La dépression est considérée comme un facteur de risque capable de prédire l‟apparition de maladies cardiovasculaires. L'objectif de ce travail est de développer un modèle animal capable de reproduire les altérations vasculaires et la résistance aux traitements observés chez les patients dépressifs qui présentent des risques cardiovasculaires. La formation d'athérosclérose et la fonction endothéliale sont évaluées chez des souris exposées au stress chronique imprédictible (UCMS) qui constitue un modèle valide de dépression et les effets comportementaux d‟un traitement antidépresseur sont évalués chez des souris UCMS recevant un régime hyper lipidique. Nos résultats montrent que l‟UCMS induit un état de type dépressif et un dysfonctionnement endothélial qui n‟est pas suffisant pour induire de l‟athérosclérose. Le régime hyper lipidique abolit les effets antidépresseurs de la fluoxétine. Ces résultats suggèrent que ce modèle reproduit les altérations physiologiques mais non morphologique aussi bien que la résistance aux traitements des patients dépressifs présentant des facteurs de risques cardiovasculaires. / Epidemiologic studies have demonstrated that depressive symptoms can predict cardiovascular disease in healthy patients. The purpose of this study was to develop an animal model able to reproduce the vascular alterations and the treatment resistance observed in depressed subjects who develop vascular disease. Atherosclerotic plaque formation and endothelial dysfunction were assessed in mice exposed to the Unpredictable Chronic Mild Stress (UCMS) that constitute a reliable animal model of depression and the reversal effect of antidepressant was assessed in UCMS mice fed a high fat diet. Our results show that high fat diet regimen prevented the reversal effect of chronic fluoxetine treatment on UCMS-induced depressive-like behaviour. Moreover, UCMS-induced endothelial dysfunction was not associated with atherosclerotic plaque formation. These findings suggest that this model can reproduce the physiological but not the morphological vascular alterations observed in depressed patients who develop vascular disease as well as the reported treatment resistance in depressed patients also suffering from cardiovascular risk factor.

Bien que les troubles dépressifs soient l'un des plus graves problèmes de santé dans le monde, les mécanismes neurobiologiques à la base de la pathophysiologie et du traitement de la dépression demeurent méconnus. Dans ce travail de thèse, nous avons directement testé l'hypothèse d'une diminution de la neurogénèse hippocampique à l'origine de la dépression à travers l'utilisation d'un modèle murin, le Stress Chronique Léger Imprédictible (UCMS), et de souris ayant préalablement subi trois radiations focalisées sur l'ippocampe afin de réprimer toute prolifération des cellules souches neurales. Tout d'abord, nos résultats n'identifient pas la perturbation de la neurogénèse hippocampique est nécessaire aux antidépresseurs monoaminergiques (imipramine et fluoxétine), mais aussi qu'un effet "thérapeutique" peut être produit, même en l'absence de neurogénèse hippocampique, en ciblant directement les circuits du stress dont l'axe HPA (antagonistes CRF1 ou V1b). Enfin, dans le but de déterminer le rôle exact de ces nouveaux neurones, une dernière étude a été réalisée dans laquelle la fluoxétine fut incapable de rétablir chez la souris irradiée le contrôle de l'hippocampe sur l'axe HPA. Ce dernier résultat fournit la première démonstration d'une contribution des neurones produits chez l'adulte dans la régulation de l'axe HPA. Ainsi, l'accroissement du nombre de nouveaux neurones hippocampiques pourraient être un levier par lequel les antidépresseurs rétablissent le contrôle central sur les circuits de stress et peut-être initient la rémission clinique. / Although depressive disorders represent one of the most serious health problems worldwide, the neurobiological mechanismes underlying the pathophysiology and the treatment of depression remains poorly known. In this work, we directly tested the hypothesis of a diminution of hippocampal neurogenesis as a cause for depression by unsing a mouse model, the Unpredictble Chronic Mild Stress (UCMS) and an hippocampal X-irradiation procedure in order to abolish neural stem cell proliferation. Firstly, our results did not identify the disruption of hippocampal neurogenesis as a causal or a risk factor for depression. However, we demonstrated that hippocampal neurogenesis is required for the effects of monoaminergic antidepressant (imipramine and fluoxetine), but that reversals can arise, even without the ability to increase the number of new neurons, by targeting stress-related circuit and HPA axis with CRF1 or V1b receptor antagonists. Moreover, in order to determine the functional role of new hippocampal neurons in antidepressant effects, we performed a last study in which fluoxetine was unable in irradiated mice to improve the hippocampal control on HPA axis which is disrupted in UCMS and depression. Finally, the last result provides the first demonstration of the involvement of new neurons in the hippocampal regulation of HPA axis. Enhancing hippocampal neurogenesis might thus be a mechanism by which antidepressant drugs restore central control on the stress circuits, and perhaps initiate recovery.

L'équilibre alimentaire entre les AGPI n-6 et les AGPI n-3 joue probablement un rôle important dans le fonctionnement du système nerveux central et notamment dans la régulation de la neurotransmission. Des études suggèrent qu'une déficience en AGPI n-3 renforcerait la sensibilité des individus à des agressions de type chronique, tel que le stress ou le vieillissement. Notre objectif était de caractériser l'impact des apports alimentaires en AGPI n-3 sur la réponse à un stress chronique. Pour cela, la régulation de paramètres biochimiques, comportementaux et électrophysiologiques par un stress chronique de contention a été évaluée chez le rat recevant différents apports alimentaires en AGPI n-3 (déficients en AGPI n-3 ; équilibrés ; enrichis en AGPI-LC n-3). L'influence des glucocorticoïdes (hormones impliquées dans la réponse au stress) et des AGPI sur des fonctions cellulaires participant à la transmission synaptique a été analysée in vitro par des mesures de libération de neurotransmetteurs sur la lignée neuroblastique SH_SY5Y et par l'analyse des propriétés régulatrices astrocytaires en culture primaire.Nos résultats montrent que, chez le rat, la réponse au stress est modulée par les apports alimentaires en AGPI n-3 : la déficience en AGPI n-3 accentue la sensibilité au stress, notamment la réduction de l'activité locomotrice et la sensibilité aux environnements anxiogènes ; à l'inverse, l'enrichissement en AGPI-LC n-3 atténue la réponse au stress chronique, en réduisant la perte de poids, le pic de corticostérone plasmatique et la réponse émotionnelle. Comme le suggèrent les résultats obtenus in vitro, ces effets sont liés à des régulations complexes par les AGPI et les glucocorticoïdes des paramètres de libération de neurotransmetteur, de la plasticité morphologique astrocytaire et de la capacité de capture du glutamate par les astrocytes.

L'anthropisation croissante et les changements globaux entrainent de nombreuses perturbations dans l'environnement conduisant à la dégradation, et même à la destruction d'habitat. Le modèle allostatique proposé par McEwen et Wingfield en 2003 permet de mieux appréhender les relations entre physiologie et réponses démographique dans le cadre de la physiologie de la conservation. A travers des approches expérimentales en milieux controlé et semi-naturel nous avons testé l'effet de d'un stress chronique sur les changements des traits d'histoires de vie et les paramétres physiologique chez le lézard vivipare (Zootoca vivipara). Nous discutons de la caractérisation de la charge allostatique et des effets à court terme et long terme d'un stress chronique et l'utilisation de la charge allostatique comme indicateur de la dégradation de l'habitat. Ce travail pourra être utilisé afin de mieux comprendre et prédire la dynamique des populations naturelles soumises aux changements globaux. / Increasing anthropogenic and global changes are causing many disturbances in the environment leading to degradation and even destruction of habitat. The allostatic model proposed by McEwen and Wingfield in 2003 provides a better understanding of the relationships between physiology and demographic responses within the framework of conservation physiology. Experimental approaches in controlled and semi-natural environments have tested the effect of chronic stress on changes in life histories and physiological parameters in the viviparous lizard (Zootoca vivipara). We discuss the characterization of allostatic charge and the short-term and long-term effects of chronic stress and the use of allostatic charge as an indicator of habitat degradation. This work can be used to better understand and predict the dynamics of natural populations subjected to global changes.

L’équilibre alimentaire entre les AGPI n-6 et les AGPI n-3 joue probablement un rôle important dans le fonctionnement du système nerveux central et notamment dans la régulation de la neurotransmission. Des études suggèrent qu’une déficience en AGPI n-3 renforcerait la sensibilité des individus à des agressions de type chronique, tel que le stress ou le vieillissement. Notre objectif était de caractériser l’impact des apports alimentaires en AGPI n-3 sur la réponse à un stress chronique. Pour cela, la régulation de paramètres biochimiques, comportementaux et électrophysiologiques par un stress chronique de contention a été évaluée chez le rat recevant différents apports alimentaires en AGPI n-3 (déficients en AGPI n-3 ; équilibrés ; enrichis en AGPI-LC n-3). L’influence des glucocorticoïdes (hormones impliquées dans la réponse au stress) et des AGPI sur des fonctions cellulaires participant à la transmission synaptique a été analysée in vitro par des mesures de libération de neurotransmetteurs sur la lignée neuroblastique SH_SY5Y et par l’analyse des propriétés régulatrices astrocytaires en culture primaire.Nos résultats montrent que, chez le rat, la réponse au stress est modulée par les apports alimentaires en AGPI n-3 : la déficience en AGPI n-3 accentue la sensibilité au stress, notamment la réduction de l’activité locomotrice et la sensibilité aux environnements anxiogènes ; à l’inverse, l’enrichissement en AGPI-LC n-3 atténue la réponse au stress chronique, en réduisant la perte de poids, le pic de corticostérone plasmatique et la réponse émotionnelle. Comme le suggèrent les résultats obtenus in vitro, ces effets sont liés à des régulations complexes par les AGPI et les glucocorticoïdes des paramètres de libération de neurotransmetteur, de la plasticité morphologique astrocytaire et de la capacité de capture du glutamate par les astrocytes. / Dietary balance between n-6 PUFA and n-3 PUFA probably plays a major role in the regulation of brain function. Some studies suggest that an n-3 PUFA deficiency exacerbates the sensitivity of individuals to emotional disturbances, such as chronic stress. The aim of our work was to determine the impact of n-3 PUFA dietary intakes on stress response. The regulation of biochemical, electrophysiological and behavioural parameters by chronic restraint stress has been evaluated in rats receiving different n-3 PUFA supplies (n-3 PUFA deficient, balanced, n-3 LC-PUFA enriched). In parallel, we have conduced an in vitro study to characterize the effects of glucocorticoids (one of the major hormone involved in stress response) and of PUFA on the release of neurotransmitter (in human neuroblastoma SH_SY5Y cells) and on several astrocytic properties involved in synaptic regulation (in primary culture of rat astrocytes). In rats, we have shown that stress response is modulated by the n-3 PUFA status: the n-3 PUFA deficiency exacerbated the sensibility to stress, by aggravating the reduction of locomotor activity and the sensibility to anxiogenic environment; conversely, the n-3 LC-PUFA enrichment reduced rat responses to chronic stress, by limiting the weight loss, the increase in plasma corticosterone and the emotional response. As suggested by the results obtained in vitro, these effects are linked to complex influences of PUFA and glucocorticoids on the release of neurotransmitter and on astroglial morphological plasticity and glutamate uptake capacity.

Un tiers des patients déprimés inclus dans les essais cliniques ne répondent pas à un traitement antidépresseur. La dérégulation de l’axe HPA et la réduction de la neurogènese hippocampique sont les principaux facteurs de la résistance aux antidépresseurs. L’objectif de ce travail est de développer un modèle de résistance à l’antidépresseur lié à l’axe HPA et d’utiliser ce modèle pour comprendre les mécanismes sous-jacents. Nos résultats suggèrent qu'une mauvaise régulation de rétrocontrôle négatif de l'axe HPA au début du protocole peut être un facteur prédictif de l'échec du traitement antidépresseur dans la dépression. Notre protocole montre que l’échec de la fluoxétine à induire des effets antidépresseurs a été associé à une mauvaise aptitude des composés à stimuler la prolifération des cellules dans le gyrus denté de l'hippocampe. D'autres études sont nécessaires pour étudier la relation de causalité entre ces phénomènes. / One-third of depressed patients included in clinical trials do not respond to antidepressant treatment. Dysregulation of the HPA axis and reduced hippocampal neurogenesis are the main factors of resistance to antidepressants. The objective of this work is to develop a model of resistance to antidepressant related to the HPA axis and to use this model to understand the underlying mechanisms. Our results suggest that dysregulation of negative feedback of the HPA axis at the beginning of the protocol can be a predictor of antidepressant treatment failure in depression. Our protocol shows that the failure of fluoxetine to induce antidepressant effects was associated with poor ability of compounds to stimulate cell proliferation in the dentate gyrus of the hippocampus. Further studies are needed to investigate the causal relationship between these phenomena.

La singularité nosologique du burnout vis-à-vis de la dépression n’est pas établie à ce jour. L’objectif de cette thèse de doctorat était d’examiner si burnout et dépression font référence à une même réalité pathologique ou constituent des phénomènes distincts. Nos travaux ont articulé approches dimensionnelles et catégorielles, et études transversales et longitudinales. Empiriquement, ces travaux ont révélé que burnout et dépression sont associés à des symptômes similaires, fluctuent à travers le temps de manière concomitante, et prédisent les mêmes altérations du traitement attentionnel de l’information émotionnelle – tel qu’indexé par l’enregistrement des mouvements oculaires des participants. En parallèle, notre analyse des fondements théoriques de la distinction burnout-dépression a montré que cette dernière est fragile et requiert une clarification. En effet, l’idée selon laquelle le burnout serait « spécifique du contexte de travail » tandis que la dépression serait « indépendante du contexte » n’est pas nosologiquement discriminante en soi. Saisis dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que burnout et dépression pourraient couvrir une même réalité pathologique et renvoyer à une même catégorie nosologique, questionnant ainsi la vision actuellement dominante du chevauchement burnout-dépression / To date, the nosological singularity of burnout with respect to depression remains controversial. The aim of this doctoral dissertation was to examine whether burnout and depression refer to a single pathological realm or constitute distinct phenomena. Both dimensional and categorical approaches were adopted, and both cross-sectional and longitudinal designs were used. At an empirical level, our work revealed that burnout and depression are associated with similar symptoms, fluctuate concomitantly over time, and predict the same alterations in the attentional processing of emotional information—as indexed by eye movement recording of participants’ gaze. At a theoretical level, our analyses showed that the grounds of the burnout-depression distinction are fragile and require clarification. Indeed, the idea that burnout is “work-specific” whereas depression is “context-free” is not nosologically discriminating per se. Overall, these results suggest that burnout and depression may cover a single pathological realm and belong to a single nosological category, thus questioning the currently-dominant view of the burnout-depression overlap

L'ADOA-1 (Autosomal dominant optic atrophy) est une maladie neurologique pouvant être causée par la mutation de la protéine mitochondriale OPA1 (Optic atrophy type 1) et pouvant conduire à une cécité. Certains patients peuvent présenter un dysfonctionnement mitochondrial plus généralisé, et développer d'autres complications neuromusculaires (ADOA-1+). La protéine OPA1 est une dynamine GTPasique impliquée dans la dynamique mitochondriale en modulant la fusion des membranes internes, et plus largement dans le maintien des fonctions mitochondriales. Le rôle de cette protéine a été étudié dans beaucoup de types cellulaires, mais peu d'études se sont intéressées à la cellule cardiaque qui pourtant possède de nombreuses mitochondries.La 1ère question soulevée par cette thèse était de déterminer l'implication de la protéine OPA1 dans l'organisation du réseau mitochondrial et dans le fonctionnement de la cellule cardiaque en condition physiologique ou pathologique. Pour répondre à cela, nous avons utilisé un modèle murin hétérozygote pour Opa1 (Opa1+/-). Nous avons montré que dans le cardiomyocyte adulte, la diminution d'expression d'OPA1 induisait un déséquilibre de la balance fusion/fission, qui se traduisait par une désorganisation du réseau mitochondrial, ainsi qu'une altération de la morphologie des mitochondries. Cependant, ces modifications n'engendraient pas d'altération des capacités oxydatives des mitochondries, mais conduisaient à une perturbation des propriétés d'ouverture du PTP. En outre, la déficience en OPA1 n'influençait pas la fonction cardiaque en condition physiologique, mais était associée à son altération plus sévère en condition pathologique. La 2nde question de cette thèse était de savoir l'implication d'OPA1 dans la réponse à un stress physiologique des cellules musculaires squelettiques, et ainsi étudier le lien éventuel entre OPA1 et la mise en place de la biogénèse mitochondriale. Nous avons donc soumis nos souris Opa1+/- à un exercice d'endurance. Nos résultats ont révélé que nos deux groupes d'animaux disposaient des mêmes capacités physiques à l'entraînement. L'adaptation des souris Opa1+/- à l'entrainement s'effectuait par un remodelage métabolique, vraisemblablement pour contrer un défaut d'adaptation de la biogénèse mitochondriale. En conclusion, nos résultats ont permis de mieux définir le rôle de la protéine OPA1 dans les muscles striés et son implication dans l'adaptation à un stress. Ce travail nous ouvre des perspectives sur le rôle de la dynamique mitochondriale dans l'adaptation à un stress.

L’adversité précoce présente une variété de conséquences nuisibles d’ordre cognitif, émotionnel, comportemental ou reliées à la santé. Plusieurs formes d’adversité durant l’enfance peuvent perturber le développement et générer du stress. L’adversité précoce est associée à de moindres volumes hippocampiques, ce qui pourrait être expliqué par l’effet neurotoxique de taux élevés de glucocorticoïdes générés par du stress chronique et l’influence d’expériences précoces et aversives. Les stratégies de navigation représentent la méthode selon laquelle un individu navigue dans l’environnement. En explorant un nouvel environnement, on peut choisir d’utiliser une stratégie spatiale dépendant de l’hippocampe basée sur une carte cognitive ou une stratégie réponse dépendant du noyau caudé basée sur une succession de virages. Nous voulions vérifier s’il existe une association entre les stratégies de navigation et l’adversité familiale précoce. Nous avons donc supposé que les individus utilisant une stratégie spatiale durant le Labyrinthe Virtuel 4/8 (une tâche de navigation à double solution) obtiendraient des scores d’adversité familiale précoce plus faibles que ceux employant une stratégie réponse. Nous supposions aussi que les enfants ayant des scores d’adversité familiale plus élevés présenteraient une performance de mémoire réduite comparativement à ceux aux scores plus faibles. Nous avons observé que les enfants avec un score élevé d’adversité familiale avaient une performance de mémoire réduite dans le Labyrinthe Virtuel 4/8 lorsque comparés au groupe à faible score. Cela soutient que la mémoire serait négativement affectée par l’adversité familiale vécue précocement. Cela suggère aussi l’existence potentielle d’une interaction plus complexe entre l’adversité précoce et les systèmes de mémoire. / Experiencing early adversity presents many varied detrimental consequences, whether they be cognitive, emotional, behavioral or health related. Various forms of adverse manifestations can perturb a child’s development and generate stress. Early adversity shows a lot of associations with lesser hippocampal volumes, which could be explained by the neurotoxic effect of elevated glucocorticoid levels due to chronic stress and the influence of adverse experience at an early age. Navigation strategies represent an individual’s method to navigate in an environment. When exploring a new environment, they may choose to use a hippocampus-dependent spatial strategy, which relies on a cognitive map, or a caudate nucleus-dependent response strategy based on a succession of turns. We wanted to verify if there was an association between navigation strategies and early family adversity. We hypothesised that individuals who use a spatial strategy on the 4/8 Virtual Maze (a dual-solution navigation task) would have a lesser cumulative score of early family adversity. It was also supposed that our group with a high risk of family adversity would manifest a reduced memory performance. We found that our group with a high risk of family adversity had shown reduced memory performance in the 4/8 Virtual Maze when compared to the low-risk group. This supported our initial supposition that memory would be affected by family adversity during early childhood. Our findings support the detrimental effect of early family adversity on memory performance. This also suggests the lingering of a more complex interaction between early adversity and the memory systems.

La dépression représente l’affection neuropsychiatrique la plus répandue dans le monde. Son impact socio-économique est important et la prise en charge des patients est souvent confrontée aux limites d’efficacité des traitements actuels. Les mécanismes sous-jacents responsables de cette affection sont en partie inconnus. Néanmoins, un nombre grandissant de données désignent aujourd’hui le microbiote intestinal comme un acteur potentiel de la physiopathologie de la dépression. En particulier, des déséquilibres dans la nature et la quantité des métabolites bactériens qu’il produit pourraient être impliqués. L’indole est un métabolite du tryptophane produit par le microbiote intestinal. Il joue un rôle (i) dans la physiologie bactérienne et les relations bactérie-bactérie au sein du microbiote, (ii) dans le fonctionnement des cellules intestinales, et (iii) certains de ses dérivés sont connus pour être neuro-actifs. L’objectif de la thèse est de mieux comprendre comment un excès de production de ce métabolite bactérien peut influencer le cerveau et le comportement dans le contexte de la dépression et de troubles mentaux qui lui sont souvent associés, les troubles anxieux. Mon travail de thèse comporte 3 parties.La première a pour but de tester si une dysbiose du microbiote intestinal induisant une surproduction d’indole est un facteur de vulnérabilité aux troubles anxieux et dépressifs, et d’étudier les modifications biochimiques et moléculaires associées. Une étude comportementale chez des souris gnotoxéniques produisant de l’indole en excès ou n’en produisant pas montre qu’une surproduction intestinale d’indole exacerbe les comportements de type anxieux et dépressif induits par l’exposition à un stress chronique modéré. L’étude de l’expression de gènes des glandes surrénales impliqués dans la synthèse de la corticostérone et de l’adrénaline montre que les souris surproductrices d’indole et soumises au stress chronique surexpriment un gène impliqué dans la synthèse de l’adrénaline. Des dosages de neurotransmetteurs cérébraux et des analyses d’expression de gènes dans le cerveau et la muqueuse intestinale ont aussi été conduits. La seconde partie de la thèse porte sur l’identification des circuits neuronaux cérébraux activés par l’indole. Pour ce faire, des souris conventionelles ont été gavées avec de l’indole et la protéine c-Fos marquée par immunohistochimie dans toutes les régions du cerveau, du tronc cérébral au cortex préfrontal. La troisième partie de la thèse consiste à moduler la disponibilité du tryptophane alimentaire dans le tube digestif de souris conventionnelles, et à en étudier l’impact sur la composition bactérienne du microbiote intestinal et sa capacité à produire de l’indole. La composition du microbiote fécal des souris a été déterminée par séquençage de l’ADN codant l’ARNr 16S et les concentrations fécales de tryptophane et d’indole ont été déterminées par analyse HPLC.En conclusion, ce projet de thèse aura contribué à une meilleure compréhension du rôle de l’indole dans les réponses comportementales et neuro-endocrines au stress. Il aura également permis d’initier l’étude des circuits neuronaux activés par l’indole, et de tester comment la modulation de la digestibilité de protéines riches en tryptophane peut influencer l’équilibre du microbiote intestinal et ses capacités à produire de l’indole. / Depression is the most spread neuropsychiatric disorder worldwide. It is a socio-economical burden and efficacy of the treatments is very limited. Mechanisms underlying this disorder are mainly unknown. However, a growing number of data has highlighted the potential role of gut microbiota dysbioses in the pathophysiology of depression. Particularly, an unbalance in the diversity and abundance of metabolites produced by the gut microbiota might be implicated. Indole is a tryptophan derivative produced by the gut microbiota. It is known to influence (i) the bacterial physiology and quorum sensing within the gut microbial ecosystem, (ii) the intestinal cells functioning, and (iii) some of its derivatives are known to affect the brain. The aim of this work is to investigate how an overproduction of indole by the gut microbiota can modulate the brain and behaviour in the context of depression and its main co-morbidity, anxiety. This thesis work contains 3 sections.In the first one, we investigated whether an intestinal microbiota dysbiosis leading to an overproduction of indole could confer vulnerability toward anxiety and depression. We also looked for potentially associated biochemical and molecular changes. A behavioural study in gnotobiotic mice overproducing or non producing indole showed the overproduction of indole exacerbated the anxiety-like and depressive-like behaviours induced by a chronic mild stress. Gene expression analysis in the adrenal glands showed chronically stressed mice overproducing indole up-regulated the expression of one gene implicated in adrenaline synthesis. Brain neurotransmitters quantification and gene expression in the brain and intestinal mucosa were also carried out. The second part of the thesis work focused on the brain neurocircuitry of indole. Conventional mice were force-fed with indole and the c-Fos protein was labelled by immunohistochemistry in all brain areas from brainstem to prefrontal cortex. In the third and last part, we modulated dietary tryptophan availability in the gastro-intestinal tract of mice, to study how this modulation could affect the composition and the indole production ability of the gut microbiota. The mice fecal microbiota composition was determined by 16S rRNA sequencing, and fecal tryptophan and indole concentrations were measured by HPLC.In summary, this work improves the understanding of the role of indole in the behavioural and neuro-endocrine responses to stress. This study also initiated the deciphering of brain circuits activated by indole. Finally, it brings some evidence about how modulating food digestibility can impact the gut microbiota composition and its indole production capacity.