsi, les patientes présentant une tumeur à basse expression de FTO pourraient être plus sujettes à des récurrences tumorales. Nous avons également observé cette même régulation dans d’autres cancers comme celui de la prostate, à la fois in vitro, in vivo et in silico. De plus, notre recherche met également en évidence une plus grande sensitivité de ces tumeurs à un inhibiteur des WNT. En effet, nos expériences de xénogreffes soulignent que des tumeurs avec peu de FTO, traitées avec l’inhibiteur des WNT ICRT-3, sont bien moins actives et grandes que les tumeurs contrôle et développent moins de métastases. Mesurer la quantité d’FTO tumorale pourrait donc en théorie permettre une meilleure discrimination des patientes pour de tels traitements. Ces deux projets ont pour but d’améliorer notre compréhension de l’épigénétique dans le cancer du sein et ainsi proposer de potentielles implications thérapeutiques.This thesis is divided in two parts: the first part explores the dysregulation of an epigenetic modification localized on DNA and the second part is centred on a mRNA modification. These two marks are being studied in the context of breast cancer (BC). The first part describes the influence of immune cell infiltration on the expression of the TET1 enzyme, which is responsible for the addition of hydroxymethylation to DNA. Our study indeed first describes an anti-correlation between TET1 expression and immune infiltration (through both IHC and in silico analysis). In addition, we show that NF-B pathway activation in « basal-like » breast cancer cells downregulates TET1 expression. Finally, we highlighted through several experiments including immunoprecipitation, a TET1 promoter binding of NF-B. In an effort to generalize our data to other cancers, we also investigated this anticorrelation and the NF-B regulation in several cancers. Our results indicate that this immune related regulation also occurs in lung, thyroid and skin cancers. With the increasing use of immunotherapy as anti-cancer treatment, this link between an epigenetic modification and immunity might be interesting to explore. The second part focuses on the dysregulation of the m6A modification in breast cancer in general. We describe an accumulation of m6A in cancerous tissues and we further unravel cause and consequence of this dysregulation. Indeed, we show that this increase of m6A observed by mass spectrometry correlates with the downregulation of an enzyme (FTO), which is responsible for the removal of this mark. In addition, we observed with TCGA data that this downregulation occurs in multiple cancers such as prostate or lung cancers. Our results indicate that this dysregulation activates the WNT pathway through interaction with WNT related mRNAs (identified by our m6A-seq). This overactivation (observed with TOP FOP, IHC and western blot assays) promotes epithelialmesenchymal transition (EMT) which is essential in the development of metastasis. Consistent with this, we observed that patients with low FTO expressing breast tumors are more prone to tumor progression and recurrence. Moreover, we were able to generalize our data to other cancers including prostate cancer both through in vitro, in vivo and in silico data. Finally, our research also shows a greater sensitivity of FTO-low tumors to WNT inhibition. Indeed, our mice xenografts experiments showed that FTO-low tumors treated with the WNT inhibitor ICRT-3 are less metabolically active, smaller than controls and develop less metastasis. Measuring the amount of FTO in tumors could therefore allow for the stratification better of breast cancer patients for WNT inhibition therapy. Both projects aim to improve our understanding of the role of epigenetics in breast cancer and thus propose potential therapeutic implications. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les mécanismes de réparation de l’ADN sont cruciaux pour la survie cellulaire. Cependant, ces mécanismes sont souvent altérés dans les processus cancéreux permettant l’accumulation de mutations et d’instabilité génétique. Plusieurs voies de réparation sont utilisées par les cellules pour réparer différents types de dommages à l’ADN. La réparation des cassures double-brin (CDB) par la Recombinaison Homologue (RH) permet de réparer fidèlement ces lésions. PALB2 est au coeur d’un réseau d’interactions protéiques comprenant BRCA1 et BRCA2. Tout comme ces dernières, PALB2 est un gène de prédisposition au cancer du sein. Ainsi, par ses fonctions dans la stabilité du génome et le cancer, l’étude fonctionnelle de PALB2 et la compréhension du rôle de ses domaines sont essentiels. En effet, PALB2 se lie à l’ADN, mais les mécanismes induisant sa liaison et la fonction de cette liaison sont toujours mal compris. En ce sens, nos collaborateurs ont identifié quatre principaux acides aminés dans ce domaine, comme étant importants car leurs mutations en alanine compromettent la liaison de PALB2 à l’ADN. De ce fait, mon premier objectif porte sur l’étude fonctionnelle de ce domaine de liaison à l’ADN dans la recombinaison homologue. En accord avec les essais biochimiques conduits par nos collaborateurs, notre étude in vivo a pu démontrer que la mutation de ces résidus en alanine réduit de 50% la formation de foyers RAD51 aux dommages, réduisant ainsi l’efficacité de la RH dans ces cellules. Mon deuxième objectif, vise l’établissement de modèles de létalité synthétique pour tuer les cellules déficientes en réparation de l’ADN. Le but est d’identifier de nouveaux interacteurs de PALB2 par la technique BioID et qui seraient synthétiquement létaux en combinaison avec d’autres mutations génétiques. Enfin, il a été démontré que les inhibiteurs de PARP amènent à une létalité synthétique dans les cellules déficientes en PALB2. Cependant, ces études ne prennent pas en compte l’aspect tridimensionnel de la tumeur cancéreuse. C’est pourquoi, dans mon projet j’ai initié le développement de modèles 3D qui pourraient possiblement aider à l’évaluation des stratégies de létalité synthétique, se rapprochant ainsi du contexte physiologique de la tumeur.

Depuis la publication des résultats de l'étude de la Women's Health Initiative (WHI) en juillet 2002, l'utilisation d'hormonothérapie de remplacement (HTR) a diminué substantiellement au sein de la population générale. Cependant, l'impact que les résultats de cette étude ont eu sur l'utilisation d'HTR par les femmes à haut risque de cancer du sein héréditaire demeure inconnu. Cette étude vise à comparer l'utilisation d'HTR, avant et après la publication des résultats de l'étude de la WHI, par les femmes testées pour une prédisposition génétique au cancer du sein. L'utilisation d'HTR a été évaluée à l'aide d'un questionnaire postal auto-administré un an suivant la divulgation du résultat du test génétique BRCA1/2. Les résultats obtenus indiquent que, globalement, l'utilisation d'HTR chez ces femmes demeure faible et ne semble pas avoir été influencée par la publication des résultats de l'étude de la WHI. Cependant, chez les non-porteuses de la mutation familiale, l'utilisation d'HTR a diminué significativement suivant la publication des résultats de l'étude de la WHI, une réduction similaire à celle observée chez les femmes de la population générale. Cette diminution concorde avec les recommandations émises par la Société canadienne du cancer suite à la publication de l'étude de la WHI à propos de l'utilisation d'HTR.

L’objectif de ce projet fut d’évaluer le bénéfice associé à la thérapie antihormonale (TA) pour les cancers du sein avec des récepteurs d’estrogènes (ER) faiblement positifs (< 10 fmol/mg de cytosol). Nous avons identifié 2221 patientes avec cancer du sein dont ER ont été évalués par méthode biochimique (Ligand-Based Assay ou LBA) de 1976 à 1995 et suivies jusqu’en 2008. Des modèles à risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour évaluer l’impact des différents niveaux de ER sur la survie au cancer du sein chez les patientes ayant reçu ou non une TA. Parmi les 2221 patientes incluses dans l’étude, 661 (29,8%) ont reçu une TA. Chez celles avec TA, une diminution significative de la mortalité spécifique au cancer du sein n’a été démontrée que pour les niveaux de ER ≥10 fmol/mg de cytosol. Ainsi, ceci ne supporte pas une TA pour les cancers du sein faiblement positif pour ER testés en LBA. / The objective of this project was to evaluate the effect of antihormonal therapy (AT) on patients with weakly positive ER breast cancers (BC) (< 10 fmol/mg of cytosol). We identified 2221 BC patients with ER tested by ligand-based assay (LBA) from 1976 to 1995, treated and followed until 2008. Cox proportional hazards models were used to assess the effect of ER levels on BC survival in patients who received AT. Of 2221 patients studied, 661 (29.8%) received AT. Of those who received AT, there was a significant risk reduction in breast cancer-specific mortality only for patients with ER levels ≥10 fmol/mg of cytosol. Therefore our results do not support treating with AT weakly positive ER BC patients identified by LBA.

Objectifs : La popularité des implants mammaires pour fins esthétiques a rapidement augmentée dans les dernières décennies. Les objectifs de cette thèse étaient d’évaluer l’incidence de cancer, la mortalité, la détection du cancer du sein ainsi que la survie au cancer du sein chez les femmes avec des implants mammaires pour fins esthétiques. Méthodes : Cette thèse porte sur la deuxième phase d’une étude de cohorte rétrospective de 24 558 femmes ayant reçu des implants mammaires pour fins esthétiques dans les provinces de l’Ontario et du Québec entre 1974 et 1989. Ces femmes ont été comparées à un groupe de femmes ayant reçu une autre chirurgie esthétique (n = 15 893) ainsi qu’à des femmes de la population générale. Résultats : Au cours d’un suivi moyen de 24,5 ans, des taux plus élevés de suicide ont été observés chez les femmes avec une augmentation mammaire comparativement aux femmes de la population générale (Rapport Standardisé de Mortalité (RSM) = 2,00, Intervalle de confiance (IC) à 95% = 1,66-2,41) ainsi qu’aux femmes avec une autre chirurgie esthétique (Rapport de taux (RT) de mortalité = 1,43, IC à 95% = 1,02-1,99). Les implants mammaires en position rétro-glandulaire étaient associés à un taux réduit de cancer du sein comparativement aux implants en position rétro-pectorale (RT d’incidence = 0,78, IC à 95% = 0,63-0,96). Un taux 7 fois plus élevé de cancer du sein a été observé (RT d’incidence = 7,36, IC à 95% = 1,86-29,12) dans les cinq premières années après la chirurgie pour les femmes ayant des implants en position rétro-glandulaire avec enveloppe au polyuréthane comparativement aux autres femmes ayant des implants en position rétro-glandulaire sans enveloppe au polyuréthane, mais le RT d’incidence diminuait par la suite (valeur p de tendance = 0,02). Les femmes avec des implants mammaires avaient un risque plus élevé d’avoir un stade avancé au diagnostique du cancer du sein (Rapport de Cote (RC) = 1,51, IC à 95% = 1,18-1,92) ainsi qu’une réduction de la survie spécifique au cancer du sein (RT de mortalité spécifique au cancer du sein = 1.38, IC à 95% = 1.08-1.75). Conclusion : Les implants mammaires pour fins esthétiques sont associés à des risques pour la santé qui doivent être pris en considération. Davantage d’investigations sont nécessaires pour clarifier le risque de cancer associé aux implants au polyuréthane ainsi que par rapport au diagnostique et pronostic du cancer du sein chez ces femmes. / Objectives: The popularity for cosmetic breast implants has been rapidly increasing in the past decades. The objectives of this thesis were to evaluate cancer incidence, mortality, breast cancer detection and survival following breast cancer diagnosis among women with cosmetic breast implants. Methods: This thesis is the second phase (follow-up) of a large Canadian retrospective cohort study of 24,558 women who received cosmetic breast implants between 1974 and 1989 in the provinces of Ontario and Quebec. These women were compared to other cosmetic surgery women (n = 15,893) and the general female population. Results: Over an average 24.5 years of follow-up, augmented women have been shown to have elevated rates of suicide relative to women in the general population (Standardized Mortality Ratio (SMR) = 2.00, 95% CI = 1.66-2.41) and compared to women seeking other cosmetic surgery (mortality Rate Ratio (RR) = 1.43, 95% CI = 1.02-1.99). Subglandular implants were associated to a reduced rate of breast cancer compared to submuscular implants (Incidence Rate Ratio (IRR) = 0.78, 95% CI = 0.63-0.96). We observed a 7-fold increased rate (IRR = 7.36, 95% CI = 1.86-29.12) of breast cancer in the first five years after the date of surgery for polyurethane-coated subglandular implant women compared to other women with subglandular implants without polyurethane coating, but this IRR decreased progressively over time (p value for trend = 0.02). Women who received cosmetic breast implants were also more likely to have an advanced stage at breast cancer diagnosis (Odds ratio = 1.51, 95 % CI = 1.18-1.92) and to have poorer breast cancer-specific survival (Overall breast cancer-specific mortality hazard ratio: 1.38, 95 % CI = 1.08-1.75). Conclusion: Cosmetic breast implants are associated with health risks that need to be acknowledged. Further investigations are needed for clarifying the cancer risk associated with polyurethane implants and for pursuing investigations on breast cancer diagnosis and prognosis among these women.