Les douleurs lombaires représentent l'une des premières causes d'intervention chirurgicale dans le monde, et requièrent le recours à une instrumentation du rachis complémentaire pour environ 1% des patients. La technique instrumentée standard est l'arthrodèse ; elle consiste en l'immobilisation des vertèbres adjacentes par un système composé de vis pédiculaires et de tiges. Les résultats cliniques sont généralement satisfaisants. Cependant, des cas de complications subsistent, en particulier la dégénérescence du segment adjacent pouvant entraîner une reprise chirurgicale. Pour répondre à ce problème, les implants dits « stabilisation dynamique » ont été conçus avec pour objectif de maintenir une mobilité au niveau instrumenté afin de ne pas sur-contraindre les structures environnantes. Cette étude consiste en l'évaluation clinique et biomécanique d'un de ces implants. Tout d'abord, nous avons mené une campagne d'essais de caractérisation mécanique de l'implant isolé afin de connaître précisément ses propriétés et de pouvoir le modéliser de façon fidèle et validée. Un travail clinique rétrospectif a ensuite été réalisé pour quantifier les résultats obtenus et proposer un protocole d'étude prospective qui réponde aux contraintes cliniques et aux exigences scientifiques actuelles. Une campagne d'essais in-vitro sur segment lombaire a ensuite été menée pour compléter notre connaissance du comportement biomécanique du rachis instrumenté. Ceci nous a permis de valider une modélisation en éléments finis du rachis instrumenté utilisé notamment pour étudier l'influence du design de l'implant ainsi que des gestes réalisés lors de la chirurgie. / Back pain is one of the first causes of surgical intervention in the world and instrumentation is needed for about 1 patient out of 100 . Fusion is the gold standard for instrumented surgery and consists in fixation of two adjacent vertebra together with pedicular screws and rigid rods. Clinical outcomes of fusion are satisfactory but some cases of adverse events remain such as adjacent segment degeneration sometimes leading to revision surgery. Dynamic stabilization devices have been proposed to tackle this issue with the objective of maintaining motion at the instrumented level and thus limiting the surrounding structure overloading. This work aims at assessing one dynamic stabilization device. We first performed mechanical testing on the device to better understand its functioning and come up with a detailed and validated model. Then a retrospective clinical work has been conducted to lay out the clinical performances of the device and propose a prospective study design to answer clinical and scientific requirements. A biomechanical in-vitro testing campaign has been set up to increase our knowledge about the behaviour of the instrumented spine. This enabled us to validate a finite elements model then used for the study of the influence of several design parameters but also of several choices made during the surgery.

De nos jours, la radiographie est l'examen de référence pour le suivi des pathologies de la colonne vertébrale. La radiographie bi-planaire permet de plus, par reconstruction 3D, d’évaluer la configuration spatiale de la colonne vertébrale. Cependant, les expositions radiographiques répétées entrainent une augmentation du risque de cancer. Une solution pour réduire les doses de radiation peut être de remplacer certains examens radiographiques par une mesure de la surface du dos. Cette mesure non-invasive permet, entre autre, d’obtenir un grand nombre de paramètres cliniques utiles pour le diagnostic et le suivi des pathologies. Cette mesure permet également d’estimer la configuration du rachis si l’on met en place une modélisation biomécanique adaptée. Le travail réalisé dans cette thèse consiste à développer et mettre en oeuvre une telle modélisation basée sur les informations personnalisées à la fois internes et externes. Le dispositif Biomod 3S (développé par la société AXS Ingénierie, Bordeaux) offre la possibilité d’une acquisition simultanée de radiographies et de surfaces du dos par franges de Moiré. Cette acquisition sur une quinzaine de sujets scoliotiques (des Hôpitaux Universitaires de Bordeaux) a notamment permis d’évaluer les relations entre plusieurs paramètres 3D internes (e.g., la rotation axiale des vertèbres) et de nombreux paramètres 3D externes (e.g., les gibbosités et flèches). Cette acquisition simultanée permet également de prédire la nouvelle configuration de la colonne vertébrale dans une seconde posture où seule la mesure de surface du dos est effectuée. Pour cela, la modélisation en multi-corps rigides articulés qui a été développée (sous Scilab) utilise (a) la géométrie personnalisée de la colonne vertébrale reconstruite dans la première posture et (b) des contraintes issues de la mesure de la surface du dos dans les deux postures (e.g., position de C7). Le modèle a pu être validé sur une dizaine de sujets sains dont la colonne vertébrale et la surface du dos ont été reconstruits en 3D dans différentes positions (debout, penché en avant) à l’aide d’un IRM positionnel. Le modèle a pu également être exploité sur quelques sujets pathologiques. Ce travail, qui a exploré et exploité de nombreuses informations 3D internes et externes, ouvre des perspectives pour le diagnostic et le suivi non-invasif des pathologies de la colonne vertébrale / Nowadays, radiography is the gold standard for the follow up of spinal pathologies. Furthermore, bi-planar radiography allows the assessment of vertebrae configuration, by 3D reconstruction. However, multiple radiographic examinations during childhood and adolescence increase the risk of breast cancer among women. To reduce radiation doses, some radiographic assessments could be replaced by the back surface evaluation. This kind of non-invasive procedure allows for acquisition of many clinical parameters useful for spinal pathologies diagnosis and follow-up. Moreover, with an appropriate biomechanical model, the back surface measurements could be used to estimate the spine configuration. The aim of this thesis is to develop and implement such a model based on personalized internal and external data. The Biomod 3S device has been developed by the company AXS MEDICAL SAS, Bordeaux, France. It offers the possibility of simultaneous acquisitions of X-rays and Moiré fringes to obtain 3D reconstructions of the spine and the back surface. Such acquisitions on fifteen scoliotic subjects have enabled us to assess several relationships between internal 3D parameters (for example axial rotation of vertebrae) and external 3D parameters (for example rib hump). The spine configuration and the back surface obtained during this acquisition will also be used as initial position to develop (with Scilab) the multi-body model. The other data used by the model are the back surface in a second position and constraints obtained from the surface in both positions (for example displacement of C7 vertebra). The model has been validated on nine healthy subjects, whose 3D spine and back surface were reconstructed in several positions (standing, leaning forward, sitting) from MRI acquisitions. Moreover, the model has been operated on a pathological subject. This work has explored and utilized many spine and back surface information and leads the way to non-invasive diagnosis and follow-up of spinal disease

L'objectif du travail de thèse, dans le cadre du projet Européen DEMU2NECK, a été de contribuer à développer un modèle volumique déformable et personnalisable du cou, incluant la prise en compte de la capacité d'activation musculaire. Ce modèle vise à contribuer à une meilleure compréhension des liens entre pathologie, posture et activation musculaire pour aider les cliniciens et les fabricants de dispositifs médicaux dans leurs prises de décision. Pour atteindre cet objectif la thèse a été structurée en quatre grandes tâches : après une i) synthèse bibliographique, ii) un modèle générique a été développé et validé. La troisième étape a été iii) le développement d'un modèle de muscle actif et son intégration au modèle générique. L'implémentation de la fonction contractile des muscles lors de simulations musculo-squelettiques isométriques et dynamiques de tâches fonctionnelles simples du cou, a permis de mettre en avant des efforts transverses transmis par les muscles au rachis, allant dans le sens de l'hypothèse d'une contribution à sa stabilisation. La dernière tâche a été iv) la réalisation des premières applications de personnalisation, qui ont porté sur la déformation du modèle générique sur la base de données d'imagerie obtenues sur volontaires. Des comparaisons des réponses des modèles personnalisés et du modèle générique ont mis en avant l'intérêt scientifique de l'approche de personnalisation à travers l'obtention de différences significatives de résultats / The objective of this thesis, as part of the DEMU2NECK European project, was to contribute to develop a 3D, deformable model of the neck, with contractile muscles and including the possibility of patient-specific geometric personalisation. The aim of this model is to contribute to a better understanding of the links that exist between pathologies, cervical spine posture and muscular activation in order to help clinicians and medical devices manufacturers in their decision making process. To achieve this goal, the thesis work was divided into four main tasks: after a i) bibliographic synthesis, ii) a passive generic finite element model was developed and validated. The third step consisted in iii) the development of a finite element muscle model and its integration to the generic passive model. The contractile function of the muscles was implemented during isometric and dynamic simulations of simple functional tasks of the neck. The transverse forces that were transmitted from the muscles to the cervical spine are in good agreement with the hypothesis of a contribution of these forces to the cervical spine stability. The last task covered iv) the personalisation process of the generic model. The responses of subject-specific models based on volunteers were compared with the ones obtained from the generic model. They showed significant differences and, therefore, the scientific relevance of the personalization approach

L’exploitation de données radiographiques, en particulier pour la reconstruction 3D du rachis de patients scoliotiques, est un prérequis à la modélisation personnalisée. Les méthodes actuelles, bien qu’assez robustes pour la routine clinique, reposent sur des ajustements manuels fastidieux. Dans ce contexte, ce travail de thèse vise à la détection automatisée de points anatomiques spécifiques des vertèbres, permettant ainsi des ajustements automatisés. Nous avons développé premièrement une méthode originale de localisation de coins de vertèbres cervicales et lombaires sur les radiographies sagittales. L’évaluation rigoureuse de cette méthode suggère sa robustesse et sa précision. Nous avons ensuite développé un algorithme pour le problème pertinent cliniquement de localisation des pédicules sur les radiographies coronales. Cet algorithme se compare favorablement aux méthodes similaires dans la littérature, qui nécessitent une saisie manuelle. Enfin, nous avons soulevé les problèmes, relativement peu étudiés, de détection, identification et segmentation des apophyses épineuses du rachis cervical dans les radiographies sagittales. Toutes les tâches mentionnées ont été réalisées grâce à une combinaison originale de descripteurs visuels et une classification multi-classe par Random Forest, menant à une nouvelle et puissante approche de localisation et de segmentation. Les méthodes proposées dans cette thèse suggèrent un grand potentiel pour être intégré à la reconstruction 3D du rachis, utilisée quotidiennement en routine clinique. / Exploitation of spine radiographs, in particular for 3D spine shape reconstruction of scoliotic patients, is a prerequisite for personalized modelling. Current methods, even though robust enough to be used in clinical routine, still rely on tedious manual adjustments. In this context, this PhD thesis aims toward automated detection of specific vertebrae landmarks in spine radiographs, enabling automated adjustments. In the first part, we developed an original Random Forest based framework for vertebrae corner localization that was applied on sagittal radiographs of both cervical and lumbar spine regions. A rigorous evaluation of the method confirms robustness and high accuracy of the proposed method. In the second part, we developed an algorithm for the clinically-important task of pedicle localization in the thoracolumbar region on frontal radiographs. The proposed algorithm compares favourably to similar methods from the literature while relying on less manual supervision. The last part of this PhD tackled the scarcely-studied task of joint detection, identification and segmentation of spinous processes of cervical vertebrae in sagittal radiographs, with again high precision performance. All three algorithmic solutions were designed around a generic framework exploiting dedicated visual feature descriptors and multi-class Random Forest classifiers, proposing a novel solution with computational and manual supervision burdens aiming for translation into clinical use. Overall, the presented frameworks suggest a great potential of being integrated in current spine 3D reconstruction frameworks that are used in daily clinical routine.

Au sein des synapses comme dans les régions extra synaptiques, la diffusion latérale joue un rôle critique dans la densité membranaire des récepteurs. En face des zones actives, l’accumulation de récepteurs détermine en particulier l’efficacité de la transmission synaptique. Il est important de comprendre les paramètres cellulaires qui jouent sur l’accès au compartiment synaptique, qu’ils soient d’origine moléculaires ou morphologiques. Dans les synapses excitatrices, la tige de l’épine dendritique se comporte comme une barrière à la diffusion. Cette barrière pourrait être fonction de la longueur et du diamètre de la tige (paramètre géométrique), ou résider dans la présence d’éléments spécifiques constituant des obstacles à la diffusion. Une sous-population d’épines contient dans sa tige une forme spécialisée de réticulum endoplasmique, appelé appareil épineux et constituée d’un empilement des accules de réticulum. Une protéine liant l’actine, nommée synaptopodine, est associée de façon étroite à l’appareil épineux et participe aux mécanismes de plasticité synaptique. La question centrale de ce travail de thèse était de définir si la présence de synaptopodine influait sur les caractéristiques de la diffusion dans la tige de l’épine, et d’identifier les mécanismes sous-jacents. Afin d’étudier la diffusion membranaire, j’ai utilisé trois protéines recombinantes différentes: une protéine associée au feuillet extérieur de la membrane plasmique (GFP-GPI), une protéine avec un domaine transmembranaire et une courte séquence intracellulaire (TMD-pHluorin), et la sous-unitéGluR5 du récepteur métabotropique (mGluR5) contenant 7 domaines transmembranaires et une séquence intracellulaire volumineuse. Les trois constructions portent une étiquette (GFP ou pHluorin) du côté extracellulaire. Les propriétés diffusives de ces molécules ont été mesurées par un suivi de particules uniques, à base de quantum dots. Ces expériences ont révélé que la diffusion des protéines membranaires est fonction du diamètre de la structure cylindrique considérée, et par conséquent moins rapide dans la tige de l’épine que dans le tronc du dendrite. Mais les propritétés diffusives dépendent aussi de la taille et delà complexité des molécules membranaires considérées. En effet, la diffusion de molécules comportant des domaines transmembranaires est particulièrement faible dans les tiges contenant de la synaptopodine. Cet aspect a été approfondi par l’utilisation de traitements pharmacologiques, qui ont permis de modifier la structure interne de la tige dendritique. Les variations des tailles des domainesoccupés par l’actine-F, et par lesaggrégats de synaptopodine, ont été observées à l’échelle nanoscopique en utilisant l’imagerie PALM/STORM. En conditions contrôle, la synaptopodine occupe la partie centrale de la tige. La dépolymérisation indirecte de l’actine-F par le 4-Aminopyridineentraîne une diminution des zones occupées par ces deux composants, corrélée à une augmentation de la vitesse de diffusion de mGluR5. En revanche, la dépolymérisation par la latrunculin-A (effet direct sur l’actine) induit une augmentation de la taille des clusters de synaptopodine et donc de la surface occupée par ceux-ci dans la tige. Les mesures de la diffusion de la sous-unité mGluR5 réalisées dans ces conditions montrent une accélération de la vitesse de diffusion, indiquant que la mobilité de mGluR5 n’est pas régulée par une interaction directe avec la synaptopodine. En conclusion, je propose un rôle de stabilisation mutuel pourl’actine-F et la synaptopodinedans la tige des épines dendritiques de neurones d’hippocampe en culture. Les épines contenant de la synaptopodine dans leur tige auraient une organisation unique du cytosquelette qui agirait comme une barrière additionnelle pour la diffusion de récepteurs aux neurotransmetteurs. / Lateral diffusion in and outside synapses plays a key role in the accumulation of receptors at synapses, which critically determines the efficacy of synaptic neurotransmission. Therefore, to better understand the trapping of neurotransmitter receptors in synapses, it is important to investigate the mechanisms that may affect receptors diffusion and their capacity to reach synapses. The neck of dendritic spine imposes a diffusional barrier that is considered to depend on the length and diameter of the spine neck. The origin of this barrier could be purely geometrical or could be induced by the presence of specific barriers/obstacles for diffusion. A subpopulation of spines contains a specialized form of endoplasmic reticulum in the spine neck called spine apparatus. The actin-binding protein synaptopodin (SP) is tightly associated with the spine apparatus and participates in synaptic plasticity mechanisms. The central question of my research was to assess whether the presence of the SP affects the diffusion of receptors in the spine neck and to characterize the underlying molecular mechanisms. To study membrane diffusion, I have developed three different probes: a construct associated with the outer leaflet of the plasma membrane (GFP-GPI), a construct with one transmembrane domain and a short intracellular sequence (TMD-pHluorin), and a recombinant metabotropic mGluR5 receptor construct containing an extracellular domain tagged with pHluorin, seven transmembrane domains, as well as a large intracellular region. The diffusion properties of these molecules were measured by single particle tracking using quantum dots. My experiments revealed that the diffusion of membrane proteins was slower in the spine neck than in the dendrite as a result of the different diameter of the two compartments. Furthermore, the diffusion properties depended on the molecular size and complexity of the membrane proteins. Interestingly, the diffusion of membrane proteins with transmembrane domains was particular slow in spine necks containing SP. This could be the result of direct molecular interactions between the membrane proteins and SP or due to spatial constraints that are related to the structural organization of spine necks expressing SP. To address these questions further I used pharmacological treatments to change the internal organization of the spine neck, and measured their effect on the diffusion properties of mGluR5. The distribution of SP and F-actin in the spine neck was determined on the nanoscopic scale using PALM/STORM imaging. This showed that under control condition SP occupies only the central region of the spine neck. Activity-dependent depolymerization of F-actin by 4-Aminopyridine led to a simultaneous decrease of the amount of F-actin and SP and enhanced the diffusion of mGluR5 in all analyzed neck regions. Disruption of F-actin by latrunculin A induced the re-distribution of SP and the formation of larger SP clusters, occupying an increased region within the spine neck. The recruitment of SP was accompanied by an acceleration of mGluR5 diffusion in SP-positive spines, demonstrating that the mobility of mGluR5 is not controlled by direct interactions with SP. Instead, the diffusion of mGluR5 is dependent on the organization of the spine cytoskeleton. In conclusion, I propose that SP and the polymerization of actin filaments have a reciprocal effect on the stability of each other in the spine neck of cultured hippocampal neurons. Spine necks bearing SP have a unique F-actin cytoskeletal organization that acts as an additional diffusion barrier for neurotransmitter receptors such as mGluR5.

Title: Physical activity of patients after surgical treatment of the lumbar spine. Aim: Main aim of the diploma thesis is to investigate which physiotherapeutic intervention for patients after spinal surgery is the most effective one and offer optimal activity immediately after the surgery and in a long term phase. Investigate questions: 1. Which physiotherapeutic intervention is the most effective one? 2. Which type of physical activity is the most optimal one? Methods: A systematic review on the topic. Results: The review answers the questions about physiotherapy after lumbar surgery in acute and long term phase after surgery and shows current trends and unique approaches in this study area. Keywords: Lumbar spine, intervertebral disc herniation, microdiscectomy, physiotherapy, physical activity.

La lombalgie est un problème de santé commun qui touche une grande partie de la population des pays industrialisés. Au cours des années, la modélisation numérique a été largement étudiée pour étudier la biomécanique du rachis lombaire pour aider fortement les cliniciens dans le diagnostic et les traitements de cette pathologie. Ce travail présente une méthodologie pour la modélisation éléments finis spécifique au patient prenant en compte à la fois la géométrie individualisée et les propriétés des matériaux des structures biologiques. Dans cette étude, le maillage est piloté par des connaissances des matériaux personnalisées qui sont extraites de l'imagerie médicale avancée. En outre, un logiciel convivial comprenant du traitement d'images, des maillages « material-driven » et de l'affectation des propriétés des matériaux, nommé C3M pour le «Computed Material-driven Mesh Model», a été développé pour générer efficacement des modèles FE spécifiques aux sujets à partir d'images médicales. Ce procédé est appliqué pour générer un modèle FE spécifique au patient du rachis lombaire à partir d'images issues par Résonance Magnétique (IRM) ou par tomodensitométrie 3D (CT). Cette approche ouvre une nouvelle perspective pour améliorer le processus de maillage à l'aide de connaissances du matériel dérivées d'images médicales. Le modèle proposé permet un assemblage précis et simple de vertèbres et des disques intervertébraux en tenant en compte à la fois la géométrie et les propriétés mécaniques des matériaux reflétant la spécificité du patient. / Low back pain is a common health problem which impacts a large part of the population in industrialized countries. Over the years, numerical modeling has been widely studied to investigate the biomechanics of lumbar spine for strongly assisting clinicians in diagnosis and treatments of this spinal pathology. In recent years, there has been a growing interest in researching and developing patient specific computer modeling which has proven its ability to provide great promises for developing realistic model of individual subject. However, still the specificity of these models is not fully described or is often limited to patient geometry. In fact, few models consider appropriate material properties derived from tissue characterization obtained from medical images. Furthermore, patient specific models can be obtained with geometry and mechanical properties derived from CT, but few from MRI which is well-suited for examining soft tissues. Therefore, development of the high-fidelity, patient-specific finite element model of the lumbar spine still presents the challenge. In this context of patient-specific finite element modeling, mesh generation is a crucial issue which requires an accurate representation of the geometry with well-shaped and sized elements and a relevant distribution of materials. This work presents a methodology for patient-specific finite element modeling which takes both individualized geometry and material properties of biological structures into consideration. In this study, the mesh is driven by personalized material knowledge which is extracted from advanced medical imaging. Additionally, a user-friendly program including image processing, material-driven meshing and material properties assignment, named C3M for “Computed Material-driven Mesh Model”, has been developed to generate efficiently subject-specific FE models derived from medical images. This process is applied to generate a patient specific FE model of lumbar spine based on both MRI and CT images. This approach opens a new direction to improve the meshing process using material knowledge derived from medical images. The proposed model allows an accurate and straightforward assembly of vertebrae and IVDs considering both geometry and material properties reflecting patient-specificity.

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Ces travaux s'inscrivent dans le cadre d'un projet de recherche translationnel visant à améliorer la conception des corsets orthopédiques de traitement de la scoliose par la mise en place, par méthode inverse, d'un modèle biomécanique global, simplifié et personnalisé, propre au tronc de chaque patient scoliotique. Ils constituent la première étape de ce projet, à savoir, développer et mettre en œuvre des techniques, outils et protocoles permettant, d'une part, la construction d'un modèle géométrique 3D de la surface externe et des éléments internes du tronc du patient à partir de radiographies bi-planes issues d'un équipement standard et du système Model Maker (Proteor), et d'autre part, la mesure des pressions exercées par le corset ainsi que leur recalage sur les géométries reconstruites. Des reconstructions géométriques 3D du tronc avec et sans corset ainsi que des mesures de pressions ont été réalisées pour 11 patients. La conception d'un unique dispositif de calibration associé à un protocole spécifique permet l'acquisition des différentes données quasi sans déplacements du patient. Sa facilité de transport, d'installation et son faible coût, associés à un temps d'acquisition ne pénalisant pas le confort du patient, rendent envisageable son utilisation en routine clinique. L'utilisation de modèles géométriques paramétriques, associée à des équations de prédiction des paramètres anatomiques, permet d'obtenir une initialisation rapide des géométries des éléments internes du tronc à partir d'un nombre réduit de points anatomiques à numériser. Les mesures de la pression exercée par le corset, effectuées à l'aide d'un dispositif innovant muni de capteurs entièrement réalisés en fibres textiles lui permettant d'épouser parfaitement les courbes anatomiques, ont mis en avant les variations de correction, non négligeables, qu'entraînent la modification de la position du patient. / This thesis is a part of a translational research project to improve scoliosis orthopedic brace design through the use, by inverse method, of a simplified and personalized comprehensive biomechanical model for each scoliotic patient’s trunk. It represents the first step of this project, namely, to develop and to implement methods, tools and protocols allowing, on one hand, 3D reconstruction of the external shape and internal components of patient’s trunk from biplanar X-rays (performed with a standard device) and the Model Maker system (Proteor), and on the other hand, measurements of the pressure infered by the brace and their registration on the reconstructed geometry. 3D modeling of the trunk with and without brace as well as pressure measurement were carried out on 11 patients. The development of a common calibration device associated to a specific protocol allows data acquisition nearly without displacements of the patient. Its ease of transportation, installation and a low cost associated with an acquisition time which not penalize the patient’s comfort make possible its use in clinical routine. The use of parametrics geometrical models associated with prediction equations of anatomical parameters provides fast initialization of the geometries of trunk’s internal elements from a reduced number of anatomical landmarks to digitize. Measurements of the pressure infered by the brace, performed thanks to an innovative device made of pressure-sensitive textile fibers allowing it to perfectly fit anatomical curves, have highlighted significant correction variations according to the patient’s position.