The sympathetic nervous system plays a key role in the regulation of cardiovascular and ventilatory responses during exercise. The regulation of the heart and peripheral circulation by the autonomic nervous system is accomplished by control centers that receive input from mechanical and chemical receptors through the body. Therefore, the changes in sympathetic and parasympathetic activity allow for rapid responses. <p><p>Exercise is associated with increases of ventilation, heart rate and blood pressure. Ventilation increases adaptedly to increased oxygen uptake (VO2) and carbon dioxide output (VCO2) and eventually to limit metabolic acidosis occurring above the ventilatory threshold. Cardiac output increases to meet the contracting muscles’ requirement for flow. The increase in cardiac output occurs through increases in both heart rate and stroke volume and is regulated by feed-forward mechanisms: central command and exercise pressor reflex. <p><p>Skeletal muscle contraction elicits a reflex increase in sympathetic outflow which causes vasoconstriction contributing to the exercise induced rise in blood pressure. This reflex is triggered by stimulation of metabo- and chemoreceptors. Although the precise stimulus is not known, adrenergic receptor signaling is involved in the cardiovascular and respiratory alterations in response to exercise. <p><p>This thesis has been devoted to a better understanding of the functional aspects of sympathetic nervous system activation during dynamic and resistive exercise, with use of β blocker and β2 stimulant interventions The hypotheses were: 1) that β blocker interventions would decrease aerobic exercise capacity by a limitation of maximal cardiac output, but more so the ventilatory responses to exercise because of a decreased chemosensitivity, thereby decreasing dyspnea, and 2) β2 stimulant interventions would slightly increase aerobic exercise capacity by an increase in maximal cardiac output, but also the ventilatory responses because of an increased chemosensitivity, with possible decrease of the ventilatory reserve at exercise and increased dyspnea. Both interventions could affect maximal muscle strength through central effects.<p><p>Ventilatory responses to hyperoxic hypercapnia (central chemoreflex) and to isocapnic hypoxia (peripheral chemoreflex) were confronted to measurements of ventilatory equivalents for oxygen (O2) and carbon dioxide (CO2) during standard cardiopulmonary exercise test (CPET). Resting 5 measurements of muscle sympathetic nervous activity (MSNA) were obtained in different conditions with and without pharmacological interventions. Muscle metaboreflex and muscle stength measurements were also considered. Drugs with β blocker or β2 stimulant properties were administered in range of doses used in clinical practice for the teatment of cardiovascular or rerspiratory conditions. The results show that β blockade with bisoprolol slightly reduced maximal exercise capacity as assessed by a maximal oxygen uptake (VO2max) or maximal workload (Wmax), with a decreased maximal heart rate, without significant effect on ventilation (VE) or MSNA responses to hypercapnia, hyperoxia or to isometric muscle contraction or ischemia. Both VE/VO2 and VE/VCO2 slopes were decreased during CPET, which was attributable to β blockade-related hemodynamic changes. On the other hand, stimulation of β2 receptors with salbutamol did not affect exercise capacity as assessed by VO2max or Wmax in spite of increased peripheral chemosensitivity with increased VE/VCO2 slopes and early lactic acidosis. MSNA burst frequency, muscle metaboreflex and maximal isokinetic muscle strength were not affected by salbutamol. <p><p>Thus, aerobic exercise capacity in healthy subjects is sensitive to sympathetic nervous system modulation by β blocker or β2 stimulant interventions with drugs at doses prescribed in clinical practice. B blocker intervention has a slight limitation of aerobic exercise capacity and a hemodynamic decrease in ventilation, while β2 stimulant intervention has no change in exercise capacity with associated increased ventilatory responses because of increased chemosensitivity, partly related to early lactic acidosis. None of the studied phamacologic interventions affected MSNA or muscle strength measurements. <p><p>We hope that these results might be useful for the understanding of the effects of revalidation to exercise of patients treated with β blocker or β2 stimulant drugs, document the limited ergogenic properties and also side effects of the intake of these substances in healthy exercising subjects.<p> / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Au-delà de l’utilisabilité, la question du ressenti émotionnel est devenue prépondérante pour les équipes de conception d’applications souhaitant se différencier par la qualité d’utilisation. Mais malgré l’importance des enjeux, les bonnes pratiques de conception pour l’émotion ne sont pas ou peu documentées. L’objet de ce travail de thèse consiste donc à concourir à la définition des stratégies de design émotionnel d’interface susceptibles de susciter un ressenti positif des utilisateurs. Deux étapes sont considérées :1. l’identification de patterns de design émotionnel, au travers des pratiques existantes des designers et des modèles théoriques afférant ; 2. la définition d’une méthode d’évaluation des patterns de design préalablement identifiées. Considérant l’hédonomie comme paradigme succédant à l’utilisabilité, nous proposons une synthèse de patterns de design émotionnel structurés autour de la notion de personnalité applicative. Les patterns d’empathie et de sympathie apparaissent ainsi particulièrement pertinents. En ce sens, nous proposons une déclinaison de l’hédonomie pour le « design sympathique » d’interfaces. Une seconde étape de ce travail s’oriente vers l’évaluation des patterns de design. Nous proposons ainsi une sélection de méthodes de mesure de l’émotion adaptées aux spécificités d’une utilisation d’interface. Les expérimentations menées permettent de proposer une méthode d’évaluation du ressenti suscité par le design d’interface. Enfin, nous proposons des orientations de recherche alternatives ou complémentaires afin de guider les futurs travaux vers la définition de recommandations pour le design émotionnel d’interface. / Beyond usability, the question of the emotion has turned preponderant for application design teams wishing to get differentiated by the quality of use. But despite the important issues, good practices of design for emotion are not or poorly documented.The purpose of this thesis is therefore to contribute to the definition of emotional interface design strategies to create a positive feeling by the users.Two steps are considered:1. the identification of emotional design patterns, through the practices of designers and the related theoretical models;2. the definition of a method of assessment for the previously identified design patterns.Considering hedonomics as a new paradigm succeeding to usability, we propose a synthesis of emotional design patterns structured on the notion of applicative personality. Empathy and sympathy patterns thus appear particularly relevant. In this sense, we propose a variation of hedonomics for the “sympathetic design” of interfaces.A second phase of this work is oriented towards the evaluation of design patterns. We offer a selection of emotion measurement methods adapted to the specificities of an interface use. The conducted experiments allow to propose a method of evaluation of the emotion elicited by the interface design.Finally, we propose alternative or complementary research directions to guide future work towards the definition of recommendations for emotional interface design.

Le système endocannabinoïde (SEC) a récemment émergé comme un important modulateurde la prise alimentaire et de la balance énergétique. Les récepteurs cannabinoïdes de type 1(récepteurs CB1) et ses ligands endogènes, le 2-arachidonoyl-glycérol (2-AG) et l’anandamide(AEA), sont largement présents au sein du cerveau ainsi qu’au niveau des organespériphériques impliqués dans la régulation du métabolisme énergétique, tels que le foie, letissu adipeux, les muscles squelettiques, le pancréas et le tractus gastro-intestinal. Lastimulation pharmacologique des récepteurs CB1 conduit généralement à une augmentation dela prise et du stockage énergétique, tandis que les antagonistes CB1 exercent les effets opposéschez l’animal ainsi que chez l’homme. De surcroît, des corrélations ont été établies entre unesur régulation pathologique du SEC et les troubles métaboliques.Pourtant, plusieurs preuves indiquent que la relation entre le SEC et le métabolismeénergétique pourrait être plus complexe, probablement à cause de la multiplicité des sites oùle SEC peut agir à travers l’organisme. L’objectif général de ce travail de thèse fut dedisséquer les différents mécanismes par lesquels le SEC régule la prise alimentaire etl’équilibre énergétique. Le premier Chapitre de cette thèse détaille les mécanismes neuronauxmodulant l’équilibre énergétique chez les mammifères. Dans le Chapitre II, nous analysonsles différents types neuronaux cérébraux responsables de l’impact de la signalisation desrécepteurs CB1 sur la prise alimentaire stimulée. Dans le Chapitre III, nous proposons que leblocage pharmacologique des récepteurs CB1 exerce un effet anorexigène en agissant sur lesneurones périphériques sympathiques. Enfin, au cours du Chapitre IV nous disséquons le rôlepossible des récepteurs CB1 sur la balance énergétique.Les antagonistes CB1 ont été montrés comme n’exerçant que des effets anorexigènestransitoires, ceux-ci disparaissant après quelques semaines de traitement chez l’animal etquelques mois chez des patients obèses. De plus, les agonistes CB1 résultent en des effets biphasiques typiques. En effet, des doses faibles à modérées augmentent la prise alimentairechez l’animal tandis que de fortes doses diminuent les comportements d’ingestion. Lesrécepteurs CB1 sont exprimés sur différentes populations neuronales, dont les neuronesGABAergiques et glutamatergiques corticaux. Puisque l’activation des récepteurs CB1 induitgénéralement une réduction de la libération des neurotransmetteurs, il est probable que leseffets manifestement contradictoires des manipulations pharmacologiques soient dus à cetteexpression différentielle des récepteurs CB1. En combinant les approches pharmacologiqueset génétiques, nous avons montré que les récepteurs CB1 localisés au niveau du striatumventral sont associés à une action hypophagique via une inhibition de la transmissionGABAergique. Au contraire, les récepteurs CB1 cérébraux modulant les transmissionsexcitatrices sous-tendent l’effet orexigène bien connu des cannabinoïdes (Chapitre II).L’injection aiguë de l’antagoniste CB1, le SR141716 (Rimonabant) a un puissant effetanorexigène dans des conditions de prise alimentaire stimulée, telles que l’hyperphagieinduite par le jeûne. Néanmoins, la nature de cet effet (centrale versus périphérique) ainsi queles circuits neuronaux impliqués sont encore objets d’investigations. Dans le Chapitre III,nous mettons en évidence que l’hypophagie induite par le Rimonabant est indépendante d’unemodulation des transmissions GABAergique, glutamatergique corticale ou sérotoninergiquepar les récepteurs CB1 dans le cerveau, aussi bien que d’actions intrinsèques des récepteursCB1 au niveau de différents noyaux hypothalamiques. En fait, le Rimonabant inhibe la prisealimentaire stimulée en potentialisant directement l’activité du système périphériquesympathique.En ce qui concerne les fonctions métaboliques du SEC, il n’est actuellement pas encoreclairement établi si ce sont les récepteurs CB1 exprimés sur les neurones ou ceux localisés surles organes métaboliques périphériques qui jouent un rôle majeur dans le contrôle du stockageet de la consommation énergétique dans des conditions physiologiques ou pathologiques.Dans ce scenario, au Chapitre IV, nous montrons que les récepteurs CB1 neuronaux jouent unrôle clé dans le développement de l’obésité induite par la diète. Les souris mutantesconditionnelles caractérisées par une délétion des récepteurs CB1 au niveau des neurones duprosencéphale et des neurones périphériques sympathiques (connus pour contrôler la prisealimentaire et le poids corporel) mais pas au niveau des organes périphériques, exhibent unphénotype de type mince ainsi qu’une résistance à l’obésité induite par la diète. Ce phénotyperésulte d’une augmentation de l’oxydation des lipides et de la thermogenèse associée à unediminution de l’absorption énergétique due à une potentialisation de l’activité sympathique.Dans le Chapitre V, nous discutons de la signalisation neuronale des récepteurs CB1 commeune clé déterminante de l’action du SEC sur l’équilibre énergétique. Nous proposons que lesrécepteurs CB1 exercent un contrôle bimodal sur le comportement alimentaire et régulent lesdépenses énergétiques ainsi que l’activité du système nerveux sympathique. Les différencesentre le rôle des agonistes endogènes versus exogènes des récepteurs CB1, mais aussi entre lesagonistes versus antagonistes suggèrent que ces récepteurs pourraient bénéficier de propriétéspharmacologiques particulières à la signalisation du type cellulaire impliqué. / The endocannabinoid system (ECS) has recently emerged as an important modulator of foodintake and energy balance. Cannabinoid type-1 (CB1) receptor and endogenous ligands, 2-arachidonoyl-glycerol (2-AG) and anandamide (AEA), are largely present in the brain and inperipheral organs involved in the regulation of energy metabolism, such as liver, adiposetissue, skeletal muscle, pancreas and GI tract. Pharmacological CB1 stimulation generallyleads to an increase in energy intake and storage, whereas CB1 antagonists exert the oppositeeffects in both animals and humans. Furthermore, there is evidence of correlations betweenpathological ECS up-regulation and metabolic diseases.However, several pieces of evidence indicate that the relationship between the ECS andenergy intake and metabolism might be more complex than previously believed, likely due tothe different sites where the ECS could act in the body. The general aim of this Thesis workwas to dissect the different mechanisms through which the ECS regulates food intake andenergy balance. The first Chapter of this Thesis is an overview of the neuronal mechanismsregulating energy balance in mammals. In Chapter II, we analysed the brain neuronal typesresponsible of the impact of CB1 signalling on stimulated food intake. Chapter III, reveals thatthe pharmacological blockade of CB1 exerts anorectic effect acting at peripheral sympatheticneurons. Then (chapter IV) we dissected the possible impact of neuronal CB1 onto energybalance.CB1 antagonists were shown to exert only transient anorectic effects, which disappear afterfew weeks of treatment in animals and few months in obese patients. Furthermore, CB1agonists show typical biphasic effects, with low-to-moderate doses increasing food intake inanimals, and high doses decreasing ingestive behaviour. CB1 is expressed in many differentneuronal populations, including GABAergic and cortical glutamatergic neurons. As thegeneral effect of CB1 activation is a reduction of neurotransmitter release, it is possible thatthese apparently discrepant effects of pharmacological manipulations are due to thedifferential expression of the receptor. By using combined pharmacological and geneticapproaches we found that ventral striatal CB1 receptors are endowed with a hypophagicimpact through inhibition of GABAergic transmission. Conversely, brain CB1 receptorsmodulating excitatory transmission mediate the well-known orexigenic effects ofcannabinoids (Chapter II).The acute injection of CB1 antagonist SR141716 (Rimonabant) has an important anorecticeffect in condition of stimulated food intake, such as fasting-induced hyperphagia. However,the nature of this effect (central versus peripheral) as well as the neuronal circuits involved isstill matter of investigation. In Chapter III we show that rimonabant-induced hypophagia isindependent from CB1 modulation of GABAergic, cortical glutamatergic and serotoninergictransmission in the brain, as well as intrinsic actions of CB1 in different hypothalamic nuclei.In fact, rimonabant inhibits stimulated food intake by directly enhancing peripheralsympathetic actions.In relationship to metabolic functions of the ECS, it is not yet clear whether CB1 receptorsexpressed on neurons or on peripheral metabolic organs play a major role in the control ofenergy storage and consumption in both physiological and pathological conditions. In thisscenario, in Chapter IV, we show that neuronal CB1 receptors play a key role in thedevelopment of diet-induced obesity. Conditional mutant mice lacking CB1 expression inforebrain neurons and sympathetic peripheral neurons, known to control food intake and bodyweight, but not in peripheral organs, displayed a lean phenotype and resistance to diet-inducedobesity. This phenotype results from an increase in lipids oxidation and thermogenesis and adecrease in energy absorption due to an increase of the sympathetic tone.As discussed in the Chapter V, neuronal CB1 signalling is a key determinant of the ECSaction on energy balance, by exerting a bimodal control of feeding behaviour and byregulating energy expenditure and sympathetic nervous system activity. The differencesbetween the role of endogenous versus exogenous CB1 agonists, as well as between agonistsversus antagonists suggest that this receptor may have different pharmacological propertiesaccording to the cell type-specific signalling involved.

Méthode simple et non invasive permettant d’évaluer l’influence du système nerveux autonome (SNA) sur la fonction cardiaque. Le SNA est constitué de deux branches aux actions antagonistes. Celle dite sympathique est cardio-activatrice et celle dite parasympathique cardio-modératrice. Très étudié dans les sports d’endurance, les indicateurs parasympathiques de la VFC issus de l’analyse spectrale (Hautes fréquences, HF) et temporelle (RootMean Square of the Successive Differences, RMSSD) s’y avèrent pertinents pour le suivi d’entraînement. Dans un sport comme le football, le grand nombre de matchs durant la saison rend essentiel l’équilibre entre entraînement et récupération. Dans ce contexte,l’utilisation de la VFC peut aider les entraîneurs à optimiser l’entraînement et donc la performance physique des joueurs. Beaucoup de clubs Européens utilisent le marqueur recommandé dans les sports d’endurance (RMSSD). Or le football, sport intermittent,implique théoriquement plus des mécanismes sympathiques (réactivité) que parasympathiques.Effectivement, nos travaux, chez des footballeurs professionnels, montrent que RMSSD n’est pas l’indicateur le plus pertinent, que ce soit pour le suivi d’entraînement lors d’une pré-saison, que pour prédire la perception de la forme physique en compétition.L’analyse spectrale lors d’enregistrements dans la position debout se révèle logiquement plus adaptée puisque cette position met en oeuvre le système sympathique. Cependant, cette analyse ne permet pas d’identifier clairement les influences du SNA. De plus,nos résultats remettent en question l’attribution à l’influence parasympathique de RMSSD. En conclusion,la VFC en position debout est un outil pertinent dans la pratique d’un sport intermittent à haut niveau. / Heart Rate Variability (HRV) is a simple and noninvasive tool to assess autonomic nervous system(ANS) influences to the heart. ANS is made of twoopposing effect branches. The sympathetic oneactivates the heart while the parasympathetic one slowsit down. Parasympathetic indicators derived from HRVare well studied in the context of endurance sports.They could be determined by means of time or spectralanalysis (Root mean Square of the Successive Difference, RMSSD, and High Frequency, HF, respectively). They provide key information to monitor training adaptation. In the case of soccer, a balance between training charge and recovery is necessary because of the numerous games during a whole season. HRV is supposed to assist coaches in order tooptimize training and thus players’ physical performance. Many European soccer clubs use the indicator recommended for endurance sports (RMSSD). However, soccer is an intermittent sport that involves theoretically more the sympathetic nervous system(reactivity) than the parasympathetic one. Our studies on professional soccer players show that RMSSD is not the most relevant indicator, neither to monitor training during a pre-season nor to predict fitness perception during competition. We demonstrated that HRV spectralanalysis performed while players are standing is more appropriate since this position involved the sympathetic nervous system. However, spectral analysis failed toidentify sympathetic nervous system as the key determinant of soccer training adaptation. In addition, our results challenged the link between RMSSD and the parasympathetic nervous system. In conclusion,spectral analysis of HRV performed in the standing position is a useful tool in the case of intermittent highlevel sports.

Choisir entre l'action ou l'inaction est peut-être le type de décision le plus critique auquel un animal peut faire face. Une formalisation simple de ces choix consiste à évaluer les bénéfices attendus (nourriture, argent par exemple) ainsi que les coûts (punitions, pertes de temps ou d'argent) associés à chaque action et d'optimiser le rapport entre récompenses reçues et coûts assumés. Notre motivation à s'engager dans une action donnée dépend donc de la valeur de ce rapport. Dans le domaine de l'économie comportementale, l’optimisation de ce rapport bénéfices/coûts constitue le principe fondamental qui régule et explique le comportement des individus. Dans mes travaux de thèse, j'ai réalisé une implémentation de ces concepts venant de l'économie comportementale en utilisant une forme expérimentalement quantifiable de coûts: l'effort physique. Dans notre vie de tous les jours, si l'on nous demande de choisir entre deux options rapportant les même bénéfices mais demandant différents efforts (par exemple, travailler 3 ou 7 jours par semaine pour le même salaire), nous choisissons habituellement l'option qui nécessite la plus petite dépense d'énergie, en optant donc pour le moindre effort. Néanmoins, l'effort physique a été beaucoup moins étudié en comparaison à d'autres formes de coûts comme le fait de différer la récompense ou d'en augmenter l'incertitude. Le présent travail de recherche a donc pour but de mettre en lumière les bases neurales de la balance récompense / effort dans la prise de décision. Comprendre comment l'effort affecte la dévaluation des potentielles récompenses a un intérêt particulier pour la prise de décisions économiques mais aussi pour la clinique, étant donné que la diminution de la capacité à accepter d'avoir à exercer un effort est un symptôme-clé de nombreuses pathologies comme l'apathie ou la dépression. Nous faisons l’hypothèse que de tels désordres pourraient résulter de deux différents processus comportementaux: (a) une diminution de la sensibilité aux bénéfices futurs et/ou (b) une sensibilité excessive aux coûts potentiels. Ainsi, lorsqu'interrogés sur les raisons pour lesquelles ils ne veulent pas aller au cinéma regarder un film qu'ils apprécient, les patients apathiques peuvent déclarer que (a) le film n'est pas assez bon (soit une plus faible réponse à la valeur attendue), (b) le cinéma est trop loin (soit une plus forte sensibilité à l'effort anticipé). Afin de tester ces hypothèses, nous avons enregistré l'activité de neurones chez le singe pendant des tâches comportementales. Nous avons trouvé que d'une part, la dopamine encode la valeur de l'action future et oriente le comportement vers l'option demandant le moindre effort. D'autre part, la noradrénaline permet à l'individu de faire face à l'effort à venir en réduisant la sensibilité à l'anticipation de l'effort. En utilisant une approche pharmacologique, nous avons démontré que lorsque le niveau de noradrénaline est augmenté, les singes exercent d'avantage d'effort. En outre, nous avons montré que les potentiels locaux de champ dans le cortex pré-frontal ventro-médian, enregistrés dans une tâche comportementale identique, sont modulés par la valeur attendue et prédisent le choix du singe. En résumé, ce travail permet de départager en partie les circuits neuronaux impliqués dans le calcul de la balance récompense / effort, principalement encodée par les neurones dopaminergiques et dans les potentiels locaux de champ au niveau du cortex pré-frontal ventro-médian. Enfin, ce travail souligne le rôle de la noradrénaline dans la mobilisation de l'énergie d'un individu afin de faire face au défi que représente l'effort physique. / There is perhaps no more critical factor for the behaviour of an animal than the way it chooses between action and inaction. A simple way to formalise such choices is to evaluate the predicted benefit (e.g. food, money) and costs (e.g. punishments, losses, delays) associated with each action and optimise the rates at which rewards are received and costs avoided. Our motivation to perform a given action depends upon such value ratio. In the current behavioural economics literature, the optimisation of the benefits/costs ratio stands as the fundamental principle that regulates and explains agents’ behaviour. In my Ph.D. studies, I implement a realistic model of such concepts from behavioural economics by using an empirical type of cost: physical effort. In our everyday life, if we are asked to choose between two options that imply the same reward but different efforts (e.g., working 3 or 7 days per week for the same salary), we usually opt for the alternative that requires the slightest energy expenditure, thus the least effort. However, physical effort has been far less studied compared to other decision costs such as delay or uncertainty. The present Ph.D. work aims at highlighting the neuronal bases of such reward/effort tradeoff. Understanding how effort cost affects the discounting of potential rewards has a clear significance for economic decisions and clinics, since the reduced willingness to exert effort is a key signature of several clinical disorders such as apathy and depression We suggest that disorders such as apathy could result from two different behavioural processes: (a) a decreased responsiveness to future benefits and/or (b) an excessive sensitivity to potential costs. For instance, when asked why they would not go see a movie they like, patients may say that (a) the movie is not good enough (i.e. low responsiveness to expected value) or that (b) the theatre is too far away (i.e. high sensitivity to anticipated effort). To test our hypothesis, we combined behavioural tasks and pharmacological approach with neuron recordings in monkeys, targeting specifically two majors actors of the rewarding and effort system, dopamine and noradrenaline. We found that dopamine and noradrenaline have distinct but complementary roles. On the one hand, dopamine tracks the reward value of future outcomes and orient the behaviour towards the least effortful options. On the other hand, noradrenaline enables subjects to face the effort at hand, reducing the sensitivity to anticipated effort. Using a pharmacological approach, we found that, when we increase noradrenaline, monkeys exerted significantly more effort. Moreover, we have found that local field potentials in the ventromedial prefrontal cortex recorded in the same task encode the expected value and predict action selection. In summary, this Ph.D. work allows to disentangle some of the neuronal circuits implicated in the computation of the reward/effort tradeoff, mainly encoded by dopaminergic neurons and in the local field potential of the ventromedial prefrontal cortex. On the other hand, this work highlights the role of noradrenaline in the energization of behaviour to face the challenge represented by the physical effort.

Introduction – Objectives. The cardiovascular system is in direct and constant interaction with its environment. Exposure to various environmental parameters, such as low temperature, air pollution and tobacco smoke, has been strongly associated with serious or even fatal cardiovascular outcomes. Arterial stiffening and greater wave reflection are age-related vascular modifications that lead to an increased risk of cardiovascular events. The aim of this work was to explore the relationship between selected environmental factors and arterial elastic properties in an effort to elucidate the underlying mechanisms that link these factors to increased cardiovascular mortality.<p><p>Study 1: Effects of cold exposure on central and peripheral vascular tone. Our first study explored the effects of cold exposure on aortic stiffness and peripheral microvascular tone. We observed that cold exposure, in addition to its chronotropic effects, provoked an increase in aortic stiffness, as assessed by aortic pulse wave velocity, as well as significant vasoconstriction of peripheral arterioles in the microcirculation. Moreover, we explored the magnitude of this effect in a different population (Black subjects of African origin), which is traditionally characterized by exaggerated reactions to adrenergic stimuli. We noted that the vascular reactions, in terms of both aortic stiffness and microvascular vasoconstriction, were more profound in Black Africans than in age-matched Caucasian-Whites. These results argue for a direct effect of cold exposure on arterial stiffness and peripheral vascular tone, probably through activation of the orthosympathetic system.<p><p>Study 2: Exposure to ambient particulate matter and arterial stiffness. We explored the effects of acute exposure to outdoor particulate matter on aortic stiffness and aortic wave reflection. We studied the relationship between central hemodynamic parameters and ambient concentration of particulate matter in a population of patients who attended the Hypertension Clinics of Athens University. After statistical correction for a number of potential confounders, we did not observe an association between ambient concentrations of particulate matter and aortic stiffness. However, in men, particulate matter concentration was related to the amplitude of the reflected wave reaching the aorta from the periphery. These results suggest a direct acute interaction between particulate matter concentration and vascular tone, leading to an enhanced arterial wave reflection.<p><p>Study 3: The role of nicotine on the vascular effects of environmental tobacco smoke. Environmental tobacco smoke is considered as the most important source of particulate matter in the indoor environment. We recently demonstrated that exposure to tobacco smoke augmented wave reflection, an effect that was not seen after equivalent exposure to the smoke of non-tobacco, herbal cigarettes. We also noticed that the increased wave reflection was proportional to the plasma concentrations of nicotine. However, a direct causal effect between nicotine, arterial wave reflection and aortic stiffness has never been clearly demonstrated. We observed that increasing nicotine plasma concentration to levels comparable to those seen after extensive exposure to environmental tobacco smoke, provoked an increase in both aortic stiffness and arterial wave reflection after correction for heart rate and blood pressure changes. These results confirm the significant participation of nicotine in the vascular effects of passive smoking.<p><p>Conclusions. Globally, our results reveal the deleterious effects of cold, particulate matter exposure, and nicotinic stimulation on arterial stiffness, peripheral microcirculation and aortic wave reflection. The hemodynamic modifications associated with these effects may at least partially explain the causal relation between cold exposure, ambient air pollution and cardiovascular mortality.<p><p>Introduction-Objectifs. Le système cardiovasculaire est en relation directe et constante avec l’environnement. L’exposition au froid, la pollution atmosphérique et le tabagisme passif sont associés à des événements cardiovasculaires aigus graves et même fatals. La rigidification des artères et l’intensification de la réflexion de l’onde de pouls au niveau de l’aorte accompagnent le vieillissement et prédisent un risque cardiovasculaire accru. Nous avons testés l’hypothèse que les effets cardiovasculaires délétères des facteurs environnementaux comportent une altération des propriétés élastiques artérielles. Ceci pourrait être un des mécanismes physiopathologiques qui lie la mortalité cardiovasculaire aux variables environnementales.<p><p>Étude 1 :Exposition au froid ;effets centraux et périphériques. Notre première étude portait sur l’effet de l’exposition au froid sur la rigidité aortique et le tonus vasculaire des artérioles périphériques. Nous avons démontré que l’exposition au froid, hormis ses effets chronotropes, provoquait une augmentation de la rigidité artérielle – mesuré par la vitesse de l’onde de pouls au niveau de l’aorte - ainsi qu’une vasoconstriction importante au niveau des artérioles de la microcirculation. Nous avons ensuite déterminé l’amplitude de cet effet dans une autre population (sujets Africains-Noirs) qui se caractérise par des réactions plus prononcées aux différentes stimulations adrénergiques. Nous avons observé que les réactions vasculaires, tant au niveau de la rigidité aortique qu’au niveau de la microcirculation, étaient plus marquées chez les Africains-Noirs que chez les Caucasiens. Ces résultats révèlent un effet délétère de l’exposition au froid sur la rigidité aortique et le tonus vasculaire des artères périphériques, probablement via une activation du système orthosympathique.<p><p>Étude 2 :Exposition aux microparticules atmosphériques et rigidité artérielle. Nous avons ensuite investigué les effets de la pollution atmosphérique sur la rigidité artérielle et la réflexion de l’onde de pouls vers l’aorte. Nous avons étudié la relation entre les paramètres hémodynamiques centraux et la concentration atmosphérique de microparticules dans une population de patients qui ont consulté la Clinique Universitaire d’Hypertension Artérielle d’Athènes. Après correction statistique pour les facteurs confondants, nous n’avons pas observé de corrélation entre la rigidité artérielle et le taux de microparticules atmosphériques dans l’ensemble de la population investiguée. Par contre, si on restreint l’analyse aux résultats obtenus chez les sujets masculins, on s’aperçoit que la concentration atmosphérique de microparticules était associée de façon significative avec l’amplitude de l’onde réfléchie par la périphérie vers l’aorte et la pression pulsée aortique. Ces résultants suggèrent un effet direct des microparticules au niveau de la microcirculation. L’augmentation de l’amplitude de l’onde réfléchie consécutive à une vasoconstriction périphérique, modifie vraisemblablement les pressions au niveau de l’aorte chez le sujet masculin lors de pics de pollution.<p><p>Etude 3 :Le rôle de la nicotine dans les effets vasculaires du tabagisme passif. Le tabagisme passif est considéré comme la source la plus importante d’émission de microparticules au niveau domestique. Cependant, la composition chimique des particules semble jouer un rôle essentiel sur les ondes de réflexion. Nous avons démontré récemment que l’exposition passive à la fumée des cigarettes du tabac augmente l’intensité de la réflexion de l’onde de pouls. Ceci n’a pas été observé avec l’exposition à la fumée des cigarettes non tabagiques, en dépit d’une concentration ambiante tout à fait comparable de microparticules. Par ailleurs, nous avons observé que l’augmentation de l’incidence de l’onde de pouls au niveau de l’aorte était fortement associée à la concentration plasmatique de la nicotine. Un lien causal entre la nicotine, réflexion de l’onde de pouls et rigidité artérielle n’avait jamais clairement été établi. Nous avons testé cette hypothèse en administrant la nicotine pure chez des sujets sains. Nous avons observé que l’augmentation des taux plasmatiques de la nicotine à des valeurs comparables à celles qui surviennent après une exposition intensive au tabagisme passif, intensifiait la réflexion de l’onde de pouls et augmentait la rigidité artérielle. La correction statistique pour l’augmentation de la fréquence cardiaque et l’augmentation de la pression artérielle en réponse à la nicotine ne modifiait pas ces conclusions. Nos résultats démontrent ainsi les effets cardiovasculaires importants de faibles concentrations de nicotine, similaires à ceux qui sont atteints en cas d’exposition à un tabagisme passif.<p><p>Conclusions. Nos résultats révèlent les effets néfastes de l’exposition au froid et aux microparticules atmosphériques sur la rigidité artérielle, la microcirculation périphérique et la réflexion de l’onde de pouls. Nous avons pu également démontrer le rôle de la stimulation nicotinique dans les effets vasculaires aigus du tabagisme passif, comme en témoigne l’augmentation de la réflexion de l’onde de pouls au niveau aortique. Ces modifications hémodynamiques favorisent l’ischémie myocardique, et constituent un des mécanismes par lesquels l’exposition au froid et à la pollution atmosphérique favorisent la pathologie cardiovasculaire.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’infarctus du myocarde (IM) survenant après l’obstruction de l’artère coronaire est la cause principale des décès cardiovasculaires. Après l’IM, le coeur endommagé répond à l’augmentation du stress hémodynamique avec une cicatrice et une hypertrophie dans la région non-infarcie du myocarde. Dans la région infarcie, la cicatrice se forme grâce au dépôt du collagène. Pendant formation de la cicatrice, les cardiomyocytes ventriculaires résidant dans la région non-infarcie subissent une réponse hypertrophique après l’activation chronique due au système sympathique et à l’angiotensine II. La cicatrisation préserve l’intégrité structurale du coeur et l'hypertrophie des cardiomyocytes apporte un support ionotropique. Le canal CaV1.2 joue un rôle dans la réponse hypertrophique après l’IM. L’activation du CaV1.2 déclenche la signalisation dépendante de Ca2+ induisant l’hypertrophie. Cependant, il est rapporté que l’ouverture des canaux potassiques (KATP) ATP sensitifs joue un rôle sélectif dans l’expansion de la cicatrice après IM. Malgré leur expression dans les coeurs mâles, les KATP fournissent une cardioprotection sexe dépendante limitant l’expansion de la cicatrice chez les femelles. L’administration de rapamycine aux rates ayant subi un infarctus produit l’expansion de la cicatrice, soutenant la relation possible entre la cible de rapamycine, mTORC1 et les KATP dans la cardioprotection sexe spécifique. Effectivement, dans les cellules pancréatiques α, la signalisation mTORC1 était couplée à l'activation du KATP. Cependant, le lien entre mTORC1 et les canaux KATP dans le coeur reste inconnu. L'objectif de la thèse est d’examiner le rôle des canaux ioniques dans le remodelage cardiaque post-IM, surtout des canaux calciques dans l'hypertrophie et d'élucider la relation entre les KATP et mTORC1. L’hypothèse première teste que l’hypertrophie médiée par le système sympathique des cardiomyocytes ventriculaires des rats néonataux (NRCM) produit une augmentation de l’influx calcique après une augmentation des sous-unités du CaV1.2. Le traitement de norépinéphrine (NE) quadruple l’amplitude du courant calcique type L et double l’expression protéique des sous unités de CaVα2δ1 et CaVβ3. L’hypertrophie des NRCM au NE s’associe à une augmentation de la phosphorylation de la Kinase ERK 1/2. Le β1-bloqueur metoprolol et l’inhibiteur ii de ERK1/2 diminuent l’effet de NE sur CaVα2δ1. Cependant, l’augmentation de CaVβ3 et de la réponse hypertrophique persiste. Ainsi, le signal β1-adrenergique à travers ERK augmente les sous-unités CaVα2δ1 outre l’hypertrophie. L’autre hypothèse examine la spécificité du sexe sur l’expansion cicatricielle médiée par rapamycine et l’influence de mTOR sur l’expression de KATP. Rapamycin augmente la surface de la cicatrice et inhibe la phosphorylation de mTOR chez les coeurs de femelles. Dans les coeurs des deux sexes, la phosphorylation de mTOR et l’expression de KATP, Kir6.2 et SUR2A sont similaires. Cependant, une grande inactivation de la tubérine et une faible expression de raptor sont détectées chez les femelles. Le traitement à l’ester de phorbol des NRCM induit l’hypertrophie, augmente la phosphorylation de p70S6K et l’expression SUR2A. Le prétraitement par Rapamycine atténue chacune des réponses. Rapamycin démontre un patron d’expansion cicatriciel sexe spécifique et une régulation de phosphorylation de mTOR dans IM. Aussi, l’augmentation de SUR2A dans les NRCM traités par PDBu révèle une interaction entre mTOR et KATP. / Myocardial infarction (MI) secondary to the obstruction of the coronary artery is the main cause of cardiovascular death. Following MI, the damaged heart adapts to the increased hemodynamic stress via formation of a scar and a hypertrophic response of ventricular cardiomyocytes in the non-infarcted myocardium. In the infarcted region, a scar is formed via the rapid deposition of collagen. With ongoing scar formation, ventricular cardiomyocytes in the non-infarcted myocardium undergo a hypertrophic response secondary to the chronic activation by the sympathetic system and angiotensin II. Collectively, scar formation and cardiomyocyte hypertrophy preserve the structural integrity of the heart and provide inotropic support, respectively. CaV1.2 channels play a significant role in the hypertrophic response post-MI. Notably, the activation of CaV1.2 channel triggers Ca2+-dependent signaling that induces hypertrophy. By contrast, the opening of ATP-sensitive potassium (KATP) channels was shown to partake in selective scar expansion following MI. Notwithstanding its expression in male hearts, KATP channels endow a sex-dependent cardioprotection limiting scar expansion selectively in females. Moreover, administration of the macrolide rapamycin to the infarcted female rat heart led to scar expansion, supporting the possible relationship between the target of rapamycin, mTORC1 and KATP channels in providing sex-specific cardioprotection. Indeed, in pancreatic-α cells, mTORC1 signaling was coupled to KATP channel activation. However, whether mTORC1 targets KATP channels in the heart remains unknown. Thus, the AIM of the thesis was to explore the role of ion channels in cardiac remodeling post-MI by specifically addressing the role of Ca channels in cardiomyocyte hypertrophy and elucidate the potential relationship between KATP channels and mTORC1 signaling. The first study tested the hypothesis that hypertrophied neonatal rat ventricular cardiomyocytes (NRVMs) following sympathetic stimulation translated to an increase in calcium influx secondary to the augmentation of CaV1.2 channel subunits. NE treatment led to a 4-fold increase of L-type Ca2+ peak current associated with a 2-fold upregulation of CaVα2δ1 and CaVβ3 protein subunits in hypertrophied NRVMs. The hypertrophic response of NNVMs to NE was associated with the increased phosphorylation of extracellular regulated kinase (ERK1/2). The β1-blocker metoprolol and the ERK1/2 inhibitor suppressed NE-mediated protein upregulation of CaVα2δ1 whereas CaVβ3 upregulation and the hypertrophic response persisted. Therefore, sympathetic mediated β1-adrenergic signaling via ERK selectively upregulated the CaVα2δ1 subunit independent of NRVM hypertrophy. The second study tested the hypothesis that rapamycin-mediated scar expansion was sexspecific and mTOR influenced KATP channel subunit expression. Rapamycin administration translated to scar expansion and inhibited mTOR phosphorylation exclusively in females. In normal adult male and female rat hearts, mTOR phosphorylation and protein levels of KATP channel subunits Kir6.2 and SUR2A were similar. However, greater tuberin inactivation and reduced raptor protein levels were detected in females. NRVMs treated with a phorbol ester induced hypertrophy, increased p70S6K phosphorylation and SUR2A protein levels and rapamycin pretreatment attenuated each response. Thus, rapamycin administration to MI rats unmasked a sex-specific pattern of scar expansion and highlighted the disparate regulation of mTOR phosphorylation. Moreover, rapamycin-dependent upregulation of SUR2A in PDButreated NRVMs revealed a novel interaction between mTOR and KATP channel subunit expression

Cette thèse décrit l'étude des gaz de fermions $^6$Li et de bosons<br />$^7$Li dans le régime quantique à très basse température. Le<br />refroidissement est obtenu par évaporation du $^7$Li dans un piège<br />magnétique très confinant. Puisque le refroidissement évaporatif<br />d'un gaz de fermion polarisé est quasiment impossible, le $^6$Li<br />est refroidi sympathiquement par contact thermique avec le $^7$Li.<br />Dans une première série d'expériences, les propriétés des gaz<br />quantiques dans les états hyperfins les plus élevés, piégés<br />magnétiquement, sont étudiées. Un gaz de $10^5$ fermions a une<br />température de 0.25(5) fois la température de Fermi ($T_F$) est<br />obtenu. L'instabilité du condensat pour plus de 300 atomes<br />condensés, à cause des interactions attractives, limite la<br />dégénérescence que l'on peut atteindre. Pour s'affranchir de cette<br />limite, une autre série d'expérience est menée dans les états<br />hyperfins bas, piégeable magnétiquement, où les interactions entre<br />bosons sont faiblement répulsives. Les collisions<br />inter-isotopiques permettent alors la thermalisation du mélange.<br />Le mélange d'un condensat de Bose-Einstein (CBE) de $^7$Li et d'un<br />mer de Fermi de $^6$Li est produit. Le condensat est quasi<br />unidimensionnel et la fraction thermique peut être négligeable. La<br />dégénérescence atteinte correspond à $T/T_C=T/T_F=0.2(1)$. La<br />température est mesurée à partir de la fraction thermique des<br />bosons qui disparaît aux plus basses températures, et limite notre<br />précision de mesure. Dans une troisième série d'expérience, les<br />bosons sont transférés dans un piège optique, et placé dans l'état<br />interne $|F=1,m_F=1\rangle$, l'état fondamental pour les bosons.<br />Une résonance de Feshbach est repérée puis exploitée pour former<br />un condensai où les interactions sont ajustables. Quand les<br />interactions effectives entre les atomes sont attractives, on<br />observe la formation d'un soliton brillant de matière. La<br />propagation de ce soliton sans dispersion sur une distance de<br />$1.1\,$mm est observée.