Resting-state fMRI (rsfMRI) has been widely used to map intrinsic brain network organization of the human brain both in health and in pathological conditions. However, the neural underpinnings and dynamic rules governing brain-wide rsfMRI coupling remain unclear. Filling this knowledge gap is of crucial importance, given our current inability to decode and reverse-engineer clinical signatures of aberrant connectivity into interpretable neurophysiological events that can help understand or diagnose brain disorders. Toward this goal, here we combined chemogenetics, rsfMRI, and in vivo electrophysiology in the mouse to investigate how regional manipulations of brain activity (i.e. neural inhibition, or excitation) causally contribute to whole-brain fMRI network organization. In a first set of proof of concept investigations, we empirically probed the widely held notion that neural inhibition of a cortical node would result in reduced fMRI coupling of the silenced area and its long-range terminals. Surprisingly, we found that chronic inhibition of the mouse medial prefrontal cortex (PFC) via viral overexpression of a potassium channel paradoxically increased fMRI connectivity between the inhibited area and its direct thalamo-cortical targets. Notably, acute chemogenetic inhibition of the PFC reproduced analogous patterns of fMRI overconnectivity. Using in vivo electrophysiology, we found that chemogenetic inhibition of the PFC enhances low frequency (0.1 - 4 Hz) oscillatory power via suppression of neural firing not phase-locked to slow rhythms, resulting in increased slow and δ band coherence between areas that exhibit fMRI overconnectivity. These results provide causal evidence that cortical inactivation can counterintuitively increase fMRI connectivity via enhanced, less-localized slow oscillatory processes, with important implications for neural modeling and interpretation of fMRI overconnectivity in brain disorders. Importantly, our observation that neural inhibition of the PFC results in fMRI overconnectivity allowed us to predict that neural activation of the same area might produce opposite results, i.e. fMRI underconnectivity and neural desynchronization. To test this hypothesis, we used chemogenetics to increase local excitatory-inhibitory (E/I) balance in the PFC. As predicted, chemogenetic stimulation of CamkII-expressing neurons, or inhibition of fast-spiking parvalbumin-expressing neurons, produced similar rsfMRI signatures of rsfMRI underconnectivity. Both manipulations produced analogous electrophysiological signatures characterized by increased firing activity and a robust LFP power shift towards higher (i.e. γ) frequencies, effectively reversing the corresponding neural signature observed in DREADD inhibition studies. Importantly, the same E/I affecting perturbations were also associated with socio-communicative deficits in behaving mice hence underscoring the behavioral relevance of the employed manipulations. These results show that excitatory/inhibitory balance critically biases brain-wide fMRI coupling, pointing at a possible unifying mechanistic link between E/I imbalance and rsfMRI connectivity disruption in developmental disorders. More broadly, these investigations reveal a set of fundamental rules linking regional brain activity to macroscale functional connectivity, offering opportunities to physiologically interpret rsfMRI signatures of functional dysconnectivity in human brain disorders.

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Le cerveau endormi tend à se déconnecter dans sa progression vers le sommeil lent (SL) chez les jeunes adultes et se déconnecte moins chez les plus âgés. Les ondes lentes (OL) sont les caractéristiques principales du sommeil lent sur l’électroencéphalogramme (EEG). Notre groupe a récemment montré que deux types d’OL co-existent, les « slow switcher » (SlowS) et les « fast switcher » (FastS), caractérisées par leur vitesse de transition entre les maximums d’hyperpolarisation et de dépolarisation. Sur l’EEG, la connectivité globale pendant la transition des SlowS et des FastS diffère et diminue avec le vieillissement. Dans cette étude, nous utilisons des enregistrements de magnétoencéphalographie pour évaluer les changements relatifs à l’âge sur les générateurs des OL pendant la transition entre les maximums d’hyperpolarisation et de dépolarisation en termes de 1) topographie et 2) connectivité, avec l’indice de délais de phase pondéré basé sur le délai de phase moyen dans la transition des OL. Nous avons fait l’hypothèse que comparativement aux OL des individus jeunes, les OL des individus plus âgés vont 1) impliquer des régions corticales plus étendues et 2) montrer plus de connectivité, spécialement pour les SlowS. Nos résultats révèlent que comparativement aux jeunes participants, les plus vieux montrent 1) plus d’implication du précuneus droit pendant les SlowS et 2) une connectivité globale supérieure, surtout pour les SlowS. Finalement, les individus plus jeunes montrent plus de connectivité que les individus plus âgés entre des régions spécifiques, plus précisément dans le réseau antéropostérieur pour les SlowS que les FastS. Ensemble, nos résultats suggèrent une perte de flexibilité des réseaux pendant la transition des OL chez les individus plus âgés par rapport aux individus plus jeunes. / The sleeping brain tends to disconnect as it progresses toward slow wave sleep (SWS) in young adults and disconnects less in older adults. Slow waves (SW) are the main characteristics of slow wave sleep on the electroencephalogram (EEG). Our group recently showed that two types of SW co-exist, the “slow switcher” (SlowS) and the “fast switcher” (FastS), characterized by the transition speed between the hyperpolarized and depolarized peaks. On the EEG, the global connectivity during the transition of the SlowS and FastS differs and is reduced with aging. In this study, we used magnetoencephalography recordings to investigate age-related differences on the SW generators during the transition between the hyperpolarized and depolarized peaks in terms of 1) topography and 2) connectivity, using the weighted phase lag index based on the average phase lag during the SW transition. We hypothesised that as compared to younger individuals, SW of older participants would 1) involve broader cortical areas and 2) show higher connectivity than younger individuals, particularly for the SlowS. Our results revealed that as compared to younger participants, older individuals showed 1) more involvement of the right precuneus during the SlowS and 2) globally higher connectivity, more significantly for the SlowS. Finally, younger individuals showed higher connectivity than older individuals between specific regions, more precisely in the anteroposterior network for the SlowS than the FastS. Altogether, our results suggest an impaired flexibility of the network during the SW transition in older individuals as compared to younger individuals.

Les ondes lentes (OL) et les fuseaux de sommeil (FS) caractérisent le sommeil lent. Ces ondes sont particulièrement vulnérables aux effets du vieillissement, et ce, dès le milieu de l’âge adulte. La signification fonctionnelle de ces changements demeure toutefois inconnue. Les OL constituent des marqueurs sensibles de la pression homéostatique au sommeil qui augmente avec la durée de l’éveil et qui diminue avec la durée de sommeil. L’hypothèse que les changements des OL puissent refléter une altération de la régulation homéostatique demeure toujours matière à débat dans la littérature. D’autre part, les FS et les OL ont tous deux été associés à la plasticité cérébrale et à la cognition. La correspondance entre les ondes en sommeil lent et le fonctionnement cognitif au cours du vieillissement normal demeure peu étudiée et les résultats sont inconsistants. L’objectif de cette thèse est de déterminer comment l’âge affecte la réponse homéostatique des OL et d’évaluer l’association entre les caractéristiques des ondes en sommeil lent et les performances cognitives chez des personnes d’âge moyen et âgées. La première étude a évalué l’effet de 25 heures d’éveil sur les OL durant un épisode de sommeil de récupération diurne chez de jeunes adultes et des personnes d’âge moyen. Comparativement aux jeunes, les personnes d’âge moyen ont montré une augmentation atténuée de la densité des OL après la privation de sommeil. Elles ont également montré une augmentation plus faible de la synchronisation neuronale durant une OL dans les régions frontales et préfrontales, mesurée par l’amplitude et la pente des OL. La deuxième étude a évalué le lien prédictif des OL, des FS et de l’architecture du sommeil sur les performances à des tests neuropsychologiques mesurant les capacités attentionnelles, les fonctions exécutives et les capacités d’apprentissage verbal chez des participants d’âge moyen et âgés en bonne santé. Seule la fluence verbale était associée à la densité et à la pente des OL. Les OL ne semblent donc pas constituer un marqueur stable du fonctionnement cognitif. Comparativement aux OL, les caractéristiques des FS étaient associées de façon plus systématique aux performances cognitives et plus particulièrement aux capacités d’apprentissage et aux fonctions attentionnelles. Dans l’ensemble, cette thèse suggère que l’augmentation plus faible de la synchronisation neuronale dans les régions antérieures après une privation de sommeil est expliquée par une plasticité synaptique réduite chez les personnes d’âge moyen comparativement aux jeunes. Par ailleurs, la capacité à générer une activité neuronale synchronisée, mesurée par les OL, ne prédit ni la capacité à maintenir le sommeil durant le jour, ni les fonctions cognitives de façon consistante. Les FS, quant à eux, représentent un meilleur marqueur du fonctionnement cognitif au cours du vieillissement normal. Les FS pourraient refléter une meilleure intégrité anatomique/physiologique des réseaux neuronaux impliqués dans les capacités attentionnelles et d’apprentissage. / Slow waves (SW) and spindles are hallmarks of non-rapid eye movement (NREM) sleep. Both types of oscillations are particularly vulnerable to the effects of aging as early as middle-age. However, the functional significance of these changes is still unknown. SW are sensitive markers of homeostatic sleep pressure which increases with the duration of wakefulness and decreases with sleep duration. The hypothesis that changes in SW may reflect impaired homeostatic regulation is still a matter of debate in the literature. Furthermore, spindles and SW are both associated with brain plasticity and cognition. Few studies have evaluated the correspondence between NREM sleep oscillations and cognitive functioning in normal aging and the results are inconsistent. The objective of this thesis is to determine how age affects the homeostatic response of SW and to evaluate the association between characteristics of NREM sleep oscillations and cognitive performance in middle-aged and elderly participants. The first study evaluated the impact of 25-hours of wakefulness on SW during daytime recovery sleep in young adults and middle-aged participants. Compared to young adults, middle-aged participants showed lower SW density rebound after sleep deprivation. They also showed reduced enhancement of neuronal synchronization in frontal and prefrontal areas, measured by the SW slope and amplitude. The second study evaluated whether spindles, SW and sleep architecture during baseline sleep predict performance in neuropsychological tests measuring attentional capacities, executive functions and verbal learning among healthy middle-aged and older participants. Only verbal fluency was associated with SW density and SW slope. Thus, SW characteristics do not appear to be a stable marker of cognitive functioning. Compared to SW, spindle characteristics were associated more systematically with cognitive performances and especially with learning abilities and attentional functions. Taken as a whole, this thesis suggests that the lower enhancement of neuronal synchronization in anterior brain regions after sleep deprivation is explained by a reduced synaptic plasticity in middle-aged participants compared to young participants. However, the ability to generate synchronized neuronal activity, as measured by the SW, does not predict the ability to maintain sleep during the day nor cognitive performances consistently. Spindles, in turn, represent a more robust marker of cognitive functioning during normal aging. Spindles may reflect better anatomical/physiological integrity of the neural networks involved in attentional and learning abilities.

Les ondes lentes (OL) sur l’électroencéphalogramme caractérisent le sommeil dit lent. Leur production dépend de la synchronisation de l’activité neuronale dans un large réseau néocortical. Les OL présentent d’importants changements au cours du vieillissement, et ce, dès le milieu de l’âge adulte. L’objectif de ce mémoire est d’évaluer la contribution de l’amincissement cortical dans les modifications des caractéristiques des OL durant l’âge adulte. Notre étude montre que la densité (nb/min) et l’amplitude (µV) des OL est liée à l’épaisseur de plusieurs régions du cortex chez des sujets jeunes et âgés. Toutefois, la pente des OL (µV/s) n’a pas semblé en relation avec la neuroanatomie. Des analyses de médiation montrent que la diminution de la densité des OL chez les personnes âgés s’explique par l’amincissement de gyri frontaux et temporaux, alors que les effets de l’âge sur l’amplitude des OL s’expliquent par l’amincissement d’un ensemble plus grand de régions corticales. / Sleep slow waves (SW) on the electroencephalogram (EEG) reflect synchronous alternance between depolarization and hyperpolarisation states in many cortical neurons. As soon as in the middle-years of life (around 45-50 years old), sleep SW change considerably. In this master’s thesis, we investigated the role of cortical thinning in normal age-related changes in characteristics of sleep SW. Our results show that SW amplitude (µV) and density(nb/min) are linked to cortical thickness in many cerebral regions in young and older subjects. However, SW slope did not present significant associations with cortical thickness. Mediation analysis showed that specific thinning in right middle frontal and middle temporal gyri explained age-related changes in SW density, whereas thinning in a large-scale network of regions explained age-related changes in SW amplitude. As a whole, our results shows that thinning in cortical regions involved in SW generation and propagation are associated with age-related changes in sleep SW.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise principalement par la présence de symptômes moteurs. Cependant, d’autres symptômes, dits non moteurs, sont fréquents dans la MP et assombrissent le pronostic; ceux ci incluent notamment les désordres du sommeil et les troubles cognitifs. De fait, sur une période de plus de 10 ans, jusqu’à 90 % des patients avec la MP développeraient une démence. L’identification de marqueurs de la démence dans la MP est donc primordiale pour permettre le diagnostic précoce et favoriser le développement d’approches thérapeutiques préventives. Plusieurs études ont mis en évidence la contribution du sommeil dans les processus de plasticité cérébrale, d’apprentissage et de consolidation mnésique, notamment l’importance des ondes lentes (OL) et des fuseaux de sommeil (FS). Très peu de travaux se sont intéressés aux liens entre les modifications de la microarchitecture du sommeil et le déclin cognitif dans la MP. L’objectif de cette thèse est de déterminer, sur le plan longitudinal, si certains marqueurs électroencéphalographiques (EEG) en sommeil peuvent prédire la progression vers la démence chez des patients atteints de la MP. La première étude a évalué les caractéristiques des OL et des FS durant le sommeil lent chez les patients avec la MP selon qu’ils ont développé ou non une démence (MP démence vs MP sans démence) lors du suivi longitudinal, ainsi que chez des sujets contrôles en santé. Comparativement aux patients MP sans démence et aux sujets contrôles, les patients MP démence présentaient au temps de base une diminution de la densité, de l’amplitude et de la fréquence des FS. La diminution de l’amplitude des FS dans les régions postérieures était associée à de moins bonnes performances aux tâches visuospatiales chez les patients MP démence. Bien que l’amplitude des OL soit diminuée chez les deux groupes de patients avec la MP, celle ci n’était pas associée au statut cognitif lors du suivi. La deuxième étude a évalué les marqueurs spectraux du développement de la démence dans la MP à l’aide de l’analyse quantifiée de l’EEG en sommeil lent, en sommeil paradoxal et à l’éveil. Les patients MP démence présentaient une diminution de la puissance spectrale sigma durant le sommeil lent dans les régions pariétales comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Durant le sommeil paradoxal, l’augmentation de la puissance spectrale en delta et en thêta, de même qu’un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG, caractérisé par un rapport plus élevé des basses fréquences sur les hautes fréquences, était associée au développement de la démence chez les patients avec la MP. D’ailleurs, dans la cohorte de patients, un plus grand ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal dans les régions temporo occipitales était associé à des performances cognitives moindres aux épreuves visuospatiales. Enfin, durant l’éveil, les patients MP démence présentaient au temps de base une augmentation de la puissance spectrale delta, un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG ainsi qu’une diminution de la fréquence dominante occipitale alpha comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Cette thèse suggère que des anomalies EEG spécifiques durant le sommeil et l’éveil peuvent identifier les patients avec la MP qui vont développer une démence quelques années plus tard. L’activité des FS, ainsi que le ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal et à l’éveil, pourraient donc servir de marqueurs potentiels du développement de la démence dans la MP. / Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized principally by its motor symptoms. However, non motor symptoms are frequent in PD and are associated with a poorer prognosis; these include sleep disorders and cognitive impairments. Indeed, prospective studies have shown that over a 10 year period, up to 90% of PD patients will develop dementia. Therefore, identifying clinical risk factors or markers of dementia in PD is essential, notably for early diagnosis, but also to facilitate the development of preventive therapeutic approaches. There is increasing evidence for a relationship between sleep and cognition in normal and pathological aging. Electroencephalographic (EEG) events during non rapid eye movement (N REM), including sleep spindles and slow waves (SW), may contribute to brain plasticity, learning, and memory processes. However, very few studies have investigated the relationships between sleep changes and cognitive decline in PD. The objective of this thesis is to examine whether specific sleep EEG markers are associated with increased likelihood of developing dementia on prospective follow up assessment in PD patients. The first study evaluated baseline N REM sleep SW and spindle characteristics in PD patients according to their cognitive status (presence or absence of dementia) at follow up (mean 4,5 years), along with a group of healthy controls. Compared to PD patients who remained dementia free and controls, PD patients who developed dementia at follow up showed lower baseline spindle density, amplitude, and frequency. Lower spindle amplitude in posterior cortical regions was associated with poorer visuospatial abilities in demented PD patients. SW amplitude was lower in both PD groups at baseline, regardless of dementia status at follow up. The second study examined EEG spectral markers of dementia across three states of consciousness (N REM sleep, REM sleep, and wakefulness) in PD using power spectral analysis. PD patients who developed dementia at follow up showed lower N REM sleep sigma power in parietal areas compared to both PD patients who remained dementia free and controls. During REM sleep, PD patients who converted to dementia showed, at baseline, higher power in delta and theta bands and a higher EEG slowing ratio (increased slow to fast frequencies ratio) compared to PD patients who remained dementia free and controls. In both PD groups, higher slowing ratios in temporal and occipital regions during REM sleep were associated with poor performance on visuospatial tests. Finally, PD patients who later developed dementia showed lower dominant occipital frequency as well as higher delta and slowing ratio during wakefulness compared to PD patients who remained dementia free and controls. This thesis suggests that specific EEG alterations during sleep and wakefulness, mainly in posterior cortical regions, can identify PD patients who will later develop dementia. Sleep spindle activity, as well as REM sleep and wake EEG slowing, could thus serve as additional markers of cognitive decline in PD.

Les ondes lentes (OL) et les fuseaux de sommeil (FS) caractérisent le sommeil lent. Ces ondes sont particulièrement vulnérables aux effets du vieillissement, et ce, dès le milieu de l’âge adulte. La signification fonctionnelle de ces changements demeure toutefois inconnue. Les OL constituent des marqueurs sensibles de la pression homéostatique au sommeil qui augmente avec la durée de l’éveil et qui diminue avec la durée de sommeil. L’hypothèse que les changements des OL puissent refléter une altération de la régulation homéostatique demeure toujours matière à débat dans la littérature. D’autre part, les FS et les OL ont tous deux été associés à la plasticité cérébrale et à la cognition. La correspondance entre les ondes en sommeil lent et le fonctionnement cognitif au cours du vieillissement normal demeure peu étudiée et les résultats sont inconsistants. L’objectif de cette thèse est de déterminer comment l’âge affecte la réponse homéostatique des OL et d’évaluer l’association entre les caractéristiques des ondes en sommeil lent et les performances cognitives chez des personnes d’âge moyen et âgées. La première étude a évalué l’effet de 25 heures d’éveil sur les OL durant un épisode de sommeil de récupération diurne chez de jeunes adultes et des personnes d’âge moyen. Comparativement aux jeunes, les personnes d’âge moyen ont montré une augmentation atténuée de la densité des OL après la privation de sommeil. Elles ont également montré une augmentation plus faible de la synchronisation neuronale durant une OL dans les régions frontales et préfrontales, mesurée par l’amplitude et la pente des OL. La deuxième étude a évalué le lien prédictif des OL, des FS et de l’architecture du sommeil sur les performances à des tests neuropsychologiques mesurant les capacités attentionnelles, les fonctions exécutives et les capacités d’apprentissage verbal chez des participants d’âge moyen et âgés en bonne santé. Seule la fluence verbale était associée à la densité et à la pente des OL. Les OL ne semblent donc pas constituer un marqueur stable du fonctionnement cognitif. Comparativement aux OL, les caractéristiques des FS étaient associées de façon plus systématique aux performances cognitives et plus particulièrement aux capacités d’apprentissage et aux fonctions attentionnelles. Dans l’ensemble, cette thèse suggère que l’augmentation plus faible de la synchronisation neuronale dans les régions antérieures après une privation de sommeil est expliquée par une plasticité synaptique réduite chez les personnes d’âge moyen comparativement aux jeunes. Par ailleurs, la capacité à générer une activité neuronale synchronisée, mesurée par les OL, ne prédit ni la capacité à maintenir le sommeil durant le jour, ni les fonctions cognitives de façon consistante. Les FS, quant à eux, représentent un meilleur marqueur du fonctionnement cognitif au cours du vieillissement normal. Les FS pourraient refléter une meilleure intégrité anatomique/physiologique des réseaux neuronaux impliqués dans les capacités attentionnelles et d’apprentissage. / Slow waves (SW) and spindles are hallmarks of non-rapid eye movement (NREM) sleep. Both types of oscillations are particularly vulnerable to the effects of aging as early as middle-age. However, the functional significance of these changes is still unknown. SW are sensitive markers of homeostatic sleep pressure which increases with the duration of wakefulness and decreases with sleep duration. The hypothesis that changes in SW may reflect impaired homeostatic regulation is still a matter of debate in the literature. Furthermore, spindles and SW are both associated with brain plasticity and cognition. Few studies have evaluated the correspondence between NREM sleep oscillations and cognitive functioning in normal aging and the results are inconsistent. The objective of this thesis is to determine how age affects the homeostatic response of SW and to evaluate the association between characteristics of NREM sleep oscillations and cognitive performance in middle-aged and elderly participants. The first study evaluated the impact of 25-hours of wakefulness on SW during daytime recovery sleep in young adults and middle-aged participants. Compared to young adults, middle-aged participants showed lower SW density rebound after sleep deprivation. They also showed reduced enhancement of neuronal synchronization in frontal and prefrontal areas, measured by the SW slope and amplitude. The second study evaluated whether spindles, SW and sleep architecture during baseline sleep predict performance in neuropsychological tests measuring attentional capacities, executive functions and verbal learning among healthy middle-aged and older participants. Only verbal fluency was associated with SW density and SW slope. Thus, SW characteristics do not appear to be a stable marker of cognitive functioning. Compared to SW, spindle characteristics were associated more systematically with cognitive performances and especially with learning abilities and attentional functions. Taken as a whole, this thesis suggests that the lower enhancement of neuronal synchronization in anterior brain regions after sleep deprivation is explained by a reduced synaptic plasticity in middle-aged participants compared to young participants. However, the ability to generate synchronized neuronal activity, as measured by the SW, does not predict the ability to maintain sleep during the day nor cognitive performances consistently. Spindles, in turn, represent a more robust marker of cognitive functioning during normal aging. Spindles may reflect better anatomical/physiological integrity of the neural networks involved in attentional and learning abilities.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:13:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CarlosNA.pdf: 2422732 bytes, checksum: f5d47defbd8e5b492fe5d2975c8286ee (MD5) Previous issue date: 2006-12-28 / Innumerable studies have focused been reported on the sleep spindles (SS), Sharp Vertex Waves (SVW) and REM, NREM Sleep as indicators interpreting EEG patterns in children. However, Frequency and Amplitud Gradient (FAG) is rarely cited sleep parameter in children,that occurs during NREM Sleep. It was first described by Slater and Torres, in 1979, but has not been routinely evaluated in EEG reports. The aim of this study was to assess the absence of SS, SVW and FAG, as an indication of neurological compromise in children. The sample consisted of 1014 EEGs of children referred to the Clinical Neurophysiology Laboratory, Hospital Universit?rio de Bras?lia (HUB), from January 1997 to March 2003, with ages ranging from 3 months to 12 years old, obtained in spontaneous sleep or induced by choral hydrate. The study was transversal and analytical, in which, visual analysis of EEG traces was perfumed individually and independently by two electroencephalographers without prior knowledge of the EEG study or neurological findings. After EEG selection, the investigators analyzed the medical reports in order to define and correlate neurological pattern was classified according to the presence or absence of neurological compromise, as Normal Neurological Pattern (NNP), and Altered Neurological Pattern (ANP) respectively. From the visual analysis of the EEG(s), it was possible to characterize 6 parameters: 1- FAG present (64,1%); 2- FAG absent (35,9%); 3 - normal SS (87,9%); 4 - altered SS s (12,1%); 5 - normal SVW s (95,7%); 6 - altered SVW s (4,3%). The prevalence of well-formed FAG is found in the 3 months to 5 years age group in the children with NNF. FAG was totally absent from the age of 10 years. When comparing the three sleep graphielements, it was observed that SVW and SS were predominant in children with NNF. However, FAG absent was more prevalent in the ANF than in altered SS an SVW. The statistical analysis showed that there is a strong association of FAG absent, with isolated alteration, in ANF patients, in that the prevalence ratio was 6,60. The association becomes stronger when FAG absent + altered SS(s) is considered (RP= 6,68). Chi-square test, corrected by Yates technique, showed a highly significant relation for FAG &#961;= 0,00000001, for error X of 5%, or else the 95% confidence interval (&#961;<0,05). Thus, the FAG absent were more expressive in ANF patient than altered SS(s) and SVW(s). The association becomes stronger in order to establish a prognostic relation, when the FAG is combined with the SS. The results os this study allow us to affirm that the FAG, when absent at ages ranging from 3 months to 5 years , is an indication of neurological compromise. FAG is an age-dependent EEG parameter and incorporated systematically, in the interpretation criteria of the EEG of children s sleep, not only in the maturational point of view, but also neurological disturbances with encephalic compromise / In?meras pesquisas t?m focalizado periodicamente os fusos do sono (FS), as ondas agudas do v?rtex (OAV), o complexo K e o padr?o do sono REM e NREM como indicadores de avalia??o eletrencefalogr?fica da inf?ncia. O GFA ? um padr?o EEG do sono de crian?as que ocorre durante o sono NREM, raramente citado na literatura, e que, descrito pela primeira vez por Slater e Torres, em 1979, e n?o devidamente valorizado na rotina dos laudos EEG. Nas montagens referenciais ? caracterizado por uma progressiva diminui??o de voltagem e aumento de freq??ncia na dire??o p?stero-anterior. O objetivo desta tese, foi analisar o gradiente de freq??ncia e amplitude, um padr?o EEG do sono de crian?as que ocorre durante o sono NREM; estudar os fusos do sono(FS), ondas agudas do v?rtex (OAV), como indicadores de comprometimento neurol?gico. A popula??o de estudo constitui-se de 1014 EEG de crian?as atendidas no Laborat?rio de Neurofisiologia Cl?nica do Hospital Universit?rio de Bras?lia (HUB) no per?odo de janeiro de 1997 a mar?o de 2003, nas faixas et?rias de 3 meses a 12 anos de idade, obtidos em sono espont?neo ou induzido por hidrato de cloral. O tipo de ensaio foi transversal-anal?tico, onde os EEG foram avaliados independentemente por 2 examinadores sem pr?vio conhecimento do padr?o neurol?gico e da indica??o cl?nica. Ap?s an?lise visual do EEG, foram pesquisados os prontu?rios m?dicos de todas as crian?as inclu?das no estudo, a fim de definir e associar o padr?o neurol?gico com os par?metros fusos do sono, ondas agudas do v?rtex, e GFA. O padr?o neurol?gico foi classificado segundo a presen?a ou aus?ncia de comprometimento neurol?gico em padr?o neurol?gico normal (PNN) e padr?o neurol?gico anormal (PNA), respectivamente. Com base na an?lise visual dos EEG, foi caracterizado o GFA em duas categorias: 1) GFA presente (64,1%); 2) GFA ausente ( 35,9%); 3) FS normais (87,9%); 4) FS alterados (12,1%); 5) OAV normais (95,7%); 6) OAV alteradas (4,3%). A melhor express?o do GFA presente com PNN ocorreu nas faixas et?rias de 3 meses a 5 anos. Observou-se tamb?m que o GFA torna-se ausente a partir dos 10 anos de idade em crian?as com PNN. Comparando os 3 grafoelementos do sono, as OAV e FS, foram respectivamente predominantes nas crian?as com PNN. A an?lise estat?stica mostrou que existe uma forte associa??o de aus?ncia de GFA, como altera??o isolada, nos pacientes com PNA, uma vez que a raz?o de preval?ncia foi de 6,60. A associa??o torna-se mais forte, quando se considerou GFA ausente + FS alterados (RP=11,9) e GFA ausente + FS alterados + OAV alterados (RP= 6,68). O teste do qui-quadrado, com corre??o pela t?cnica de Yates, mostrou uma rela??o altamente significativa, quando envolvido o GFA. Assim, o GFA ausente foi mais expressivo no PNA que os FS e as OAV alterados. A associa??o se torna ainda mais forte a ponto de estabelecer uma rela??o com valor progn?stico, quando o GFA se encontra-se combinado com o FS. Embora estatisticamente significante, n?o houve associa??o quando as OAV se encontra isoladas em compara??o aos demais par?metros. Os dados obtidos neste estudo permitem afirmar que, entre os grafo- elementos do sono, o GFA, quando ausente nas faixas et?rias de 3 meses a 5 anos, ? um indicador de comprometimento neurol?gico, sendo tal conclus?o mais expressiva do que os par?metros FS e OAV. O GFA ? um par?metro idade dependente e deve ser valorizado e incorporado, sistematicamente, aos crit?rios de interpreta??o do tra?ado EEG do sono de crian?as, tanto no ponto de vista da avalia??o maturacional como dos dist?rbios neurol?gicos com comprometimento encef?lico

Le sommeil est un état de conscience faisant preuve d’un vaste potentiel au niveau clinique. Par exemple, le sommeil est devenu un outil dans le diagnostic précoce de certains processus dégénératifs au sein du cerveau, ainsi que dans le traitement de différents troubles physiologique et psychologiques. Son potentiel pourrait même être augmenté via la stimulation cérébrale. Bien que le cerveau soit un centre de communication majeur, la recherche en sommeil s’est principalement centrée sur des mesures statiques du sommeil. L’étude des patrons de communication entre les différentes régions du cerveau nous permet pourtant d’inférer sur leur utilité fonctionnelle chez l’humain. Et si ces patrons de communication permettaient une compréhension plus intégrée des changements du sommeil à travers la vie et de leurs conséquences au cours du vieillissement? Cette thèse permet d’étudier, sous un angle dynamique et novateur, l’interaction de l’activité neuronale et la modulation expérimentale du sommeil au cours du vieillissement normal. À l’aide de l’électroencéphalographie, la connectivité fonctionnelle cérébrale est évaluée à l’échelle des stades et des cycles de sommeil, de l’onde lente elle-même, ainsi que sous une perspective expérimentale grâce à la stimulation transcrânienne par courant alternatif. Les résultats des deux premières études démontrent les changements au niveau de la connectivité cérébrale en sommeil au cours du vieillissement, tandis que la troisième étude démontre la possibilité de moduler cette connectivité, ainsi que les oscillations cérébrales, chez la population âgée. À l’échelle des stades de sommeil, le cerveau des personnes âgées est plus connecté lors du sommeil lent profond et moins connecté lors du sommeil lent léger, comparativement aux jeunes adultes. Ces différences d’âge sont d’ailleurs plus importantes en début de nuit. Nos résultats démontrent aussi une diminution de connectivité associée à la phase de dépolarisation de l’onde lente chez la population âgée, comparativement aux jeunes adultes. Chez ces derniers, une augmentation marquée de la connectivité pendant l’onde lente est observée. La connectivité au cours de l’onde lente est aussi affectée par la présence d’un fuseau de sommeil en simultané, suggérant soit le mixte de leurs réseaux ou la mise en place de ceux du fuseau. Nous démontrons également, grâce à l’utilisation de métriques novatrices, la présence de deux types d’ondes lentes avec une dynamique de connectivité qui leur est propre, suggérant qu’elles soient impliquées dans des processus fonctionnels distincts. Pendant une sieste, l’utilisation de la stimulation transcrânienne par courant alternatif a aussi permis de moduler les fuseaux de sommeil, leur couplage avec l’onde lente ainsi que la connectivité fonctionnelle des individus âgés. Ces résultats, bien que modestes, démontrent l’aspect prometteur de la modulation non-pharmacologique du sommeil. Non seulement cette thèse fournit une vision intégrée des changements de connectivité fonctionnelle au cours du vieillissement, mais elle démontre qu’il est possible de moduler le sommeil des personnes âgées à des fins ultimement thérapeutiques. Le manque de flexibilité des différents réseaux des personnes âgées pourrait être à la base, entre autres, des changements au niveau de la consolidation de la mémoire. Les implications de nos résultats pourraient être pertinentes à l’étude des processus de plasticité ayant lieu au cours du sommeil. / Sleep is a state of consciousness which shows a great potential in the clinical field. For instance, sleep has become a tool in the early diagnosis of certain neurodegenerative processes, as well as in the treatment of various physiological and psychological disorders. Its potential could even be increased via brain stimulation. Although the brain is a major communication center, sleep research has mainly focused on static measures of sleep. The study of the patterns of communication between the different regions of the brain nevertheless allows us to infer on their functional utility in humans. What if these patterns of communication allowed a more integrated understanding of sleep changes throughout life and their consequences during aging? This thesis investigates, from an innovative and dynamic angle, the interaction of neuronal activity and experimental modulation of sleep in normal aging. Using electroencephalography, functional connectivity is assessed at the scale of sleep stages and cycles, at the scale of the slow wave itself, and from an experimental perspective using the transcranial alternating current stimulation. The results in our first two studies demonstrate changes in EEG functional connectivity during sleep in aging while our third study showed the possibility of experimentally modulating functional connectivity as well as brain oscillations in the same population. At the sleep stage scale, the brain of older individuals is more connected during slow wave sleep and less connected during lighter sleep, compared to young adults. These age differences are predominant at the beginning of the night. Our results also demonstrate a decrease in functional connectivity associated with the slow wave depolarization phase in older individuals. In the young ones, brain connectivity associated to a slow wave is markedly increased. Functional connectivity during slow wave depolarization is also affected by the simultaneous presence of sleep spindles, suggesting either the admixture of their networks or the establishment of those underlying spindle occurrence. We also demonstrate, through the use of novel metrics, the presence of two types of slow waves, each endowed with specific connectivity dynamics. This suggests the presence of distinct functional implications. These slow waves types could also be inherently modulated by distinct physiological processes. During a nap, the use of transcranial alternating current stimulation has made it possible to experimentally modulate sleep spindles, their coupling with the slow waves, and functional connectivity in older individuals. These results, although modest, demonstrate the promising aspect of non-pharmacological sleep modulation. This thesis provides an integrated view of functional connectivity changes in aging and also demonstrates the feasibility of experimental sleep modulation in older individuals. The lack of network flexibility that we described in the older population in term of connectivity could underlie changes in sleep-dependent memory consolidation processes. The implications of our results is relevant to the study of sleep-dependent plasticity processes.

Le traumatisme craniocérébral (TCC) est la première cause d’invalidité chez les jeunes adultes qui entrent dans leurs années les plus productives, affectant significativement leur qualité de vie. Le TCC modéré à grave s’accompagne de dommages neuroanatomiques considérables et de conséquences neurologiques, cognitives, et sociales qui persistent à long terme, et notamment de troubles de l’éveil et du sommeil qui sont parmi les séquelles les plus communes, invalidantes et persistantes. Conséquemment, l’objectif global de cette thèse était d’investiguer comment le TCC modéré à grave affecte le sommeil subséquent pendant l’hospitalisation aigüe et à long terme, et d’évaluer comment ce sommeil subséquent affecte la récupération à la suite du TCC. Pour ce faire, nous avons usé de méthodes quantitatives, incluant la polysomnographie, afin de mesurer précisément le sommeil du stade aigu au stade chronique à la suite du TCC, ainsi que dans différents groupes contrôles hospitalisés ou non. De plus, ces mesures ont été combinées à des méthodes de neuroimagerie, notamment l’imagerie par tenseur de diffusion, ainsi qu’à diverses mesures cliniques et neuropsychologiques. Aux chapitres un et deux, un survol de la littérature pertinente à cette thèse sera d’abord présenté, abordant des concepts ayant trait au sommeil et au TCC. Les questions qui demeurent dans la littérature ainsi que les objectifs spécifiques de cette thèse seront également abordés en détail. Au chapitre trois, le sommeil au stade aigu du TCC et son association avec la fonction cognitive seront abordés au travers d’un article empirique. Puisque le TCC représente une perturbation importante pour le cerveau, spécialement au stade aigu, et que la majorité des patients ayant subi un TCC développeront des déficits cognitifs persistants, ce chapitre vise à caractériser objectivement le sommeil des patients ayant subi un TCC modéré à grave pendant leur hospitalisation aigüe, et à évaluer comment ce sommeil est associé à la cognition des années plus tard. Dans ce chapitre, nous avons d’abord démontré grâce à la polysomnographie que le TCC causait des altérations importantes du sommeil pendant l’hospitalisation aigüe, qui étaient caractérisées par un sommeil plus fragmenté et une plus grande quantité de sommeil lent profond. Nous avons ensuite démontré que ces altérations étaient associées avec la cognition des années plus tard, en accord avec le rôle attendu du sommeil dans la récupération neurologique à la suite du TCC. Ce chapitre suggère non seulement que le TCC soit directement impliqué dans l’altération du sommeil suivant la blessure, mais aussi que le sommeil subséquent puisse être un marqueur précoce ou un promoteur de la récupération cognitive à long terme, soulignant l’importance de monitorer le sommeil à la suite du TCC. Aux chapitres quatre et cinq, le sommeil au stade chronique du TCC et son association avec les dommages neuroanatomiques seront abordés au travers de deux articles empiriques. Puisque qu’il est difficile d’expliquer les plaintes chroniques de mauvaise qualité de sommeil et d’éveil par l’architecture du sommeil des patients ayant subi un TCC, et que la microarchitecture du sommeil, qui dépend fortement des réseaux étendus de matière blanche, n’a que très peu été étudiée, ces chapitres visent à caractériser la microarchitecture du sommeil des patients ayant subi un TCC modéré à grave au stade chronique, et d’investiguer comment cette microarchitecture est associée à la détérioration attendue de la matière blanche. Dans ces chapitres, nous avons démontré que les fuseaux de sommeil et les oscillations lentes n’étaient que très peu altérés au stade chronique du TCC, soulignant leur surprenante résilience, et que contrairement à nos hypothèses, ceux-ci ne sont probablement pas directement impliqués dans les troubles de sommeil et de l’éveil persistants rapportés à la suite du TCC. D’un autre côté, nous avons également démontré que la synchronisation des oscillations lentes était fortement associée à la détérioration massive de matière blanche présente chez ces patients, supportant l’hypothèse qu’il existe une forte pression homéostatique de sommeil et un besoin de sommeil augmenté qui persistent au stade chronique. Cette thèse a contribué à élucider comment le TCC affecte le sommeil à court et à long terme suivant la blessure, ainsi que l’effet du sommeil pendant l’hospitalisation aigüe sur l’évolution cognitive qui s’ensuit à long-terme. / Traumatic brain injuries are the first cause of disability among young adults. This is notable considering they are entering their most productive years, significantly altering their quality of life. Moderate to severe TBI are accompanied by considerable neuroanatomical damage and neurological, cognitive, and social consequences that can persist over several years, and notably sleep-wake disturbances which are among the most common, debilitating, and persistent sequelae. Thus, the global objective of this thesis was to investigate how moderate to severe TBI affects sleep during acute hospitalization and in the long-term, and to evaluate how post-injury sleep affects recovery following TBI. To achieve this goal, we used quantitative methods, including polysomnography, to precisely measure sleep in the acute and chronic stages of TBI, and in both hospitalized and not hospitalized control groups. In addition, these measures were combined to neuroimaging methods, notably diffusion tensor imaging, and to various clinical and neuropsychological measures. In chapters one and two, an overview of the relevant literature will first be presented, touching on concepts related to sleep and TBI. Current gaps in the literature and the thesis objectives will also be detailed. In chapter three, sleep in the acute stage of TBI and its association with cognitive function will be addressed. Because TBI represents a major disruption to the brain, especially in the acute stage, and because most patients with TBI exhibit persistent cognitive deficits, this chapter aims to objectively characterize sleep during acute hospitalization following moderate to severe TBI, and to explore how sleep is associated with cognition years later. In this chapter, we first showed with polysomnography that TBI caused significant disruptions of sleep during acute hospitalization, which were characterized by a more fragmented sleep and more slow-wave sleep. We then showed that these alterations were associated with cognition years later, in line with the expected role of sleep in neurological recovery. This chapter suggests that the TBI itself is directly involved in sleep disruption following the injury, and that subsequent sleep may be an early marker or a promoter of long-term cognitive recovery, highlighting the importance of monitoring sleep following TBI. In chapters four and five, sleep in the chronic stage of TBI and its association with neuroanatomical damage is addressed. Because chronic sleep-wake complaints are not accounted for by sleep architecture following TBI, and that sleep microarchitecture, which relies on a structural backbone of white matter networks, has rarely been studied, these chapters aim to characterize sleep microarchitecture in the chronic stage following moderate to severe TBI, and to investigate how this microarchitecture is associated with the expected white matter deterioration. In these chapters, we showed that sleep spindles and slow waves were only minimally altered in the chronic stage following TBI, highlighting their surprising resilience to injury, and that contrary to our hypotheses, these sleep oscillations are probably not directly involved in the persistent sleep-wake disturbances reported following TBI. On the other hand, we also showed that slow wave synchrony was strongly associated with the massive white matter deterioration observed in these patients, supporting the hypothesis of elevated homeostatic sleep pressure and heightened need for sleep persisting in the chronic stage. This thesis contributed to elucidating how TBI affects short and long-term sleep following injury, as well as the effect of sleep during acute hospitalization on long-term cognitive outcomes.