Si les modifications dans l’expression et les propriétés des mucines ont été largement décrites dans la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, la caractérisation structurale et fonctionnelle de la barrière de mucus reste parcellaire dans le contexte micro-inflammatoire du syndrome de l’intestin irritable (SII). Par ailleurs, certains traitements probiotiques préviennent la rupture de l’intégrité de la barrière épithéliale intestinale, provoquée en conditions de stress mais peu de travaux décrivent leur influence sur les modifications de la structure du mucus, induites par le stress. Cette étude a comme objectifs d’évaluer chez le rat (i) si un stress chronique modifie le nombre de cellules à mucus et l’expression de la mucine Muc2, ainsi que la nature biochimique des mucines secrétées au niveau de l’iléon et du côlon, et plus particulièrement les O-glycanes, (ii) si un traitement probiotique (Lactobacillus farciminis) prévient les modifications du mucus potentiellement induites, (iii) si les effets observés sont en lien avec la capacité de colonisation in vivo de L. farciminis.Méthodes. Des rats Wistar mâles ont reçu L. farciminis ou une solution saline. Les animaux ont été soumis au stress d’évitement passif de l’eau (WAS) pendant 1h/jour ou à un stress fictif (contrôle), pendant les 4 derniers jours des traitements. Différents prélèvements ont été effectués au niveau de l’iléon et du côlon pour (i) des analyses sur coupes (immuno-marquage, nombre de cellules à mucus) et (ii) la détermination du profil de O-glycosylation des mucines. La morphologie de la couche de mucus a été évaluée par microscopie à force atomique (AFM). L. farciminis a été visualisé par "Fluorescence in situ Hybridization", confirmée par qPCR et son adhésion à la muqueuse a été déterminée par une méthode ex situ. La perméabilité paracellulaire et la sensibilité viscérale ont été évaluées.Résultats. Le WAS ne modifie pas le nombre de cellules à mucus ni l’expression de la mucine Muc2 aux niveaux iléal et colique. L’analyse par spectrométrie de masse a révélé que le stress induit des altérations de la O-glycosylation des mucines. Une augmentation marquée du degré de complexité des structures glycaniques a été observée, se traduisant par l’apparition de chaînes polylactosaminiques, sans modification toutefois du taux de sialylation et de sulfatation des mucines. La couche de mucus en condition de stress, observée par AFM, présente une morphologie aplatie et moins cohésive. L'hypothèse serait que les modifications structurales des O-glycanes influencent les interactions physico-chimiques entre les fibres de mucines, impactant de manière négative l’intégrité de la barrière de mucus. Cette altération de la couche de mucus s'accompagne d'un défaut de la barrière épithéliale et d'une hypersensibilité viscérale. L’administration de la souche probiotique prévient ces changements provoqués par le WAS. L. farciminis a été retrouvé au sein de l’iléon et du côlon. Par ailleurs, la présence de "Segmented Filamentous Bacteria" (SFB) a été mise en évidence, par FISH et microscopie électronique, au niveau de l’iléon sur l'ensemble des animaux testés. Le traitement par L. farciminis induit une diminution de la population des SFB aussi bien chez les animaux contrôles que stressés. Conclusion. Nous avons montré qu’un stress chronique chez le rat, outre les modifications fonctionnelles de l'épithélium intestinal (hyperperméabilité intestinale et hypersensibilité viscérale), altère la structure O-glycanique des mucines sans affecter l’expression de Muc2. Ces altérations se traduisent par une perte des propriétés cohésives de la couche de mucus. La souche probiotique L. farciminis, en prévenant l’ensemble des modifications induites par le stress, contribue au renforcement de la fonction barrière de l'intestin. Cette étude fournit un argumentaire complémentaire pour l’utilisation de cette souche dans le traitement du SII. / Background. Despite a large body of literature incriminating mucus alterations in the pathogenesis of Intestinal Bowel Diseases (IBD), structural and physical changes in the mucus layer remain poorly understood in the micro-inflammatory context of Irritable Bowel Syndrome (IBS). Moreover, some probiotic treatments prevent stress-induced intestinal epithelial barrier impairment but little is known about their influence on intestinal mucin structural modifications and mucus properties induced by stress. Thereby, this study aimed at evaluating whether (i) a chronic stress modified the number of gut goblet cells and Muc2 expression, nature of secreted mucins in both ileum and colon and more particularly mucin O-glycosylation, (ii) L. farciminis treatment prevented these alterations and (iii) observed effects were related to the in vivo colonization capacity of L. farciminis.Methods. Wistar rats received orally L. farciminis (1011 UFC/day) or vehicle (NaCl 0.9% (w/v)) for 14 days. From day 10 to day 14, they were submitted either to sham (control) or 4-day Water Avoidance Stress (WAS) during 1 hour per day. After sacrifice, different samples (tissues, mucosa) were collected in both ileal and colonic regions for (i) histological analyses (Muc 2 immunohistochemistry, number of goblet cells by Periodic Acid Schiff/Hemalun) and (ii) O-glycosylation profile by mass spectrometry after mucin extraction and purification. In parallel, the morphology of the mucus layer was evaluated by atomic force microscopy. Spatial localization of L. farciminis was assessed by Fluorescence In Situ Hybridization (FISH), confirmed by qPCR. Mucosal adhesion of L. farciminis was determined by an ex situ method. In complement, intestinal paracellular permeability and visceral sensitivity were measured.Results. WAS did not modify neither the number of intestinal goblet cells nor Muc2 expression in both ileum and colon. In contrast, the mass spectrometry analysis demonstrated that O-glycosylation of mucins was strongly affected by WAS. Indeed, a strongly increase in the complexity degree of O-glycan structures was observed in both ileum and colon, with the appearance of elongated polylactosaminic chains (repetition of the disaccharidic unit composed of galactose and N-acetylglucosamine), without modifications of mucin sialylation and sulfation. Under stress conditions, the mucus layer, observed by atomic force microscopy, showed a flattened morphology, probably indicative of a loss in its cohesive properties. We hypothesized that O-glycan structural modifications influence physico-chemical interactions between mucins fibers. Stress also induced intestinal hyperpermeability and visceral hypersensitivity. The mucus layer alteration was, thus, in relation with epithelial barrier impairment and visceral hypersensitivity. L. farciminis administration prevented WAS-induced functional, biochemical and physical changes of mucus. The presence of L. farciminis in the ileum and colon was detected by FISH and qPCR, albeit with quantitative and qualitative differences in the colonization capacity within these two intestinal compartments. Furthermore, the presence of Segmented Filamentous Bacteria (SFB) was shown in the ileum whatever the conditions under study. L. farciminis reduced the SFB population level in both control and stressed animals.Conclusion. Chronic stress induced functional changes (intestinal hyperpermeability and visceral hypersensitivity) in rats, as well as a shift in mucin O-glycosylation rather than changes in mucin expression. Intestinal mucin O-glycan modifications resulted in a loss of mucus layer cohesive properties. L. farciminis treatment prevented impairment of both intestinal epithelial and mucus barriers, reflecting an enhancement of the protective barrier function. These results confirm that L. farciminis is a valuable probiotic in the IBS management.

L’ADOA-1 (Autosomal dominant optic atrophy) est une maladie neurologique pouvant être causée par la mutation de la protéine mitochondriale OPA1 (Optic atrophy type 1) et pouvant conduire à une cécité. Certains patients peuvent présenter un dysfonctionnement mitochondrial plus généralisé, et développer d'autres complications neuromusculaires (ADOA-1+). La protéine OPA1 est une dynamine GTPasique impliquée dans la dynamique mitochondriale en modulant la fusion des membranes internes, et plus largement dans le maintien des fonctions mitochondriales. Le rôle de cette protéine a été étudié dans beaucoup de types cellulaires, mais peu d’études se sont intéressées à la cellule cardiaque qui pourtant possède de nombreuses mitochondries.La 1ère question soulevée par cette thèse était de déterminer l’implication de la protéine OPA1 dans l’organisation du réseau mitochondrial et dans le fonctionnement de la cellule cardiaque en condition physiologique ou pathologique. Pour répondre à cela, nous avons utilisé un modèle murin hétérozygote pour Opa1 (Opa1+/-). Nous avons montré que dans le cardiomyocyte adulte, la diminution d’expression d’OPA1 induisait un déséquilibre de la balance fusion/fission, qui se traduisait par une désorganisation du réseau mitochondrial, ainsi qu’une altération de la morphologie des mitochondries. Cependant, ces modifications n’engendraient pas d’altération des capacités oxydatives des mitochondries, mais conduisaient à une perturbation des propriétés d’ouverture du PTP. En outre, la déficience en OPA1 n’influençait pas la fonction cardiaque en condition physiologique, mais était associée à son altération plus sévère en condition pathologique. La 2nde question de cette thèse était de savoir l’implication d’OPA1 dans la réponse à un stress physiologique des cellules musculaires squelettiques, et ainsi étudier le lien éventuel entre OPA1 et la mise en place de la biogénèse mitochondriale. Nous avons donc soumis nos souris Opa1+/- à un exercice d’endurance. Nos résultats ont révélé que nos deux groupes d’animaux disposaient des mêmes capacités physiques à l’entraînement. L’adaptation des souris Opa1+/- à l’entrainement s’effectuait par un remodelage métabolique, vraisemblablement pour contrer un défaut d’adaptation de la biogénèse mitochondriale. En conclusion, nos résultats ont permis de mieux définir le rôle de la protéine OPA1 dans les muscles striés et son implication dans l’adaptation à un stress. Ce travail nous ouvre des perspectives sur le rôle de la dynamique mitochondriale dans l’adaptation à un stress. / ADOA-1 (Autosomal dominant optic atrophy) is a neurological disease that can be caused by mutations in mitochondrial protein OPA1 (Optic atrophy type 1) and can lead to blindness. Some patients with OPA1 mutations may have a generalized mitochondrial dysfunction, and may develop additional neuromuscular complications (ADOA-1+). OPA1 protein is a GTPase dynamin involved in mitochondrial dynamics by controlling the fusion of inner membranes, and also in the maintenance of mitochondrial functions. The role of this protein has been studied in many cell types, but only few studies have been done on cardiac cell, which nevertheless has many mitochondria.The first question raised by this thesis was to determine the involvement of OPA1 protein in mitochondrial network organization and the functioning of the cardiac cell in physiological or pathological condition. To answer this, we used a mouse model heterozygous for Opa1 (Opa1+/-). We have shown that in adult cardiomyocytes, a decrease expression of OPA1 induces an imbalance fusion/fission, which results in a disruption of mitochondrial network, as well as alteration of the morphology of mitochondria. However, these changes did not alter oxidative capacities, but leads to a disturbance of PTP opening. Additionally, OPA1 deficiency did not affect cardiac function under physiological conditions, but it is associated with a stronger impairment of cardiac function in pathological condition.The 2nd part of this thesis was to determine the involvement of OPA1 in response to physiological stress in cells of skeletal muscle, and thus to study the possible link between OPA1 and mitochondrial biogenesis activation. For this, we submitted our Opa1+/- mice to an exercise training. Our results showed that both groups of animals were able to perform the same physical activity. The adaptation of Opa1+/- mice to training did not involve mitochondrial biogenesis and led to a specific response involving a metabolic remodelling towards higher fatty acids utilization.In conclusion, our results allowed us a better understanding of OPA1 role in striated muscle and its involvement for adaptation to a stress. This work opens new perspectives on the role of mitochondrial dynamics in cardiac and muscle cells and during adaptation to a stress

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Introduction L’évolution à long terme de la maladie de Hirschsprung (HSCR) est souvent associée à des complications et à un dysfonctionnement de l’intestin, source de conséquences importantes sur la qualité de vie (QdV). L’objectif principal de cette étude est, dans une cohorte québécoise de HSCR, d’étudier la QdV en utilisant un outil spécifique et d’en déterminer les facteurs prédictifs. Méthodes Étude prospective de cohorte et cas-témoins. Les questionnaires 'HAQL' (QdV spécifique de HSCR), 'PedsQL’ (QdV générale), sur le stress et sur la situation sociale ont été administrés, ainsi qu’un journal des selles. Le contenu en cortisol des cheveux (CCC) (mesure du stress chronique) a été quantifié par dosage immuno-enzymatique (ELISA). Résultats 72 patients (72% garçons) et 117 contrôles (65% garçons) ont été analysés. L'âge médian [IQR1-IQR3] à l'inclusion était de 12,1 ans [8-17,5] et 12,6 ans [10,2-15,1] respectivement. La QdV liée à la santé globale était comparable entre les patients et les contrôles. Parmi les patients, la QdV spécifique à la HSCR mesurée par le HAQL était inférieure chez les enfants de 8 à11 ans par rapport aux adolescents de 12 à 16 ans (valeurs moyenne 539,3±66,5/700 vs. 622,6± 54,6/700; p=0,002). La dimension ‘Continence fécale pendant la journée’ était la plus affectée chez les patients âgés de 8 à 11 ans (valeur moyenne 52,6±25,3 sur 100). Chez les patients 12 à 16 ans, la dimension la plus affectée était le ‘Fonctionnement physique’. La prévalence de l'incontinence fécale mesurée chez les patients était de 85% chez les enfants, de 40% chez les adolescents et de 12% chez les adultes. Une association significative entre incontinence fécale et jeune âge était vu (p=<0,0001). Aucune association n'a été démontrée entre incontinence fécale et stress chronique (HCC, événements stressants) ou situation sociale chez les patients. Conclusion L’étude de la QdV par un outil spécifique de la HSCR est nécessaire pour une évaluation adéquate de l’état psychosocial dans cette population qui est à risque d’un dysfonctionnement de l’intestin à long terme. / Introduction Multimorbidity and bowel dysfunction are affecting patients with Hirschsprung disease (HSCR) on long-term follow-up, having an important impact on quality of life (QoL). The primary aim of this study is to evaluate the disease-specific QoL with determination of its predictive factors in a French-Canadian cohort of HSCR patients. Methods Prospective cohort and case-control study. The questionnaires ‘HAQL’ (disease-specific QoL questionnaire), 'PedsQL’ (global health related QoL), ‘Stressful life events’, a questionnaire about the socio-economic state and a stool diary were requested to fill in. Hair cortisol concentration (HCC) (measure of chronic stress) was measured using an enzyme-linked immunosorbent assay kit (ELISA). Results 72 patients (72% males) and 117 controls (65% males) were analyzed. Median [IQR1, IQR3] age at study inclusion was 12.1 years [8,17.5] in patients and 12.6 years [10.2,15.1] in controls. General health related QoL was comparable between patients and controls. In the patient’s group, children 8 to 11 years reported lower disease-specific QoL than adolescents (12 to 16 years) (mean scores 539.3±66.5/700 vs. 622.6±54.6/700; p=0.002). The dimension ‘Fecal continence during daytime’ was the most affected one in children (mean score 52.6± 25.3/100) and the dimension ‘Physical functioning’ was the most affected one in adolescents. Prevalence of fecal incontinence/soiling in the patient’s group was 85% in children, 40% in adolescents and 12% in adults. Younger age was associated with a higher prevalence of fecal incontinence (p=<0,0001). No association was seen between presence of fecal soiling/incontinence and chronic stress (HCC, Stressful live events) or social situation. Conclusion Disease-specific QoL investigation is mandatory in HSCR patients, to encounter and evaluate adequately psychosocial problems related to long term bowel dysfunction.

Les différences sexuelles ne se limitent pas uniquement aux organes de reproduction, elles sont aussi très marquées dans plusieurs pathologies humaines. De ce fait, les études impliquant un seul sexe ne pourraient jamais permettre d’élucider les mécanismes qui sous-tendent ces pathologies. De plus, l’exclusion des femelles/filles/femmes des protocoles de recherche a des impacts négatifs sur la qualité de vie des patients, plus spécifiquement celle des filles et femmes. Des études récentes ont suggéré que la testostérone et ses métabolites affectent le développement de l’hippocampe aux niveaux biochimique, morphologique et fonctionnel. En revanche, les données ne sont pas aussi extensives que celles de leurs rôles chez les adultes. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels l’hormone stéroïdienne influence le développement du cerveau facilitera l’identification des cibles thérapeutiques de plusieurs maladies neurodéveloppementales qui affectent le fonctionnement de l’hippocampe. Afin de se développer adéquatement, le cerveau mâle requiert une exposition aux hormones sexuelles mâles pendant une période de temps donnée. En revanche, le cerveau femelle possède une phase critique peu après la naissance au cours de laquelle une exposition aux hormones sexuelles mâles le masculinise en produisant des caractéristiques comparables à celles rencontrées chez des mâles biologiques. Ainsi, la capacité de manipuler les cerveaux femelles dans le but de les masculiniser représente un outil expérimental important pour investiguer les différences sexuelles. Du fait que les hormones sexuelles telles que la testostérone et l’estradiol représentent respectivement l’élément caractéristique de chacun des sexes, cette thèse a pour objectif de disséquer l’implication de la testostérone dans le développement et le fonctionnement du cerveau en étudiant en plus des rats mâles et femelles, des femelles traitées avec la testostérone ainsi que des mâles rendus insensibles à la testostérone. En premier lieu, nous avons investigué sur un système de neurotransmission spécifique, à savoir le système GABAergique, qui est important pour le contrôle des convulsions communément observées dans l’épilepsie. Ce système possède des particularités notables en fonction du sexe, particularités qui pourraient être l’une des causes de la prédisposition des mâles à l’épilepsie. En effet, notre étude révèle qu’au niveau basal, les femelles ainsi que les mâles insensibles à la testostérone montrent très tôt au cours de leur développement une localisation à la membrane du co-transporteur KCC2 qui régule la force de la neurotransmission inhibitrice. Par ailleurs, nous avons aussi détecté des niveaux élevés du neurotrophine BDNF qui est un puissant modulateur du fonctionnement des cellules GABAergiques, ceci, au cours de la première semaine postnatale. Par ailleurs, chez les adultes, nous avons trouvé que les femelles ainsi que les mâles insensibles à la testostérone montrent une augmentation de la transmission GABergique spontanée comparativement aux mâles et aux femelles qui ont été exposées à la testostérone. En somme, ces données démontrent que le fonctionnement de la circuiterie GABAergique est modulé par le niveau de testostérone périnatal, ce qui suggère d’un rôle des hormones sexuelles dans la régulation de l’excitabilité cellulaire. De plus, les différences sexuelles dans le cerveau sont largement déterminées par des facteurs extrinsèques. Parmi ces derniers, le stress du début de la vie est un facteur extrinsèque puissant qui altère l’habileté à contrôler la rétroaction négative des glucocorticoïdes sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Le stress est également connu pour affecter différentiellement les rats mâles comparativement aux femelles. Nous démontrons alors que la corticostérone rend l’hippocampe vulnérable à une seconde insulte, telle que les épilepsies induites par l’hyperthermie. En effet, chez les rats traités à la corticostérone, la latence d’induction des épilepsies par hyperthermie est réduite, le temps de récupération plus long et le nombre d’évènements épileptiques plus nombreux. En outre, nous avons trouvé que tous ces effets sont plus proéminents chez les mâles que chez les femelles. Ces données confirment l’existence d’un lien entre le stress du début de la vie et la susceptibilité aux convulsions hyperthermiques chez les rats mâles et femelles. Une meilleure compréhension des conséquences des convulsions fébriles pourrait aider dans le pronostic et le traitement des patients souffrant d’épilepsie. Somme toute, cette thèse met en lumière le rôle complexe des hormones sexuelles dans la régulation des circuits GABAergiques, des réponses au stress et de l’hyperexcitabilité du cerveau en développement. Une meilleure compréhension des mécanismes pathologiques propres aux modèles animaux mâles et femelles résulterait en de meilleures interventions et thérapies aussi bien chez les hommes que les chez les femmes. / Sex differences extend far beyond reproductive health — there is a widespread prevalence of sex differences in many human diseases and conditions. Therefore, studies limited to a single-sex cannot fully give a comprehensive picture of the underlying disease mechanisms, and the neglect of females/girls/women in biological research negatively impacts patients' quality of life, especially women. Recent data suggest that testosterone and its metabolites affect the hippocampus during development at the biochemical, morphological, and functional levels, although the data are not nearly as extensive as what is known in adults. Therefore, a better understanding of these effects will elucidate steroid hormone-dependent mechanisms of brain development and, possibly, help identifying ways to mitigate the burden of the many neurodevelopmental disorders that involve hippocampal function. The male brain is unique in that it must be exposed to male sex hormones for a fixed period of time, which is so-called critical period. This is deemed a critical period because if androgens levels do not rise at this time in males, the brain will fail to be masculinized. The female brain, on the other hand, has a sensitive period shortly after birth, during which exposure to male sex hormones may masculinize the brain and produce features comparable to those seen in biological males. This capacity to manipulate females toward more masculinized brains represent an important experimental tool to investigate sex differences. Because sexual hormones, such as testosterone and estradiol, are a distinct point of divergence between sexes, my thesis proposes to study the implication of testosterone by using, in addition to male and female animals, females treated with testosterone as well as testosterone-insensitive male rats. First, we investigated a specific neurotransmitter system, the GABAergic system, which contributes to the control of seizures commonly observed in epilepsies. This system shows robust differences between males and females, which may be involved with the predisposition to epilepsy observed in males. Our study revealed that at baseline conditions female and testosterone-insensitive male rats show an earlier localization at the membrane of the chloride co-transporter KCC2, which regulates the strengths of inhibitory neurotransmission, and higher levels of the neurotrophin BDNF, which is a powerful modulator of GABAergic cell function, during the first postnatal week. In addition, we found that female and testosterone-insensitive male rats show enhanced spontaneous GABA synaptic transmission when compared to males and testosterone-exposed females in adults. Overall, these data show that perinatal testosterone levels modulate GABAergic circuit function, suggesting a role of sex hormones in regulating cell excitability. Second, sex differences in the brain are largely determined by extrinsic factors. Early-life stress is one such powerful extrinsic factor that impairs the ability to control glucocorticoid negative feedback on the HPA axis. Stress is also known to differentially affect male and female rats. Here, we show that corticosterone alone renders the hippocampus vulnerable to a second insult, namely hyperthermia-induced seizures, in fact in corticosterone-treated rats the latency to hyperthermia-induced seizures was shorter, the recovery time longer, and a larger number of hyperthermia-induced seizures. Further, these effects were a lot more prominent in males than in females. These findings support a link between early-life stress and hyperthermic seizure susceptibility in both male and female rats. A better understanding of the consequences of febrile seizures could help improve the prognosis and treatment of patients with epilepsy. Altogether, these findings shed light on the complex roles of sex hormones in regulating GABAergic circuits, stress responses and circuit hyper-excitability in the developing brain. A better understanding of disease-mechanisms underlying male and female animal models could lead to better interventions and therapeutics in both men and women.

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Le stress a une fonction adaptative mais son influence délétère sur la santé physique,cognitive et mentale lorsqu’il se présente de façon excessive et/ou chronique est aujourd’huireconnue. De très nombreux travaux ont démontré que le jeune enfant, l’adolescent et le sujetâgé y sont particulièrement vulnérables. L’objectif de cette thèse a été de déterminer s’ilexiste une sensibilité au stress chronique chez l’adulte selon l’âge au moment de l’exposition.Le modèle de stress chronique léger et imprédictible mis au point chez la souris a été utilisé.Les impacts à court et long-terme (sujet âgé), ont été déterminés en analysant les troublessomatiques, hédoniques, anxieux, dépressifs et cognitifs, caractéristiques du syndrome destress. Contrairement à l’idée selon laquelle l’adulte serait plus résistant et plus résilient auxperturbations induites par le stress, les résultats de cette thèse démontrent qu’une période destress à l’âge adulte produit des effets délétères drastiques non seulement immédiats maiségalement à long terme. Toutefois, l’adulte d’âge moyen serait plus résistant et plus résilientrelativement aux adultes jeunes ou d’âge avancé qui présentent une symptomatologie plusmarquée. La sévérité des symptômes anxieux initialement générés par le stress est corrélée àla fois avec la persistance des troubles et la modification des marques de répression géniquedans l’hippocampe indiquant la présence d’une signature épigénétique de l’épisode de stress àlong terme. Des études récentes ont suggéré l’implication de la somatostatine centrale dans lesrégulations émotionnelles et relient la vulnérabilité au stress chronique des neuronessomatostatinergiques avec le développement de troubles anxio-dépressifs. Les résultats decette thèse ont permis d’identifier l’inhibition à la fois de l’axe HPA et des comportementsanxio-dépressifs par les récepteurs sst2 et sst4 de l’hippocampe. Les profils comportementauxinduits par l’utilisation d’agonistes sélectifs ou par la délétion de ces deux récepteurssuggèrent l’existence de deux voies de régulation interagissant respectivement avec lessystèmes sérotoninergique (voie sst2) et noradrénergique (voie sst4), l’une régulantprincipalement l’état anxieux, l’autre les désordres dépressifs et cognitifs. Ainsi, cette thèseétaye l’importance de la pathogénicité du stress chronique chez l’adulte et l’importance desrégulations neuroendocriniennes et cognitivo-émotionnelles par les récepteurs sst2 et sst4, unespécificité qui doit être prise en considération dans l’utilisation et le développement destraitements somatostatinergiques ciblant / Stress has an adaptive function but it can have also deleterious effects on physical,cognitive and mental health when its intensity and/or chronicity increase. A large body ofevidence supports the idea that young children, adolescents and aged people are highlysensitive to stress. The aim of this study was to determinate if a critical period of sensitivity tostress may be evidenced during adulthood. The Unpredictable Chronic Mild Stress protocoldeveloped in the mouse was used. Short and long-term impacts of stress were quantified byassessing somatic, hedonic, anxious, depressive and cognitive troubles which arecharacteristic of a stress syndrome. Unlike the view that adults are resistant and resilient tostress, the results presented in this thesis show that a stress period during adulthood inducesimmediate and long-lasting deleterious effects. However, middle-aged adults were moreresistant and more resilient than younger or older subjects which both displayed a more severesymptomatology. The anxiety level initially induced by chronic stress is correlated with thepersistence of troubles and with modifications of gene repression marks in the hippocampus,indicating the presence of an epigenetic signature of the chronic stress episode in the longterm.Recent studies have suggested that central somatostatin is involved in emotionalregulations, linking the vulnerability of somatostatinergic neurons to chronic stress with theinstatement of anxio-depressive disorders. We showed herein that hippocampal sst2 and sst4receptor subtypes mediate the inhibition of HPA axis and improve anxio-depressivebehaviors. Behavioral patterns induced by either selective agonists or deletions of thesereceptors suggest that two regulatory pathways respectively interact with the serotoninergicsystem (sst2) and the noradrenergic system (sst4). In addition, sst2 receptors mainly regulateanxiety whereas sst4 is mainly involved in the regulation of cognitive and depressivedisorders. As a whole, this thesis corroborates the idea that chronic stress has pathogeniceffects even in adulthood and highlights the importance of neuroendocrine and cognitivoemotionalregulations by sst2 and sst4 receptor subtypes, a specificity that has to beconsidered in the use and the development of somatostatin treatments targeting HPAderegulations and stress-related disorders.