La leucémie lymphoïde chronique (LLC) constitue l'hémopathie maligne la plus fréquente dans les pays occidentaux et résulte d’une accumulation de lymphocytes B (LB) monoclonaux matures porteurs de la glycoprotéine CD5. Les LB de LLC sont également caractérisées par une altération de l'homéostasie du calcium avec, d'une part, la mise en évidence de facteurs de survie contrôlés par le calcium tels que phospho-ERK, NFAT-2 et IL-10, et d'autre part par une progression de la maladie qui est associée à la réponse au calcium. Tout d'abord, afin de mieux comprendre l'impact de la molécule CD5 sur les dérégulations du calcium, il a été montré que l'introduction d'un plasmide d'expression pour CD5 dans les lignées de cellules B humaines s'accompagnait d'une entrée calcique à l’état basale. Ensuite, cette entrée, appelée entrée constitutive, a été recherchée dans les LB de LLC pour montrer qu'elle caractérisait les patients non traités en phase d'évolution. Comme pour les lignées de cellules B CD5, cette nouvelle voie d'entrée du calcium est autonome et indépendante de la voie classique de signalisation du LB de LLC : BCR-IP3R. L'étude des protéines responsables de cet influx a permis de mettre en évidence, premièrement trois partenaires STIM1, Orai1 et TRPC1, et deuxièmement l'importance de la fraction membranaire de STIM1 (STIMPM) puisque l'utilisation d'un anticorps monoclonal anti-STIM1 (Acm) est capable d’inhiber l'entrée constitutive du calcium qui à son tour agit sur la survie des LB, pour les patients STIMPM positifs, lorsque l'Acm anti-STIM1 est utilisé en association avec le rituximab, un Acm thérapeutique anti-CD20. Enfin, la modélisation de la partie Cterminale de STIM1 permet d'envisager plusieurs cibles potentielles pour le développement de nouveaux Acm anti-STIM1. En conclusion, la mise en place, par le clone malin de LLC, d'une entrée constitutive du calcium favorise son agressivité et constitue donc une nouvelle voie thérapeutique contrôlable par l'utilisation d’Acm anti-STIM1 ce qui ouvre de nouvelles perspectives comme outils diagnostiques et thérapeutiques. / Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common hematological malignancy in Western countries and is a result of the accumulation of mature monoclonal B lymphocytes (B-CLL) carrying the CD5 glycoprotein. The B-CLL are also characterized by an alteration of calcium homeostasis with, on the one hand, the demonstration of calcium-controlled survival factors such as phospho-ERK, NFAT- 2 and IL-10, and on the other hand by a progression of the disease which is associated with the response to calcium. Initially, in order to better understand the impact of the CD5 molecule on calcium deregulations, it has been shown that the introduction of an expression plasmid for CD5 into human B cell lines was accompanied by a calcium entry in the basal state. Then, this entry, called constitutive entry, was sought in the B-CLL to show that it characterized untreated patients in the evolution phase.As with CD5 B cell lines, this new calcium entry pathway is autonomous and independent of the classical B-CLL signaling pathway: BCR-IP3R. The study of the proteins responsible for this influx made it possible to highlight, firstly three partners (STIM1, Orai1 and TRPC1), and secondly the importance of the membrane fraction of STIM1 (STIMPM) since the use of a human monoclonal antibody (mAb) anti-STIM1 is able to inhibit the constitutive entry of calcium which in turn acts on the survival of B-CLL, for STIMPM positive patients, when the anti-STIM1 mAb was used in combination with rituximab, a therapeutic anti-CD20 mAb. Finally, the modeling of the C-terminal part of STIM1 makes it possible to envisage several potential targets for the development of new anti-STIM1 mAbs. In conclusion, the introduction by the CLL malignant clone of a constitutive entry of calcium favors its aggressiveness and thus constitutes a new therapeutic pathway controllable by the use of anti-STIM1 mAb, which opens new perspectives like diagnostic and therapeutic tools.

La mucoviscidose (Cystic Fibrosis, CF) est caractérisée par des mutations dans le gène CFTR codant pour un canal chlorure situé à la membrane apicale des cellules épithéliales. La mutation principalement retrouvée chez les patients (CF) est la mutation F508del qui entraine une rétention du canal dans le RE des cellules, et son absence à la membrane apicale. Cette mutation va avoir de nombreuses conséquences sur la signalisation cellulaire. Outre la perte d’activité de canal chlorure du CFTR, de nombreux canaux ioniques sont dérégulés entrainant notamment des défauts dans la sécrétion d’ions et d’eau par les épithéliums. Une forte dérégulation de l’homéostasie calcique des cellules exprimant la mutation F508del a également été montrée, et pourrait participer de manière importante aux différentes atteintes cellulaires observées dans ces cellules. L’objectif de cette thèse a été d’une part de poursuivre la description de la dérégulation de l’homéostasie calcique observée dans la mucoviscidose et d’autre part de caractériser l’implication d’une protéine du RE sensible au Ca2+, la caluménine, dans ces dérégulations et dans la biosynthèse du CFTR. Nous avons retrouvé dans notre modèle cellulaire de cellules épithéliales bronchiques CF un certain nombre des dérégulations de l’homéostasie calcique décrites précédemment et mis en évidence de nouvelles dérégulations. Ainsi une modulation de l’activité des pompes SERCA et PMCA due à la dérégulation de l’interaction entre le CFTR muté et ces protéines a été identifiée pour la première fois. Nous avons de plus démontré que la caluménine joue un rôle important de chaperonne du CFTR et que la modulation de son expression régule la biosynthèse du CFTR. Nos travaux ont de plus établi l’implication de la caluménine dans la régulation de l’activité des pompes SERCA dans les cellules épithéliales bronchiques. / Cystic Fibrosis (CF) is characterized by mutations in the CFTR gene that encodes for an apical plasma membrane chloride channel in epithelial cells. The most common mutation found in CF is the F508del mutation, which lead to the synthesis of a wrongly conformed CFTR protein sequestered in the endoplasmic reticulum (ER) and absent of the plasma membrane. CFTR ER retention has important consequences on cell signaling. Besides its Cl- channel activity, CFTR regulates many ionic channels, and its mutations lead to defects in epithelial ionic and water secretion. Moreover an important deregulation of Ca2+ homeostasis is observed in CF cells that impacts a large range of cellular functions. The aim of this work was firstly to pursue the description of Ca2+ homeostasis defects in CF cells, and secondly to characterize the implication of calumenin, an ER Ca2+-sensitive protein, in these deregulations and in CFTR biosynthesis. We observed in our CF epithelial cell models some of the previously described deregulations in Ca2+ homeostasis, and highlighted new deregulations. Indeed, we showed for the first time perturbations of SERCA and PMCA pumps activities in CF cells. These deregulations are mediated by a modified interaction of these pumps with CFTR. Moreover, we demonstrated that calumenin acts as a CFTR chaperone, and modulating calumenin expression modifies CFTR biosynthesis. Finally, we also characterized calumenin implication in epithelial cell Ca2+ homeostasis.

L’hypertension pulmonaire (HTP) est la principale pathologie de la circulation pulmonaire et a un très mauvais pronostic. Elle se caractérise par une hyperréactivité et un remodelage des petites artères pulmonaires (AP) entraînant une augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires, qui, ultimement, aboutit à une insuffisance cardiaque droite et au décès du patient. Il est admit que le calcium joue un rôle très important aussi bien dans les mécanismes de remodelage que dans l’hyperréactivité des AP observés dans l’HTP. Dans le présent travail, nous avons étudié l’expression et le rôle d’une famille particulière de canaux calciques, les TRPV, dans les AP de rats contrôles (normoxiques) et souffrant d’hypertension pulmonaire (rats hypoxiques chroniques et traités à la monocrotaline). Nous montrons que (1) les canaux TRPV1, V2 et V4 sont exprimés dans les AP et que cette expression est augmentée au cours de l’HTP ; (2) la stimulation de ces canaux par des agonistes spécifiques induit une augmentation de la concentration calcique intracellulaire dans les cellules musculaires lisses (CML) ; (3) le récepteur à la ryanodine de type 2 (RRy 2) du réticulum sarcoplasmique est impliqué dans la voie de signalisation dépendante de TRPV4 et que son expression est également augmentée au cours de l’HTP ; (4) les canaux TRPV1 et TRPV4 sont impliqués dans la migration des CML, processus fondamental du remodelage ; (5) les contractions induites par l’activation de TRPV2 et TRPV4 dans les AP de rats hypertendus sont significativement diminuées par la streptomycine, un inhibiteur des canaux SAC (stretch activated channels). Ce travail démontre donc l’implication des canaux TRPV à la fois dans l’hyperréactivté et le remodelage des AP. De nouveaux traitements ciblant les canaux TRPV pourraient constituer une approche thérapeutique innovante de l’hypertension pulmonaire. / Pulmonary hypertension (PH)) is the primary pathology of the pulmonary circulation and has a very bad prognostic. This disease is characterized by a hyperreactivity and remodelling of small pulmonary arteries (PA) leading to a progressive increase in pulmonary vascular resistance which ultimately leads to right heart failure and death of the patient. It is admitted that calcium plays an important role both in the mechanisms of remodelling and in the hyperresponsiveness of PA observed in PH. In the present work, we studied the expression and the role of a particular family of calcium channels, TRPV channels, in PA from control rats (normoxic) and pulmonary hypertensive rats (chronically hypoxic and monocrotaline-treated rats). We show that (1) TRPV1, V2 and V4 channels are expressed in the PA and that their expression are increased in PH; (2) stimulation of these channels by specific agonists induces an increase in the intracellular calcium concentration in smooth muscle cells (SMC), (3) the ryanodine receptor type 2 (RRy2) of the sarcoplasmic reticulum is involved in the TRPV4-dependent signaling pathway and its expression is also increased in PH, (4) TRPV1 and TRPV4 channels are involved in the migration of SMC, the fundamental process of remodelling, (5) contractions induced by activation of TRPV2 and TRPV4 in the PA from hypertensive rats are significantly decreased by streptomycine, an inhibitor of stretch activated channels (SAC). This work thus demonstrates the involvement of TRPV channels in both the hyperreactivity and remodelling of PA. New treatments targeting TRPV channels could be an innovative therapeutic approach for pulmonary hypertension.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Régulation post-traductionnelle des canaux potassiques par les CPKs (Protéines Kinases Dépendantes du Calcium) chez Arabidopsis thaliana : un rôle dans la réponse adaptative aux stress environnementaux ? Les canaux potassiques de la famille Shaker sont des voies majeures du transport de K+ à travers la membrane plasmique. Ces canaux sont impliqués dans l'absorption du potassium depuis le sol et dans sa redistribution dans les parties aériennes de la plante. Ils sont également impliqués dans les mouvements stomatiques et sont pour cela finement régulés. Ils peuvent subir des modifications post-traductionnelles telle que la phosphorylation par des protéines kinases. L'objectif principal de ce travail de thèse s'inscrit dans ce contexte et a pour but d'évaluer l'implication des CPKs dans la régulation post-traductionnelle des canaux Shaker. Les mécanismes d'action de deux CPKs (CPK13 et CPK6) sur la sous-unité entrante KAT2 sont plus spécifiquement étudiés. La première partie du travail de thèse avait pour but de mettre en place le matériel nécessaire pour l'étude en réalisant les clonages, la production des protéines recombinantes et leur caractérisation et testant les premiers effets des CPKs sur l'activité des canaux en expression hétérologue. La seconde partie concerne l'étude du rôle de CPK13 dans la régulation stomatique via la sous-unité KAT2. Nous montrons que la sur-expression de CPK13 dans les lignées transgéniques induit, à court terme, un défaut dans l'ouverture stomatique et également, à long terme, un défaut dans la croissance de la plante. L'existence d'une interaction physique à la membrane plasmique entre CPK13 et KAT2 est montrée à l'aide de la technique de FRET-FLIM. et la phosphorylation de la sous-unité KAT2 par la protéine recombinante CPK13 est montrée in vitro à l'aide de puces à peptides. Enfin, il est montré par voltage-clamp en ovocyte de xénope que CPK13 inhibe l'activité de KAT2 de plus de 60%. Dans la dernière partie, nous présentons un ensemble de résultats qui suggèrent un rôle de CPK6 dans la tolérance au stress salin via son action sur KAT2. Il est en effet connu qu'en cas de stress salin, l'activité des canaux responsables de l'influx de potassium est stimulée, ce qui contribue au maintien d'un faible ratio Na+/K+ dans les cellules. Or, nous montrons un effet activateur de la CPK6 sur l'activité de KAT2, à l'aide de la technique de voltage-clamp. Nous montrons que l'expression du gène CPK6 est très augmentée en réponse à un stress salin et que ceci est concomitant avec le déclenchement d'une vague calcique en réponse à ce même stress. L'utilisation de lignées GUS a permis de vérifier que les patrons d'expression des gènes CPK6 et KAT2 sont identiques chez Arabidopsis thaliana. Enfin, nous montrons une interaction physique entre le canal KAT2 et la protéine CPK6 (FRET-FLIM) et la phosphorylation de KAT2 par CPK6 (puces à peptides). / Post-translational regulation of potassium channels by CPKs (Calcium-dependent Protein Kinases) in Arabidopsis thaliana: a role in adaptive response to environmental stresses?Potassium Shaker channels are major pathways for K+ across plant cell plasma membrane. These channels are implicated in K+ absorption from soil and in its redistribution throughout the plant. They are more particularly implicated in stomatal movement and therefore are finely regulated. They can especially undergo post-translational modifications such as phosphorylation by protein kinases. The aim of this work is to determine the implication of CPKs (Ca2+-dependent Protein Kinases) in Shaker channel post-translational regulation. CPK13 and CPK6 molecular mechanisms of action on Shaker sub-unit KAT2 activity are specifically studied here. First part of this work consisted in cloning, producing and characterizing recombinant proteins and broad screening of CPK effects on Shaker channel activity, using heterologous expression. Second part focuses on the role of CPK13 in stomatal regulation through its effect on KAT2 activity. Over-expression of CPK13 in plant is shown to induce a defect of stomatal aperture and plant growth. KAT2 and CPK13 interaction at the plasma membrane is evidenced by using FRET-FLIM technique. KAT2 phosphorylation by CPK13 is checked on peptide arrays. Finally, a 60% decrease of KAT2 activity by CPK13 is shown using voltage-clamp on xenopus oocyte. Third and last part of this work suggests a role of CPK6 in salt stress resistance through KAT2 channel regulation. Inward potassium channels are indeed known to be activated upon salt stress to contribute keeping a low Na+/K+ ratio. Now, voltage-clamp technique demonstrates that KAT2 activity is increased by CPK6 and salt stress is shown to both increase CPK6 expression and elicit a calcium wave. Using GUS lines evidences KAT2 and CPK6 co-expression in Arabidopsis thaliana (in phloem and guard cells). Physical interaction between these two partners is shown by FRET-FLIM, and KAT2 phosphorylation by CPK13 gets strong support from peptide array assays.

Pendant les 20 dernières années, les astrocytes, un type de cellules cérébrales ayant été jusque là relativement ignoré des neuroscientifiques, ont peu à peu gagné en notoriété grâce à de multiples découvertes. Contrairement aux neurones, ces cellules ne transmettent pas de signaux électriques mais communiquent par des changements intracellulaires de leurs concentrations en calcium. Des découvertes récentes semblent indiquer que, loin d'agir en autarcie, les astrocytes répondent à l'activité neuronale et sembleraient, bien que cela soit plus débattu, moduler la transmission synaptique par le relargage de molécules spécifiques appelées `gliotransmetteurs' (en référence aux neurotransmetteurs). Comme les neurones, les astrocytes forment des réseaux et communiquent leur activité calcique par diffusion d'un astrocyte à l'autre, formant ainsi de véritables vagues de calcium intercellulaires. Deux réseaux, de neuronnes et d'astrocytes, cohabitent ainsi dans le cerveau ; mais, alors que les réseaux de neuronnes ont fait l'objet de recherches expérimentales et théoriques, les réseaux d'astrocytes restent encore mal connus. Ainsi, il n'a été découvert que très récement que la topologie de ces réseaux pourrait s'averer plus complexe que la vision qui dominait jusqu'alors : celle d'un syncitium astrocytaire dépourvu de spécificités topologiques. Les travaux présentés dans cette thèse portent principalement sur l'effet que ces différentes topologies pourraient avoir sur la signalisation calcique astrocytaire. En effet, autant au niveau subcellulaire qu'inter-cellulaire, les mécanismes gouvernant l'activité calcique des astrocytes restent mals connus. Même dans le cas le plus documenté de la réponse somatique des astrocytes à une stimulation neuronale, les caractéristiques précises que la stimulation doit avoir pour évoquer une réponse des astrocytes sont inconnues. Il en est de même pour la transmission de vagues de calcium dans des réseaux d'astrocytes : on ignore encore les possibles effets de la complexité récemment documentée des réseaux d'astrocytes sur la propagation de ces vagues. Enfin, au niveau subcelulaire, les astrocytes possèdent une morphologie ramifiée extrèmement complexe qui possède elle-même une activité calcique. Les travaux présentés dans cette thèse utilisent des outils de modélisation et de simulation afin de déterminer les répercussions que l'organisation en réseaux des astrocytes pourrait avoir sur leurs dynamiques calciques. En résumé, nous proposons que la topologie des réseaux d'astrocytes a (1) des répercussion au niveau cellulaire, modulant la réponse des astrocytes à des stimulations neuronales ; (2) contrôle la propagation de vagues de calcium inter-astrocytaire en la favorisant lorsque les réseau sont peu couplés ; (3) joue un rôle important dans l’apparition de phénomènes de résonance stochastique. / Over the last 20 years, astrocytes, a hitherto under-investigated type of brain cells, have gradually rose to prominence owing to multiple experimental discoveries. In contrast with neurons, these cells do not propagate electrical signals but communicate instead through changes in their intracellular calcium concentration. Recent discoveries indicate that, far from being isolated cells, astrocytes respond to neuronal activity and, although this is still controversial, seem to modulate synaptic transmission through the release of `gliotransmitter' molecules (in reference to neurotransmitters). Like neurons, astrocyte are organized in networks and communicate their calcium activity by intercellular diffusion of second messengers, forming intercellular calcium waves. Two networks, one of neurons and the other of astrocytes, thus coexist in the brain; while neuronal networks have been the subject of intense experimental and theoretical investigations, astrocyte networks have been much less investigated. Notably, it was only discovered recently that astrocyte network topology could be more complex than what the hitherto dominant view held (astrocytes organized in a syncytium deprived of any topological specificities). The work presented in this thesis is mainly related to the effect that different network topologies could have on astrocyte calcium signaling. The mechanisms that drive calcium signaling in astrocytes are, at both subcellular and intercellular levels, still not completely understood. Even in the best documented case of astrocyte somatic response to neuronal stimulation, the precise characteristic required from the stimulation to elicit an astrocytic response are still unknown. Similarly, the mechanisms governing intercellular calcium wave propagation in astrocyte networks are not fully known; notably, the effects of the recently documented network heterogeneity on calcium wave propagation have not been investigated. Finally, at the subcellular level, astrocytes display an extremely ramified and complex morphology that also hosts calcium activity. The work presented in this thesis make use of modeling and simulation in order to determine the possible effects of astrocyte network organization on their calcium signaling. We propose that astrocyte network topology: (1) controls single-cell responses to neuronal stimulation; (2) drives the propagation of intercellular calcium waves by favoring it when networks are weakly coupled; (3) can determine the appearance of stochastic resonance phenomena; (4) can be modulated by neuronal activity.

Les protéines de la membrane plasmique jouent un rôle fondamental dans la détection des informations véhiculées par le milieu extracellulaire et l’adaptation des cellules aux variations de l’environnement. Elles font l’objet d’une régulation fine qui permet de moduler leur présence à la membrane et de contrôler les voies de signalisation en aval. Dans ce contexte, les arrestines qui constituent une superfamille de protéines adaptatrices, se sont imposées comme des régulateurs clés depuis la découverte des β-arrestines et arrestines visuelles, spécifiques des eucaryotes supérieurs, et de leur rôle dans la régulation des récepteurs couplés aux protéines G hétéro-trimériques, jusqu’à l’identification plus récente de nouveaux membres apparentés, présents des mammifères jusqu’aux protistes, et partageant un rôle commun de régulation de cargos membranaires. Ce travail de thèse porte sur la caractérisation fonctionnelle de deux représentants du clan arrestine de l’amibe Dictyostelium discoideum, les protéines AdcB et AdcC. Ces deux protéines partagent une même organisation multimodulaire, spécifique aux Dictyostélides, qui associe au cœur arrestine, un domaine putatif C2 de type calcium-binding et deux modules SAMs, respectivement aux extrémités N- et C-terminales des protéines. Nous avons établi que ces domaines apportent des fonctions spécifiques à ces arrestines en leur conférant la capacité de lier des lipides anioniques in vitro en réponse au calcium à travers leur module C2, et de former des structures homo- et hétéro-oligomériques via leurs domaines SAMs. En dépit de ces similarités, AdcB et AdcC présentent un comportement différent in cellulo dans la mesure où seul AdcC transloque à la membrane plasmique en réponse à une élévation du calcium cytosolique, provoquée par la stimulation des cellules par les chimioattractants AMPc et acide folique ou le calcium lui-même. Ces résultats ont été complétés par une étude phénotypique des mutants invalidés pour ces arrestines et la recherche de partenaires qui ouvrent des pistes pour des études futures. / Integral proteins of the plasma membrane play a major role in the detection of environmental cues and in the adaptation of cells to variations of their environment. Regulatory mechanisms modulate their presence at the cell surface and control the signaling cascades activated in response to their stimulation. In this context, members of the arrestin revealed to be key regulators, since the discovery of β- and visual arrestins and their well-described role in the regulation of G-protein coupled receptors in complex organisms, and the more recent identification of arrestin-related proteins, present from mammals to protists and sharing functions in membrane cargo trafficking. This work aims at the functional characterization of two arrestin-related proteins of the social amoeba Dictyostelium discoideum, the AdcB and AdcC proteins. These two members of the arrestin clan share a similar multimodular organization, specific to Dictyostelids, with a putative N-terminal calcium-binding type C2 domain and two C-terminal SAM domains surrounding the arrestin module. We showed that the C2 domain confers calcium-dependent binding properties to anionic lipids in vitro and that the SAM domains allow the self-association and hetero-interaction of the two proteins in complexes of high molecular weight. Despite these similarities, AdcB and AdcC harbor a distinct behavior in vivo as only AdcC translocates to the plasma membrane in response to an intracellular calcium rise triggered by the chemoattractants acid folic and cAMP or extracellular calcium. In parallel, a phenotypic characterization of adcB and adcC single or double null mutants and a search for partners were conducted, that open new avenues for future research on these adaptor proteins.

La fibrilline-1, composant majeur des microfibrilles et second composant majeur des fibres élastiques, est une glycoprotéine dont la mutation du gène chez l'humain est responsable du syndrome de Marfan, caractérisé par des anévrismes et des dissections aortiques. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié d'une part le rôle de la fibrilline-1 dans la physiologie des cellules endothéliales vasculaires humaines et d'autre part la conséquence du déficit quantitatif de la fibrilline-1 sur la structure et la fonction du système cardiovasculaire au cours du vieillissement chez la souris. Le fragment de fibrilline-1 "PF14" induit une signalisation calcique via les intégrines α5β1 et αvβ3, l'activation de la phospholipase C et la mobilisation des réserves intracellulaires de calcium, ainsi que la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines. La déficience quantitative sévère ou totale de la fibrilline-1 entraîne une létalité chez la souris dans les deux semaines après la naissance alors que celle, partielle, due à la délétion hétérozygote hypomorphique des exons 19 à 24 du gène de la fibrilline-1 (délétion mgΔ) n'affecte pas la longévité des souris. Les souris Fbn-1+/mgΔ présentent une hypertrophie cardiaque et une hypotension ainsi que des anévrismes aortiques qui deviennent plus fréquents avec l'âge. La paroi aortique de ces souris présente des altérations structurales (fragmentations des lames élastiques), biomécaniques (l'augmentation de la rigidité) et de la vasomotricité, qui s'accentuent avec l'âge. Nos résultats suggèrent que la déficience quantitative de la fibrilline-1 pourrait altérer la signalisation que cette protéine déclenche normalement dans les cellules endothéliales dès la phase de morphogénèse artérielle, et induire en conséquence une pathologie anévrismale de la paroi aortique au cours du vieillissement. Les effets opposés des déficiences quantitatives en fibrilline-1 et en élastine sur la fonction vasculaire suggèrent des rôles opposés pour ces deux composants majeurs des fibres élastiques. Ce travail permet par ailleurs de valider les souris Fbn-1+/mgΔ, tant sur le plan structural que fonctionnel, comme modèle du syndrome de Marfan.

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