Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes responsables de la biotransformation de composés exogènes, aussi bien dans les phénomènes de détoxication que d'intoxication par formation d'entités réactives. La forme hépatique humaine la plus abondante (CYP3A4) est responsable du métabolisme de plus de 60 % des médicaments utilisés actuellement, entraînant de nombreuses interactions médicamenteuses indésirables. La connaissance des mécanismes moléculaires de fonctionnement de ces CYPs au moyen de modèles prédictifs est d'un intérêt primordial pour les industriels. L'obtention de ces modèles par modélisation comparative est toutefois pénalisée par la dispersion en séquences dans cette superfamille. Une méthode originale de reconstruction des CYPs basée sur l'identification au sein de cette famille des blocs structuralement conservés (CSB) est proposée ici. Ces CSBs définissent un repliement commun aux CYPs et sont considérés comme la signature structurale de la superfamille. Les CSBs sont codés en termes d'informations statistiques (profile) puis alignés sur les séquences de CYP de structure inconnue, par un outil d'alignement multiple (Caliseq) créé pour produire l'alignement multiple optimal pour les reconstructions par modélisation comparative. Caliseq sert aussi à détecter des séquences originales de CYP dans une banque ou un génome. Le modèle structural obtenu permet de suggérer des mutations pour observer les modifications du comportement de la protéine vis-à-vis de ses substrats spécifiques. Le cas du CYB2B6 est un exemple concret où le modèle a suggéré des mutations permettant d'augmenter l'affinité de l'enzyme pour un substrat spécifique utilisé en chimiothérapie.

Lors de mon cursus universitaire à Orsay, j'ai eu l‘opportunité de suivre des enseignements variés, tous (ou presque ...) dispensés avec passion. Ces professeurs m'ont conforté dans mon amour de la Science, avec un intérêt tout particulier pour l'étude des systèmes complexes : la compréhension du fonctionnement de la cellule, de l'organe et de l'individu m'apparaissait alors riche de mille promesses !<br />J'ai lu avec intérêt les deux volumes du “Heller”, captivé par l'ingéniosité de nos aînés pour élucider le fonctionnement des plantes. Toutefois, déjà à l'époque, je ressentais une certaine frustration car l'analyse s'arrêtait à un niveau “descriptif”. Je rêvais de pouvoir descendre à un niveau “explicatif” (par la suite, j'ai appris qu'on disait “moléculaire”). Imaginer un instant qu'on puisse un jour visualiser la cascade d'interactions moléculaires qui va de l'application de l'acide abscissique à la chute des feuilles me comblait d'aise.<br />Comprendre cet enchaînement nécessite d'appréhender le fonctionnement de chacune des protéines impliquées, or ces fonctions sont portées par les structures tridimensionnelles des protéines. C'est là que tout devient plus compliqué ! En effet, il suffit de consulter les bases de données et d'y comparer l'abondance relative des structures primaires de protéines à celle des structures tertiaires pour mesurer la difficulté d'aborder la troisième dimension ! Même avec les progrès réalisés au tournant du millénaire, déterminer toutes les structures 3D de toutes les protéines étudiées semble hors de portée. On réalise alors le grand intérêt de construire une “Pierre de Rosette” qui fera correspondre structures primaires, structures tertiaires et fonctions. De même qu'on sait déjà traduire une séquence de nucléotides en une séquence d'acides aminés, il est primordial de percer les lois qui nous permettront de replier une séquence d'acides aminés en une structure tridimensionnelle. Nous pourrons ainsi, à moindre effort, obtenir les structures 3D in silico, en analyser le fonctionnement et les interactions. Cela est d'autant plus important en cette ère de post-génomique qui voit s'accumuler des milliers de séquences inconnues, issues des programmes de séquençage systématique.

L'objectif de cette thèse est d'étendre une méthode de modification structurale pour la conception de dispositifs dissipatifs destinés à corriger durablement le comportement vibratoire de certaines structures. La première partie du travail pose les bases théoriques de la modélisation des structures amorties et plus particulièrement des structures viscoélastiques. Une étude de conception de structures amortissantes intégrant des matériaux viscoélastiques est ensuite réalisée sur un démonstrateur expérimental représentatif de structures qu'EDF envisage d'amortir. La réalisation de la modification dissipative permet d'en mesurer expérimentalement les performances, qui sont comparées à celles prédites par la modélisation numérique. Ce travail de conception numérique met en lumière les limites des méthodes classiques de conception dans le contexte imposé par EDF (modèle non recalé, structures complexes, accès aux mesures limité). La seconde partie consiste donc à utiliser une méthode de modification structurale adaptée pour prédire l'effet de la modification dissipative proposée dans cette thèse. La méthode choisie, basée sur une formulation modale du couplage, a déjà été éprouvée au sein d'EDF, dans un cadre de structures non ou faiblement amorties. L'ajout d'un terme d'amortissement et d'une dépendance fréquentielle du comportement (intrinsèque aux matériaux viscoélastiques) imposent quelques adaptations à la méthode. Une fois les évolutions apportées, la robustesse de la méthode est étudiée à travers quelques points sensibles de son application. L'utilisation de la modification précédemment conçue permet une validation expérimentale sur un cas relativement complexe.

Analyse et représentation de la couverture pédologique Application à la caractérisation des unités cartographiques de sols pour le programme I.G.C.S. d'un secteur du Baugeois. <br>Dans un contexte d'intérêt mondial pour les sols, ce travail se propose de comprendre l'organisation des sols à grande échelle sur un terrain sédimentaire du Baugeois. Quelle logique sous-tend la formation des unités de sols, et quelles représentations sont les plus appropriées ? Enfin, comment conserver l'état tridimensionnel de la couverture pédologique ? <br>La compréhension de l'organisation spatiale des sols s'appuie sur l'identification des facteurs et processus à l'origine de la variation des sols. Il s'agit donc d'une approche cartographique fondée sur l'analyse des processus pédogénétiques en cause. Les techniques d'acquisition des données se basent sur deux méthodes de cartographies complémentaires : (1) un échantillonnage systématique d'un sondage par hectare ; (2) un échantillonnage le long de séquences inspirées de l'" Analyse structurale ". Cet échantillonnage-ci a permis le prélèvement et l'analyse des matériaux sur profils pédologiques. Afin d'intégrer ces données dans l'environnement, elles ont été complétées par l'acquisition d'un M.N.A. de maille 10 m. <br>La granulométrie, en tant que principale donnée utilisée pour la compréhension de la pédogenèse, a permis la caractérisation des matériaux et horizons. Elle est à la base d'un système d'équations de mélanges de matériaux géologiques. Deux séquences perpendiculaires ont été particulièrement étudiées, une lithotoposéquence d'Ouest en Est, et une isoaltiséquence, selon une courbe de niveau choisie dans la zone la plus pentue. Le modèle de mélange a été développé sur la lithotoposéquence et appliqué à l'isoaltiséquence. Il permet : (1) de constater que les sols sont souvent issus du mélange de matériaux autochtones et allochtones, (2) de mettre en évidence que croupe et talweg ont des fonctionnements opposés, croupe sans apport allochtone ni érosion, talweg avec apports allochtones et érosion. <br>Trois modèles de représentation sont proposés : (1) le modèle conceptuel met en valeur l'hypothèse d'une pédogenèse polyphasique et l'importance de considérer la couverture pédologique comme un volume, (2) le modèle cartographique choroplète souligne les différentes interprétations et les choix possibles pour le nombre et la délimitation des unités cartographiques (3) enfin, un modèle statistique permet d'expliciter et de quantifier le modèle choroplète.

Certains corps contenus dans les milieux naturels tels que l'atmosphère, peuvent pénétrer dans le béton qui est de nature poreuse. Parmi ces agents agressifs, le dioxyde de carbone de l'atmosphère et les chlorures présents dans les sels de deverglaçage sont les plus courants. Ces agents sont responsables de la corrosion des armatures qui est l'une des principales causes de détérioration des ouvrages en béton armé. Cette corrosion se développe au cours du temps et influe fortement sur la performance des ouvrages tout au long de leur vie. Le caractère aléatoire de la pénétration des agents agressifs et celui des propriétés des matériaux ou des structures introduit de plus un grand nombre d'incertitude. L'étude de l'évolution de la dégradation d'une structure demande donc une analyse qu'il faut développer sur des bases probabilistes. La Théorie de la fiabilité constitue un des outils les mieux adaptés, car elle permet de tenir compte des incertitudes inhérentes aux dimensions géométriques des éléments de structures, aux caractéristiques des matériaux, à celles de l'environnement et à celles des dégradations qui en résultent. L'objectif de cette thèse a ainsi consisté à développer une démarche probabiliste pour obtenir l'évolution de la perte de capacité portante des ponts-routes en béton armé exposés à des environnements agressifs divers. L'étude de cette évolution permet d'estimer les principales étapes ou phases qui caractérisent la performance de la structure (perte de durabilité au niveau du matériau, perte d'aptitude au service et perte de sécurité structurale). Cette étude vise aussi à donner aux gestionnaires d'ouvrages les moyens nécessaires pour estimer et prédire ces principales phases de performance à partir de résultats d'inspection visuelle et aux projeteurs des bureaux d'étude, les outils nécessaires pour obtenir une grille des coefficients partiels de sécurité plus adaptée au recalcul des ouvrages dégradés. L'étude a comporté cinq axes. Un premier axe a porté sur la modélisation de la performance de poutres en béton armé soumises à de la flexion simple, des phénomènes de pénétration des agents agressifs et des étapes de performance. Un deuxième axe a considéré l'incertitude sur les différentes variables: les études de sensibilité ont notamment montré l'influence des diverses variables sur l'évolution de l'indice de fiabilité. Un troisième axe a proposé des éléments quantitatifs capables de fournir aux gestionnaires d'ouvrages les outils nécessaires pour la prédiction des phases de performance d'un ouvrage sur la base de résultats d'inspection visuelle. Le quatrième axe a présenté une méthodologie de calibration des coefficients partiels de sécurité adaptée aux ouvrages en béton armé atteints par la corrosion. Enfin le cinquième axe est consacré à la requalification de la fiabilité par un calcul de probabilité conditionnelle en fonction de résultats d'inspections détaillées.

De nombreux composés naturels bioactifs incluent dans leur squelette complexe un motif spiroacétalique. Des spiroacétals modèles avec une activité antitumorale ont été décrits. La présence d'un atome d'azote peut amplifier cette activité, nous avons étudié la classe originale des spiroaminoacétals. Nous avons mis au point une synthèse énantiosélective de spirohétérocycles qui module : la taille des cycles et leur structure azotée ou oxygénée. Notre stratégie utilise une étape-clé d'alkylation itérative de l'acétone diméthylhydrazone "one-opt" par des synthons iodés polyfonctionnalisés, suivie d'une déprotection-spirocyclisation. Son efficacité a été illustrée par la synthèse des 1,7-dioxaspiro[5;5]undécane, 1.7dioxaspiro[5.5]undécane-3-ol, 1,6-dioxaspiro[4.5]décanes et aza-1-oxaspiro[5.5] undécane. Les séries 6-aza -1 - oxaspiro[4.5]décane et 7-aza-1-oxaspiro[5.4]décane ont été explorées. Les analyses structurales (RMN, modélisation moléculaire) ainsi que les premiers tests biologiques (cellules cancéreuses) sont présentés

Le poly(éthylène téréphtalate) (PET) est largement utilisé pour le conditionnement des eaux. L'évaluation de l'inertie des matières plastiques au contact de denrées alimentaires est régie par le règlement européen N°10/2011 qui permet d'assurer la sécurité sanitaire des matériaux. Cependant, plusieurs études ont rapporté des effets cyto/génotoxiques et/ou oestrogéniques des eaux embouteillées en PET. Ces réponses ont été attribuées à des mélanges de composés provenant du matériau polymère. L'objectif de ce travail de recherche a été d'apprécier les phénomènes de migration de monomères, catalyseurs, d'additifs et de néoformés du PET vers l'eau. Conformément aux formulations déclarées pour la fabrication des bouteilles en PET, aucune présence de phtalates, d'antioxydants et de stabilisants UV a été détectée dans l'eau. Cependant, la présence de formaldéhyde, d'acétaldéhyde, du 2,4-di-tert-butylphénol et d'antimoine dans l'eau embouteillée en PET a été confirmée. Il a été mis en évidence que la température influence la migration de ces molécules due à une perte d'orientation de la phase amorphe sur la partie semi-cristalline de la bouteille PET. Cela entraine une augmentation de la mobilité des chaînes polymériques. Ainsi, il a été montré que l'exposition solaire n'influence que la migration du formaldéhyde. En effet, aucune oxydation des chaînes polymériques n'a été détectée en surface de bouteilles après irradiation naturelle. L'étude toxicologique in vitro sur des modèles cellulaires humains (cellules HepG2 et MDA-MB453-kb2) n'a pas mis en évidence de cytotoxicité, de génotoxicité et d'activité de type oestrogénique et (anti)-androgénique dans l'eau embouteillée en PET.

Ce travail porte sur le potentiel sémantique et constructionnel du verbe "casser". Il s'inscrit dans le cadre de la Grammaire cognitive de Langacker (1987) dont il exploite les moyens de représentation et notamment le Network Model (1987), qui, sur la base de relations de catégorisation et des notions de schémas et prototypes, permet de rendre compte de façon structurée des différents usages d'un item lexical. Ces usages sont justement identifiés à l'aide d'un corpus de textes littéraires et journalistiques. D'autres données sont aussi exploitées ; il s'agit d'expérimentations réalisées auprès de locuteurs du français (épreuve de classification de phrases) et de locuteurs bilingues français-slovaque dans le but de cerner mieux la sémantique de "casser" et "briser" et la relation qui les unit. Pour décrire son potentiel constructionnel, c'est à "couper" que "casser" est confronté. Ces deux verbes partagent un comportement syntaxique parallèle pour certains emplois, c'est-à-dire les emplois abstraits de "casser" et l'ensemble des emplois de "couper". Ce phénomène est décrit en termes de transitivité et d'ergativité telles que ces notions sont définies par Davidse (1998)

La connaissance des structures tridimensionnelles des macromolécules biologiques est indispensable pour mieux comprendre leur rôle et pour la conception de nouvelles molécules thérapeutiques. Les techniques utilisées actuellement offrent une grande variété d'approches qui utilisent à la fois des informations spécifiques à la protéine étudiée et des informations génériques communes { l'ensemble des protéines. Il est possible de classer ces méthodes en fonction de la quantité d'information utilisée dans chacune de ces deux catégories avec d'un côté des méthodes utilisant le plus possible de données spécifiques { la protéine étudiée et de l'autre les méthodes utilisant le plus possibles de données génériques présentes dans les bases de données. Le travail présenté dans cette thèse aborde deux utilisations de techniques mixtes, présentant une autre combinaison entre données spécifiques et données génériques. En particulier nous avons cherché à obtenir la structure de protéines composée d'un ou deux domaines en ne disposant que d'un nombre restreint de données spécifiques. Pour déterminer la structure d'une protéine de grande taille composée de deux domaines { l'aide de données de diffusion des rayons X et de modèles obtenus par de la modélisation par homologie, nous avons adapté puis optimisé un programme récemment développé au laboratoire. Nous avons ensuite modélisé la structure d'un domaine d'une protéine de virus en incorporant un faible nombre de contraintes issues des données obtenues par RMN dans une méthode de prédiction de structure " ab initio ". Enfin, nous avons étudié l'intérêt d'intégrer les courants de cycle, une composante du déplacement chimique, dans un programme d'arrimage moléculaire pour la résolution de complexes protéine-ADN.

L'accroissement des connaissances, structurales et fonctionnelles, des protéines nous donne désormais une vision plus précise des phénomènes d'interaction. L'utilisation de ces informations pour le développement de ligands permettrait d'obtenir de nouveaux composés, capables d'interagir avec diverses cibles d'intérêt, et d'améliorer notre compréhension de ces interactions. Ce travail présente le développement d'une nouvelle méthode de conception de ligands protéiques, laquelle repose sur le transfert d'un groupe de résidus, appartenant à un ligand connu et contribuant de façon importante à la liaison avec une cible d'intérêt, sur une protéine hôte, de moins de 100 résidus (mini-protéines). L'identification de protéines hôtes, aptes à reproduire l'interaction après transfert du motif, est réalisée de manière systématique à partir des structures présentes dans la PDB. L'approche a été appliquée pour le développement de ligands du canal Kv1.2, à partir de connaissances structurales et fonctionnelles de l'interaction de ce même canal avec la toxine BgK. Trois ligands, possédant des constantes d'inhibition micro molaires, ont été ainsi conçus. Ces résultats démontrent la possibilité de mettre en application une méthode de conception de ligands, basée sur le transfert de motifs de « hotspots », sur une plateforme structurale de nature protéique, dont les aspects stérique et électrostatique sont compatibles avec une interaction donnée.