For the past years, our laboratory has been interested in the development of a specific class of functionalised orthoester derivatives and their application as annelating reagents. Previous work had demonstrated that these reagents could be used in a two-step procedure to generate interesting spirocyclic ketones. At the onset of our thesis, we devoted our efforts to the study and application of this methodology. This resulted in an improved and more efficient procedure for the spirohexannelation of â-ketoketals. During these initial studies, an intriguing and novel transannular cyclisation was discovered. The reactivity of these spirocycles was also briefly examined, laying the ground for an application to the total synthesis of Agarospirol, Hinesol and á-Vetispirene, three natural products belonging to the Spirovetivane family. The applicability of a CAN-catalysed deprotection of ketals and silyl ethers, in the presence of an enol triflate moiety, was also investigated. The potential of our functionalised orthoesters as annelating agents was then further evaluated in the context of other silyl enolethers. The heteroaromatic derivatives of furan proved to be excellent coupling partners for our functionalised orthoesters, and enabled the efficient preparation of a wide array of butenolides. These butenolides could then be elaborated, by an efficient and highly stereoselective radical-mediated cyclisation, into bicyclic lactones. Alternatively, treatment with base triggered an efficient spirocyclisation, delivering spirocyclic butenolides in good to excellent yields. The corresponding pyrrole derivative was also examinated, and preliminary work hints at the possibility of readily preparing azaspirocycles as well as indolizidine frameworks. Finally, the evaluation of silylated acyloins allowed an entry into the chemistry of cyclobutanones, and a simple procedure for the synthesis of spirocyclic ethers was developed. During these investigations, an unexpected fragmentation was serendipitously discovered upon application of the Beckmann rearrangement. We were able to use this reaction in a new procedure for the synthesis of interestingly substituted tetrahydropyrans.

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Depuis quelques années, l’élaboration de molécules spiraniques connait un essor considérable avec, en particulier, comme but essentiel l’accroissement de la diversité moléculaire considérée à ce jour comme insuffisamment développée. L’objectif de cette thèse de doctorat a été la synthèse de nouvelles entités tricycliques arylaliphatiques possédant un carbone spiranique et ce, en complément des travaux antérieurement effectués au laboratoire. Dans un premier temps, nous avons choisi de générer des molécules regroupant des structures de type indane-1,2’-(azétidine, pyrrolidine et pipéridine). La possibilité de fixer par exemple un groupe fonctionnel tel qu’un amide ou un bras espaceur voire de substituer le noyau aromatique nous a permis d’exploiter les différentes directions de l’espace. Dans un second temps, nous avons développé une réaction d’arylation intramoléculaire en position α de groupements électroattracteurs. Cette arylation catalysée par des métaux (dans notre cas le cuivre) permet d’accéder à des composés aux motifs spiroindane- ou spirotétraline-1,3’-(azétidine, pyrrolidine et pipéridine). Dans un troisième temps, nous avons étudié les réactions d’addition nucléophiles intramoléculaires de pyridines N-activées pour accéder à des structures spirocycliques pyridiniques fonctionnalisées. Des essais préliminaires utilisant de l’anhydride acétique comme agent activant nous ont permis de générer les intermédiaires recherchés. Afin d’accroître la diversité moléculaire et découvrir de nouveaux fragments susceptibles de nous mener à des agents thérapeutiques, nous nous sommes intéressé, dans un dernier temps, au domaine des biotechnologies blanches en exploitant le potentiel des micro-organismes et de leurs enzymes pour fonctionnaliser des liaisons C-H non activées présentes au sein de charpentes spirocycliques préalablement préparées. / In recent years, the elaboration of spirocyclic molecules has arisen, particularly with an essential purpose to increase of molecular diversity which is not sufficiently developed to date. The objective of this work was the synthesis of new arylaliphatic tricyclic entities with spiranic carbon and it in addition to previous work in the laboratory. Firstly, we have chosen to generate molecules having indane-1,2’-(azetidine, pyrrolidine and piperidine) moiety. The possibility of incorporating a functional group such as an amide, a spacer group or even a substituent on the aromatic ring has allowed us to exploit all space directions. Secondly, we have developed an intramolecular arylation in α position of the electroattractive groups. This metal catalyzed arylation, (in this case copper) provides access to compounds with spiroindane or spirotetraline-1,3’-(azetidine, pyrrolidine and piperidine) patterns. Thirdly, we have studied the intramolecular nucleophilic addition of N-activated pyridine to accede to spirocyclic functionalized pyridine structures. Preliminary tests using acetic anhydride as the activating agent allowed us to generate some desired intermediates. Last but not least, in an effort to increase the molecular diversity and the discovery of new fragments that could lead us to therapeutic agents, we were interested in the field of white biotechnology by harnessing the potential of microorganisms and their enzymes to functionalize in activated C-H bonds in previously prepared spirocyclic scaffolds.

De précédentes études dans notre groupe ont montré que l'α-1-C-nonyl-1,5-didésoxy-1,5-imino-D-xylitol était un inhibiteur puissant de la β-glucocérébrosidase, enzyme impliquée dans la maladie de Gaucher. Il a été supposé que la conformation chaise inversée de ce composé pouvait expliquer en partie sa forte affinité avec la glycosidase cible. L'objectif ce travail de thèse était la synthèse d'une nouvelle classe d’iminosucres, basée sur un squelette 1-azaspiro[3.3]heptane, possédant deux cycles à 4 membres, analogue conformationnellement contraint de notre "lead" en série iminoxylitol. La première stratégie de synthèse envisagée a permis de mettre en avant une nouvelle réaction tandem d'ouverture d'azétidines conduisant à des spirocyclopropyl γ-lactames. La seconde stratégie testée a conduit dans un premier temps à la formation hautement stéréosélective d'un cyclobutane tétrasubstitué par une réaction radicalaire induite par le SmI2 − permettant ainsi la synthèse des premiers exemples de carbasucres à 4 membres − puis à la formation du carbone azaspiranique de notre cible par une réaction de C-H amination catalysée par des complexes de rhodium. / Previous studies in our group has shown that α-1-C-nonyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-xylitol was a strong inhibitor of β-glucocerebrosidase, the enzyme involved in Gaucher disease. It was supposed that the inverted chair conformation of this compound could partially explain its high affinity with the target glycosydase.The goal of this PhD work was the synthesis of a new class of iminosugars based on 1-azaspiro[3.3]heptane structures, as conformationally strained analogues of our lead in the iminoxylitol series. During the course of our synthetic study, new azetidine ring-opening tandem reaction leading to spirocyclopropyl γ-lactames has been discovered. The most promising strategy evaluated led to the highly stereoselective formation of a tetrasubstituted cyclobutane via a SmI2-mediated radical reaction − leading to the synthesis of the first exemples of 4-membered carbasugars − then to the formation of the azaspiranic carbon of our target by way of rhodium-catalyzed C-H amination reaction.

La catalyse organométallique est l'un des piliers de la synthèse chimique moderne. Elle permet notamment la formation rapide de liaisons carbone-carbone et carbone-hétéroatome, processus les plus importants pour la fabrication des milliers de composés nécessaires à la vie contemporaine. Elle répond également aux critères d'économie d'atomes et d'énergie, et de réduction des déchets, des risques et des coûts de mise en oeuvre d'une réaction chimique.Parmi les thématiques les plus récentes de la synthèse organique, la catalyse homogène à l'or s'est imposée en seulement quelques années comme un outil synthétique très puissant. Elle autorise la génération rapide de complexité moléculaire à partir de substrats simples par l'activation d'insaturations carbonées. Durant ces études, nous avons tenté de tirer profit du caractère carbophile des complexes d'or (1) et (Ill) mais aussi de leur affinité pour certaines fonctions polaires pour transformer des hétérocycles acétyléniques en composés hétéropolycycliques dans des réactions en cascade. La réactivité complémentaire des complexes d'argent (1) a également été exploitée, ces derniers présentant de surcroît une sélectivité remarquable pour la déprotection d'éthers de méthoxybenzyle. / Organometallic catalysis is a key tool of modern chemical synthesis. lts use is ubiquitous in the preparation of bulk or fine chemicals, in particular for the assembly of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds. Besides its overall efficiency, it responds to the responsible criteria of energy and atom economy, the reduction of waste, risk, and financial costs needed to perform a chemical reaction.ln just a few years, homogenous gold catalysis has emerged as an invaluable tool for the fast generation of molecular complexity. lndeed, it allows the strong electrophilic activation of unsaturated hydrocarbon moieties (e.g. alkynes or alienes). During this PhD thesis, we focused our studies on the use of gold's pi acidity as weil as its "classical" - but less discussed - Lewis acid character for the triggering of cascade reactions.Starting from acetylenic heterocycles, we targeted the synthesis of polycyclic compounds. The milder reactivity of silver complexes was also found useful in these reactions, as weil as in the deprotection of methoxybenzyl ethers.

Ce travail s'inscrit dans la recherche et le développement de nouvelles molécules à visée thérapeutique via la mise au point de cyclisations radicalaires oxydatives médiées par l'acétate de manganèse(III). Deux problématiques ont dirigé nos recherches. Tout d'abord, nous avons développé une stratégie de synthèse de prodrogues analogues de la pafuramidine, molécule antileishmanienne. Ainsi, une 1ère série d'amidoximes a été obtenue à partir de β-cétosulfones par une synthèse multi-étapes faisant appel aux réactions i) de cyclisations radicalaires oxydatives médiées par Mn(OAc)3 et ii) de couplages pallado-catalysées de Buchwald-Hartwig et de Heck. Suite à l'évaluation biologique in vitro sur Leishmania donovani et sur des cellules humaines, une 2ème série d'amidoximes et en particulier des monoamidoximes a été réalisée, ce qui a révélé une molécule présentant un index de sélectivité 40 fois plus élevé que celui de la pentamidine, médicament utilisé comme référence. Nous avons également mis au point un double couplage "one-pot" de Buchwald-Hartwig dans le but d'obtenir des produits dicouplés dissymétriques, précurseurs éventuels de futures diamidoximes. Dans une deuxième partie, nous nous sommes focalisés sur la synthèse de composés spirocycliques pouvant constituer un pharmacophore original. De ce fait, une stratégie de synthèse conduisant à divers noyaux tels des tétralines spirocycliques, des spirolactones, des spirobenzophénanthrédin-6(5H)-ones a été mise au point. Ce travail nous a également menés vers la synthèse de dérivés thiobarbiturates, analogues de composés anesthésiques ou anticonvulsivants. / This work focuses on the research and development of new therapeutic molecules through optimized radical cyclizations mediated by manganese(III) acetate. Two problematics directed our research. First, we developed analogous prodrugs of pafuramidine, an antileishmanial molecule. Thus, a 1rst series of amidoximes was obtained from β-ketosulfones by a multi-step synthesis involving i) radical oxidative cyclizations mediated by Mn(OAc)3 and ii) pallado-catalyzed Buchwald-Hartwig and Heck coupling reactions. The 1rst series being biologically evaluated in vitro, both on Leishmania donovani and human cells, a 2nd series and particularly monoamidoximes was prepared and revealed a molecule presenting a selectivity index 40 times higher than the one of pentamidine, used as reference drug compound. We also developed a one-pot double Buchwald-Hartwig coupling reaction in the aim to obtain dissymmetric dicoupled products, potential precursors of future diamidoximes. In a second time, we focused on the synthesis of spirocyclic compounds which could constitute an original pharmacophore. Therefore, we performed a synthesis allowing access to a wide variety of scaffolds such as spirocyclic tetralins, spirolactones, spirobenzophenanthridin-6(5H)-ones. This work allowed the synthesis of thiobarbiturates, analogous of anesthetic or anticonvulsive compounds.

Des études antérieures conduites par notre groupe ont permis d’identifier l’α-1-C-nonyl-1,5-didésoxy-1,5-imino-D-xylitol en tant que puissant inhibiteur de la β-glucocérébrosidase – enzyme impliquée dans la maladie de Gaucher. La conformation inhabituelle (chaise inversée) de ce composé nous a incités à étudier plus avant la relation entre conformation et activité biologique des iminosucres. L’objectif de ces travaux de thèse consistait ainsi en la synthèse d’analogues conformationnellement contraints d’iminosucres. Dans un premier temps, trois spiro-iminosucres basés sur un squelette 5-azaspiro[3.4]octane ont été obtenus via une séquence comportant trois étapes clés : formation du cyclobutane par cyclisation radicalaire, introduction de l’azote par C-H amination et formation de la pyrrolidine par métathèse. Dans un second temps, une séquence a été développée pour la synthèse stéréodivergente d’iminosucres bicycliques accolés basés sur un squelette 6-azabicyclo[3.2.0]heptane via l’enchaînement de deux étapes clés : formation de la structure azabicyclique par aldolisation de type Mukaiyama puis oxydation de la cétone résultante en énone. / Previous studies performed by our group led to the identification of α-1-C-nonyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-xylitol as a powerful inhibitor of β-glucocerebrosidase, the enzyme involved in Gaucher disease. This compound’s unusual (inverted chair) conformation prompted us to further study the relationship between iminosugars’ conformation and biological activity. The aim of this PhD work was thus the synthesis of conformationally restricted iminosugar analogues. Firstly, three spiro-iminosugars based on a 5-azaspiro[3.4]octane scaffold were synthesized through a sequence including three key steps: cyclobutane formation by way of radical cyclisation, nitrogen introduction by mean of C-H amination and pyrrolidine formation by way ofmetathesis. Secondly, we developed a sequence dedicated to the stereodivergent synthesis of fused bicyclic iminosugars based on a 6-azabicyclo[3.2.0]heptane scaffold through a succession of two key steps: azabicyclic scaffold formation by mean of Mukaiyama aldol reaction followed by ketone to enone oxidation.

Les dérivés cyclopropanoïques sont des composés importants dans plusieurs domaines tels que la synthèse organique, la chimie médicinale et la science des matériaux. La synthèse asymétrique des dérivés cyclopropanoïques s'est de plus en plus concentrée sur la synthèse stéréocontrolée de cyclopropanes polysubstitutés qui arborent toute une gamme de substituants distincts. Ces méthodes permettent d’accéder à des synthèses divergentes pour préparer des composés pharmaceutiques comportant cette sous-unité. De plus, l'ouverture facile de ce cycle très tendu en fait une bonne cible pour étudier l'activation de la liaison C‒C. C’est pourquoi les cyclopropanes sont parmi les composés les plus attrayants et les plus diversifiés en synthèse organique. La synthèse divergente de dérivés cyclopropanoïques repose sur l'utilisation de précurseurs stables mais réactifs. L'une des réactions pour former des liaisons C‒C les plus couramment utilisées dans la fonctionnalisation à un stade avancé, est la réaction de couplage croisé de Suzuki-Miyaura. C'est l'une des raisons pour lesquelles les borocyclopropanes sont devenus des précurseurs synthétiques attrayants pour la fonctionnalisation et diversification des molécules complexes. L’accès à de telles molécules faciliterait la préparation de molécules cyclopropanoïques de structures diversifiées. Il est difficile de préparer des borocyclopropanes de manière énantiosélective. Dans cette thèse, une cyclopropanation énantiosélective d'acides boroniques protégés dérivés d'alcools allyliques a été réalisée via la réaction de cyclopropanation asymétrique en présence du ligand chiral de type dioxaborolane. Le développement de cette méthodologie a nécessité une modification de la décomplexation oxydative existante du dioxaborolane via son complexe dérivé de la diéthanolamine. Le protocole est maintenant applicable aux dérivés boronates qui incluent des groupements fonctionnels qui sont incompatibles avec les bases. Les borocyclopropanes tétracoordonnés obtenus permettent également la formation de liaisons C‒C et ont démontré une stabilité améliorée par rapport à leurs dérivés tricoordonnés. Une étude plus approfondie sur des complexes cyclopropylméthylamine-boranes (CAB) a démontré que ces derniers pouvaient conduire aux amine-boranes spirocycliques (SCAB). Ces SCAB ont été obtenus grâce à une cascade d'activation des CABs en utilisant le bis(trifluorométhanesulfonimide) (Tf2NH) comme initiateur. L'ouverture du cycle des CAB représente la première conversion des cyclopropanes en spirocycles contenant à la fois un N-spirocentre et un spiro amine-borane. Les amine-boranes ont démontré une activité pharmacologique telle que des propriétés anticancéreuses, anti-inflammatoires et anti-ostéoporotiques. L'incorporation de spirocycles dans un motif augmente le caractère sp3 et la chiralité inhérente. Les SCAB rendent alors des candidats attrayants pour la conception de médicaments. La réaction de SCAB avec de Tf2NH en quantités stoechiométriques a donné un complexe SCAB•NTf2 qui est capable de réduire les fonctions cétone, aldéhyde, imine, nitrobenzène, nitrosobenzène, anthracène, indole et aryl méthyl éther. Le complexe SCAB•NTf2 est également capable de réduire le diphénylacétylène de manière Z-sélective en cis-stilbène. Des études spectroscopiques approfondies ont donné plus d'informations sur la structure de SCAB•NTf2 et nous ont permis de proposer un mécanisme de réduction des groupements fonctionnels ci-dessus. Les études spectroscopiques (RMN, IR et Raman) ont également révélé l'implication d'une liaison α-C‒H au bore dans une liaison hydrogène hypsochromique « improper hydrogen bond » avec [Tf2N]-. L'hyperconjugaison avec l’atome de bore, un acide de Lewis, est proposée, ce qui rend la liaison C‒H acide et donc suffisamment polarisée pour agir comme un donneur de pont hydrogène. / Cyclopropane derivatives are incredibly versatile building blocks used in organic synthesis, medicinal chemistry, and materials science. The asymmetric synthesis of cyclopropane derivatives has increasingly focused on achieving polysubstituted cyclopropanes with a range of distinct substituents and their use in divergent syntheses to access pharmaceutical compounds. Moreover, the ring-opening potential of the cyclopropane ring, due to its inherent strain, makes it a facile target for C‒C bond activation and one of the most attractive and diverse cycloalkanes in organic synthesis. Divergent synthesis of cyclopropanes relies on stable pre-installed handles on cyclopropanes that can be activated readily. One of the most common C‒C bond formation approaches used in late-stage functionalization is the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction. As a result, borocyclopropanes have become attractive synthetic building blocks for their use in late-stage functionalization. Methods for the enantioselective synthesis of borocyclopropanes are scarce. In this thesis, the first enantioselective cyclopropanation of an allylic alcohol bearing a tetracoordinate boronate has been achieved via the Charette dioxaborolane-mediated enantioselective cyclopropanation reaction. The development of our method required modification of the existing oxidative decomplexation of dioxaborolane via diethanolamine. The protocol has now been expanded to include boronates and base-sensitive functionalities. The tetracoordinate borocyclopropane obtained was also shown to undergo C‒C bond formation and demonstrated enhanced stability compared to its tricoordinate boronate derivative. Further investigation of boron tethered cyclopropanes led to the discovery of the unique transformation of cyclopropane amine-boranes (CABs) to spirocyclic amine-boranes (SCABs). SCABs were obtained through a cascade activation of CAB via bis(trifluoromethane)sulfonimide (Tf2NH). The ring-opening of CABs represents the first conversion of cyclopropanes to spirocycles containing an N-spirocenter and furthermore an amine-borane spirocore. Amine-boranes have shown pharmacological activity such as anti-cancer, anti-inflammatory, and anti-osteoporotic properties. Incorporating spirocycles into a motif increases sp3 character and inherent chirality, rendering SCABs as attractive candidates for drug design. The reaction of SCAB with stoichiometric amounts of Tf2NH resulted in a SCAB•NTf2 complex that was found to be able to reduce ketone, aldehyde, imine, nitrobenzene, nitrosobenzene, anthracene, and indole functionalities as well as demethylate aryl methyl ethers. The SCAB•NTf2 complex was also capable of reducing diphenylacetylene in a Z-selective manner to cis-stilbene. In-depth spectroscopic studies revealed the structure of SCAB•NTf2 and a mechanism for the reduction of the above functionalities is proposed. The spectroscopic studies (NMR, IR and Raman) revealed the involvement of an α-C‒H bond to boron in improper hydrogen bonding with [Tf2N]-. Hyperconjugation to the Lewis acidic boron is proposed to make the C‒H bond acidic and therefore polarized enough to act as a hydrogen bond donor.