Despite the great abundance of C–H bonds in readily available starting materials, their use in synthesis of functionalized molecules has been hampered by the high bond strengths, rendering them inert to common organic reagents. However, recent progress in the field has addressed this issue, enabling selective C–H bond functionalizations to be performed using catalytic transition metal mediated processes. Herein, the use of sulfonyl chlorides as versatile reagents for C–H bond functionalizations is reported. Using chelation assistance, the regioselective conversion of C–H bonds to either C–S, C–Cl or C–C bonds was achieved. The methodology development, substrate scope determination and mechanistic investigations will be discussed.

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Section 1 of this thesis contains an introduction to method development in organic synthesis, multicomponent reactions, sulfonyl azides, tracer development in 11C chemistry and the biological target. Section 2 describes the use of sulfonyl azides in carbonylative chemistry. Paper I covers development of a diazotransfer protocol. In total, 30 arylsulfonyl azides were synthesised from primary sulfonamides (20–90% yield). 15N mechanistic studies were carried out and in Paper II, the products were converted into sulfonamides, sulfonylureas and sulfonyl carbamates (19–90% yield). For ureas and carbamates, a two-chamber protocol was employed to release CO from Mo(CO)6. 15N mechanistic studies showed that the sulfonamides were formed by direct displacement of azide. Section 3 covers imaging and biological studies of the angiotensin II receptor subtype 2 (AT2R). In Paper III, 12 11C-sulfonyl carbamates were prepared in isolated radiochemical yields of 3–51% via Rh(I)-mediated carbonylation. The first non-peptide AT2R agonist, C21, was labelled (isolated RCY 24±10%, SA 34–51 GBq/µmol). C21 was tested in a prostate cancer assay, followed by biodistribution and small-animal PET studies. In Paper IV, a 11C-labelled AT2R ligand prepared via Pd(0)-mediated aminocarbonylation was used for autoradiography, biodistribution and small-animal PET studies.   Section 4 describes the development of a multicomponent method for the synthesis of 3,4-dihydroquinazolinones (Paper V). 31 3,4-dihydroquinazolinones were synthesized via a cyclic iminium ion.

Highly functionalized 5 or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic moieties are highly prevalent in pharmaceuticals reagents, alkaloid natural products, organocatalysts, as well as useful building blocks in organic synthesis. Novel approaches to synthesizing these structures are sought therefore to maximize their accessibility. Within the well-established organic synthesis artillery, electrocyclic reactions serve as the predominant strategy to construct pyrrolidine and piperidine analogues. In this dissertation, the first stereocontrolled assembly of indolizidines from 2-allylic proline esters by aza-Prins reaction, and endo-selective synthesis of highly functionalized 5-vinylic pyrrolidines from benzylic and allylic azomethine ylide using novel [3+2] dipolar cycloaddition are described. These methodologies then culminate in a formal synthesis of Borreria alkaloid, borrecapine, by using an unprecedented sulfonyl group substituted dipolarophile. Finally, new directions in our laboratory to make pyrrolidine scaffolds are included in the last chapter of this thesis.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第20713号 / 工博第4410号 / 新制||工||1685(附属図書館) / 京都大学大学院工学研究科合成・生物科学専攻 / (主査)教授 村上 正浩, 教授 杉野目 道紀, 教授 松原 誠二郎 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第21425号 / 工博第4535号 / 京都大学大学院工学研究科合成・生物化学専攻 / (主査)教授 浜地 格, 教授 杉野目 道紀, 教授 秋吉 一成 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DGAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第21796号 / 工博第4613号 / 新制||工||1718(附属図書館) / 京都大学大学院工学研究科合成・生物化学専攻 / (主査)教授 村上 正浩, 教授 松田 建児, 教授 中尾 佳亮 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DFAM

A presente tese trata de α-sulfonil carbânions, trazendo uma contribuição para a compreensão da sua estabilidade conformacional e reatividade frente a reagentes eletrofílicos. As reações investigadas foram as alquilações e sulfenilações de α-sulfonil tioésteres e as descarboxilações alquilativas dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóicos racêmico e opticamente ativo. A apresentação e discussão dos resultados das reações de alquilação e sulfenilação é precedida por uma revisão bibliográfica que apresenta os trabalhos mais relevantes da literatura sobre as reações de α-sulfonil carbânions com diversos eletrófilos, envolvendo reações tais como: halogenação, alquilação, acilação, condensação e sulfenilação. Os estudos das reações de alquilação, por nós efetuados com dois diferentes α-sulfonil tioésteres, empregando o método em fase homogênea, indicaram que, no caso dos haletos de metila, etila e alila, foram obtidas misturas dos produtos mono- e di- alquilados, enquanto que no caso do brometo de benzila houve formação exclusiva de produtos monoalquilados (ver arquivo). Entretanto, a alquilação pelo emprego do método de catálise de transferência de fase (CTF), efetuada com o α-fenilsulfonil tioacetato de metila, conduziu exclusivamente aos produtos monoalquilados correspondentes, independentemente do reagente alquilante empregado (ver arquivo). Estes resultados mostraram a superioridade do método em transferência de fase sobre o em fase homogênea. Os estudos das reações de sulfenilação, efetuados com o α-fenilsulfonil tioacetato de metila e os seus derivados α-alquilsubstituídos, empregando o método CTF, conduziram exclusivamente aos produtos monossulfenilados (ver arquivo). Neste caso, o método em transferência de fase também se mostrou superior ao em fase homogênea, sendo os produtos monossulfenilados obtidos em maior rendimento. É sugerido um mecanismo para as reações de alquilação e sulfenilação de α-sulfonil tioésteres em CTF, empregando sistema sólido / líquido, o qual explica a ausência, nestas condições reacionais, dos produtos dialquilado e dissulfenilado. A apresentação e discussão dos resultados das reações de descarboxilação alquilativas dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóicos racêmico e opticamente ativo é precedida por uma introdução que apresenta os estudos mais relevantes da literatura sobre as reações de descarboxilação de ácidos α-sulfonil carboxílicos na presença de eletrófilos, tais como hidrogênio, halogênio, carbono e enxofre. São de especial interesse os estudos envolvendo o curso estereoquímico da reação de descarboxilação protonativa de ácidos α-sulfonil carboxílicos opticamente ativos em meio alcalino, demonstrando a grande estabilidade do α-sulfonil carbânion, que retém a sua configuração original, sendo esta mantida mesmo após a protonação. Estas investigações se relacionam com os nossos estudos de descarboxilação alquilativa dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóicos racêmico e opticamente ativo, efetuados em continuação aos estudos anteriores de descarboxilações alquilativas dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenil carboxílicos realizados no nosso laboratório. Os nossos resultados mostraram que é possível obter a sulfona tetrassubstituída pela reação do ácido α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóico com iodeto de etila na presença de NaH / DMSO, desde que se expulse o CO2 formado na reação (ver arquivo). É apresentada a síntese do ácido α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóico opticamente ativo, o qual foi obtido por vários passos reacionais, através da resolução do ácido α-fenilsulfenil-α-fenilpropanóico e a sua posterior oxidação. A configuração de ambos os compostos foi determinada pela análise de raios X, mostrando ser o isômero S. As sínteses destes ácidos foram efetuadas por dois métodos distintos, constituídos de 3 e 5 passos reacionais. Entretanto, não foi possível obter a sulfona tetrassubstituída opticamente ativa pela reação do ácido α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóico opticamente ativo com iodeto de etila nas mesmas condições empregadas no caso do composto racêmico correspondente. Foi obtido um esclarecimento do processo da descarboxilação de ácidos α-sulfonil carboxílicos a partir de cálculos semi-empíricos que mostraram a existência de duas etapas intermediárias na descarboxilação dos respectivos carboxilatos, ou seja, uma em que o CO2 se liga ao carbânion (I) e outra, de mais baixa energia, em que ele se liga ao oxigênio sulfonílico (II) (ver arquivo). Foram fornecidas provas, através de experiências comparativas de alquilação e protonação, que para que o α-sulfonil carbânion mantenha a sua configuração, é necessário que o eletrófilo reaja com o carbânion antes da expulsão total de CO2, isto é, na fase em que ele se encontra ligado ao oxigênio sulfonílico (II). Este é o caso da descarboxilação protonativa, que mostrou ocorrer com retenção da configuração na experiência por nós realizada. A racemização que ocorre no caso da descarboxilação alquilativa foi atribuída à pequena janela de reação, que impede a aproximação do reagente alquilante. Foi por nós sugerido que a ligação do CO2 ao oxigênio sulfonílico seria responsável pela barreira rotacional que mantém a assimetria do α-sulfonil carbânion, tornando-o conformacionalmente estável. No decorrer do presente estudo foram sintetizados 11 compostos ainda não descritos na literatura, entre eles: três α-bromo tioésteres, cinco α-sulfonil tioésteres, quatro α-sulfonil tioésteres α-sulfenilados e uma sulfona tetrassubstituída. / This thesis gives a contribution to the chemistry of α-sulfonyl carbanions, such as the comprehension of its conformational stability and reactivity towards electrophilic reagents. The investigated reactions were alkylation and sulfenylation of α-sulfonyl thioesters and the decarboxylative alkylation of racemic and optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acids. The presentation of the results and the discussion of the alkylation and sulfenylation reactions are preceded by a bibliographic revision describing the most important reports in the literature concerning the reactions of α-sulfonyl carbanions with different electrophiles, such as: protonation, halogenation, alkylation, acylation, condensation and sulfenylation. Our studies of the alkylation reaction, carried out with two different α-sulfonyl thioesters, employing homogeneous media, indicated that in the case of methyl, ethyl and allyl halides, mixtures of mono- and dialkylated products were obtained. However, in the case of benzyl bromide, the corresponding monoalkylated compound was obtained as the only reaction product (see file). On the other hand, the alkylation of methyl α-phenylsulfonyl thioacetate by PTC method afforded, exclusively, the corresponding monoalkylated products. These results show the superiority of the PTC method over the homogeneous one (see file). The sulfenylation reactions carried out with methyl α-phenylsulfonyl thioacetate and their α-alkylsubstituted derivatives employing PTC conditions, afforded only monosulfenylated α-sulfonyl thioesters as the only reaction products. Also in this case, the PTC method showed to be superior to give the monosulfenylated products in higher yields (see file). A mechanism for the alkylation and sulfenylation reactions in solid / liquid PTC system, which explains the absence of the dialkylated and disulfenylated products is suggested. The presentation and discussion of the results for the alkylative decarboxylation reactions of racemic and optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acids is preceded by a bibliographic introduction reporting the most important works in the literature concerning the decarboxylation of α-sulfonyl carboxylic acids in the presence of electrophiles such as hydrogen, halogens and sulfur. Specially important are the studies on the stereochemical course of the base-catalyzed protonative decarboxylation of optically active α-sulfonyl carboxylic acids, showing the high stability of the a-sulfonyl cabanion, which retains its original configuration even after protonation. There is a link between these investigations and our studies of the alkylative decarboxylation of racemic and optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acids, which are undertook in continuation to our investigations on the alkylative decarboxylation of α-phenylsulfonyl-α- phenyl carboxylic acids. Our results showed that it is possible to obtain the tetrasubstituted sulfone from the reaction of α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acid with ethyl iodide, in the presence of NaH / DMSO as base, provided that the CO2, which is formed during the reaction, is expelled (see file). The synthesis of the optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acid containing several reaction steps is presented, through the resolution of the α-phenylsulfenyl-α-phenylpropanoic acid, followed by its oxidation. The configurations of both acids were determined through X-rays analyses, and showed to be S. However, it was not possible to obtain the optically active tetrasubstituted sulfone from the reaction of optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acid with ethyl iodide in the experimental conditions employed for the corresponding racemic acid. The insight for the decarboxylation process of the α-sulfonyl carboxylic acids was obtained from semi-empiric calculations that showed the existence of two intermediate steps in the decarboxylation of the corresponding carboxylates, one of which with CO2 bonded to the carbanion and another one, of lower energy, in which the CO2 is linked to the sulfonyl oxygen (see file). Proofs were provided, through the comparative experiments of alkylation and protonation for the optically active α-sulfonyl acid, that for retention of configuration of the α-sulfonyl carbanion it is necessary that the reaction of the carbanion with the electrophile takes place before the total expulsion of CO2, i.e., when it is linked to SO2. It was suggested that the CO2-OSO linkage could be responsible for the rotational barrier, which maintains the symmetry of the a-sulfonyl carbanion, which becomes conformationaly stable. Finally, eleven new compounds were prepared in the course of the present study such as: three α-bromo thioesters, five α-sulfonyl thioesters, four α-sulfenylated α-sulfonyl thioesters and one α-tetrasubstituted sulfone.

A presente tese trata de α-sulfonil carbânions, trazendo uma contribuição para a compreensão da sua estabilidade conformacional e reatividade frente a reagentes eletrofílicos. As reações investigadas foram as alquilações e sulfenilações de α-sulfonil tioésteres e as descarboxilações alquilativas dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóicos racêmico e opticamente ativo. A apresentação e discussão dos resultados das reações de alquilação e sulfenilação é precedida por uma revisão bibliográfica que apresenta os trabalhos mais relevantes da literatura sobre as reações de α-sulfonil carbânions com diversos eletrófilos, envolvendo reações tais como: halogenação, alquilação, acilação, condensação e sulfenilação. Os estudos das reações de alquilação, por nós efetuados com dois diferentes α-sulfonil tioésteres, empregando o método em fase homogênea, indicaram que, no caso dos haletos de metila, etila e alila, foram obtidas misturas dos produtos mono- e di- alquilados, enquanto que no caso do brometo de benzila houve formação exclusiva de produtos monoalquilados (ver arquivo). Entretanto, a alquilação pelo emprego do método de catálise de transferência de fase (CTF), efetuada com o α-fenilsulfonil tioacetato de metila, conduziu exclusivamente aos produtos monoalquilados correspondentes, independentemente do reagente alquilante empregado (ver arquivo). Estes resultados mostraram a superioridade do método em transferência de fase sobre o em fase homogênea. Os estudos das reações de sulfenilação, efetuados com o α-fenilsulfonil tioacetato de metila e os seus derivados α-alquilsubstituídos, empregando o método CTF, conduziram exclusivamente aos produtos monossulfenilados (ver arquivo). Neste caso, o método em transferência de fase também se mostrou superior ao em fase homogênea, sendo os produtos monossulfenilados obtidos em maior rendimento. É sugerido um mecanismo para as reações de alquilação e sulfenilação de α-sulfonil tioésteres em CTF, empregando sistema sólido / líquido, o qual explica a ausência, nestas condições reacionais, dos produtos dialquilado e dissulfenilado. A apresentação e discussão dos resultados das reações de descarboxilação alquilativas dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóicos racêmico e opticamente ativo é precedida por uma introdução que apresenta os estudos mais relevantes da literatura sobre as reações de descarboxilação de ácidos α-sulfonil carboxílicos na presença de eletrófilos, tais como hidrogênio, halogênio, carbono e enxofre. São de especial interesse os estudos envolvendo o curso estereoquímico da reação de descarboxilação protonativa de ácidos α-sulfonil carboxílicos opticamente ativos em meio alcalino, demonstrando a grande estabilidade do α-sulfonil carbânion, que retém a sua configuração original, sendo esta mantida mesmo após a protonação. Estas investigações se relacionam com os nossos estudos de descarboxilação alquilativa dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóicos racêmico e opticamente ativo, efetuados em continuação aos estudos anteriores de descarboxilações alquilativas dos ácidos α-fenilsulfonil-α-fenil carboxílicos realizados no nosso laboratório. Os nossos resultados mostraram que é possível obter a sulfona tetrassubstituída pela reação do ácido α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóico com iodeto de etila na presença de NaH / DMSO, desde que se expulse o CO2 formado na reação (ver arquivo). É apresentada a síntese do ácido α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóico opticamente ativo, o qual foi obtido por vários passos reacionais, através da resolução do ácido α-fenilsulfenil-α-fenilpropanóico e a sua posterior oxidação. A configuração de ambos os compostos foi determinada pela análise de raios X, mostrando ser o isômero S. As sínteses destes ácidos foram efetuadas por dois métodos distintos, constituídos de 3 e 5 passos reacionais. Entretanto, não foi possível obter a sulfona tetrassubstituída opticamente ativa pela reação do ácido α-fenilsulfonil-α-fenilpropanóico opticamente ativo com iodeto de etila nas mesmas condições empregadas no caso do composto racêmico correspondente. Foi obtido um esclarecimento do processo da descarboxilação de ácidos α-sulfonil carboxílicos a partir de cálculos semi-empíricos que mostraram a existência de duas etapas intermediárias na descarboxilação dos respectivos carboxilatos, ou seja, uma em que o CO2 se liga ao carbânion (I) e outra, de mais baixa energia, em que ele se liga ao oxigênio sulfonílico (II) (ver arquivo). Foram fornecidas provas, através de experiências comparativas de alquilação e protonação, que para que o α-sulfonil carbânion mantenha a sua configuração, é necessário que o eletrófilo reaja com o carbânion antes da expulsão total de CO2, isto é, na fase em que ele se encontra ligado ao oxigênio sulfonílico (II). Este é o caso da descarboxilação protonativa, que mostrou ocorrer com retenção da configuração na experiência por nós realizada. A racemização que ocorre no caso da descarboxilação alquilativa foi atribuída à pequena janela de reação, que impede a aproximação do reagente alquilante. Foi por nós sugerido que a ligação do CO2 ao oxigênio sulfonílico seria responsável pela barreira rotacional que mantém a assimetria do α-sulfonil carbânion, tornando-o conformacionalmente estável. No decorrer do presente estudo foram sintetizados 11 compostos ainda não descritos na literatura, entre eles: três α-bromo tioésteres, cinco α-sulfonil tioésteres, quatro α-sulfonil tioésteres α-sulfenilados e uma sulfona tetrassubstituída. / This thesis gives a contribution to the chemistry of α-sulfonyl carbanions, such as the comprehension of its conformational stability and reactivity towards electrophilic reagents. The investigated reactions were alkylation and sulfenylation of α-sulfonyl thioesters and the decarboxylative alkylation of racemic and optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acids. The presentation of the results and the discussion of the alkylation and sulfenylation reactions are preceded by a bibliographic revision describing the most important reports in the literature concerning the reactions of α-sulfonyl carbanions with different electrophiles, such as: protonation, halogenation, alkylation, acylation, condensation and sulfenylation. Our studies of the alkylation reaction, carried out with two different α-sulfonyl thioesters, employing homogeneous media, indicated that in the case of methyl, ethyl and allyl halides, mixtures of mono- and dialkylated products were obtained. However, in the case of benzyl bromide, the corresponding monoalkylated compound was obtained as the only reaction product (see file). On the other hand, the alkylation of methyl α-phenylsulfonyl thioacetate by PTC method afforded, exclusively, the corresponding monoalkylated products. These results show the superiority of the PTC method over the homogeneous one (see file). The sulfenylation reactions carried out with methyl α-phenylsulfonyl thioacetate and their α-alkylsubstituted derivatives employing PTC conditions, afforded only monosulfenylated α-sulfonyl thioesters as the only reaction products. Also in this case, the PTC method showed to be superior to give the monosulfenylated products in higher yields (see file). A mechanism for the alkylation and sulfenylation reactions in solid / liquid PTC system, which explains the absence of the dialkylated and disulfenylated products is suggested. The presentation and discussion of the results for the alkylative decarboxylation reactions of racemic and optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acids is preceded by a bibliographic introduction reporting the most important works in the literature concerning the decarboxylation of α-sulfonyl carboxylic acids in the presence of electrophiles such as hydrogen, halogens and sulfur. Specially important are the studies on the stereochemical course of the base-catalyzed protonative decarboxylation of optically active α-sulfonyl carboxylic acids, showing the high stability of the a-sulfonyl cabanion, which retains its original configuration even after protonation. There is a link between these investigations and our studies of the alkylative decarboxylation of racemic and optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acids, which are undertook in continuation to our investigations on the alkylative decarboxylation of α-phenylsulfonyl-α- phenyl carboxylic acids. Our results showed that it is possible to obtain the tetrasubstituted sulfone from the reaction of α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acid with ethyl iodide, in the presence of NaH / DMSO as base, provided that the CO2, which is formed during the reaction, is expelled (see file). The synthesis of the optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acid containing several reaction steps is presented, through the resolution of the α-phenylsulfenyl-α-phenylpropanoic acid, followed by its oxidation. The configurations of both acids were determined through X-rays analyses, and showed to be S. However, it was not possible to obtain the optically active tetrasubstituted sulfone from the reaction of optically active α-phenylsulfonyl-α-phenylpropanoic acid with ethyl iodide in the experimental conditions employed for the corresponding racemic acid. The insight for the decarboxylation process of the α-sulfonyl carboxylic acids was obtained from semi-empiric calculations that showed the existence of two intermediate steps in the decarboxylation of the corresponding carboxylates, one of which with CO2 bonded to the carbanion and another one, of lower energy, in which the CO2 is linked to the sulfonyl oxygen (see file). Proofs were provided, through the comparative experiments of alkylation and protonation for the optically active α-sulfonyl acid, that for retention of configuration of the α-sulfonyl carbanion it is necessary that the reaction of the carbanion with the electrophile takes place before the total expulsion of CO2, i.e., when it is linked to SO2. It was suggested that the CO2-OSO linkage could be responsible for the rotational barrier, which maintains the symmetry of the a-sulfonyl carbanion, which becomes conformationaly stable. Finally, eleven new compounds were prepared in the course of the present study such as: three α-bromo thioesters, five α-sulfonyl thioesters, four α-sulfenylated α-sulfonyl thioesters and one α-tetrasubstituted sulfone.

Two diazonium perfluoroalkyl arylsulfonimide (PFSI) zwitterionic monomers, 4-diazonium perfluoro(3-oxapent-4-ene)benzenesulfonimide (I) and 4-(trifluoromethyl)-2-diazonium perfluoro(3-oxapent-4-ene)benzenesulfonimide (II) have been synthesized from perfluoro(3-oxapent-4-ene) sulfonyl fluoride (POPF) for proton exchange membrane fuel cells. PFSI polymers are proposed as new electrolytes due to their better thermal stability, inertness to electrochemical conditions, and lower susceptibility to oxidative degradation and dehydration. For a better integration between the electrode and the electrolyte, the PFSI polymers are expected to be grafted onto the carbon electrode via the diazonium moiety. All the reaction intermediates and the final product were characterized with 1H NMR, 19F NMR and IR spectroscopies.