Human capability to recall episodic memories depends on how much time has passed since the memory was encoded. This dependency is described by a memory retrieval curve that reflects an interesting phenomenon referred to as a reminiscence bump - a tendency for older people to recall more memories formed during their young adulthood than in other periods of life. This phenomenon can be modelled with an attractor neural network, for example, the firing-rate Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) with incremental learning. In this work, the mechanisms underlying the reminiscence bump in the neural network model are systematically studied. The effects of synaptic plasticity, network architecture and other relevant parameters on the characteristics of the reminiscence bump are systematically investigated. The most influential factors turn out to be the magnitude of dopamine-linked plasticity at birth and the time constant of exponential plasticity decay with age that set the position of the bump. The other parameters mainly influence the general amplitude of the lifespan retrieval curve. Furthermore, the recency phenomenon, i.e. the tendency to remember the most recent memories, can also be parameterized by adding a constant to the exponentially decaying plasticity function representing the decrease in the level of dopamine neurotransmitters. / Människans förmåga att återkalla episodiska minnen beror på hur lång tid som gått sedan minnena inkodades. Detta beroende beskrivs av en sk glömskekurva vilken uppvisar ett intressant fenomen som kallas ”reminiscence bump”. Detta är en tendens hos äldre att återkalla fler minnen från ungdoms- och tidiga vuxenår än från andra perioder i livet. Detta fenomen kan modelleras med ett neuralt nätverk, sk attraktornät, t ex ett icke spikande Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) med inkrementell inlärning. I detta arbete studeras systematiskt mekanismerna bakom ”reminiscence bump” med hjälp av denna neuronnätsmodell. Exempelvis belyses betydelsen av synaptisk plasticitet, nätverksarkitektur och andra relavanta parameterar för uppkomsten av och karaktären hos detta fenomen. De mest inflytelserika faktorerna för bumpens position befanns var initial dopaminberoende plasticitet vid födseln samt tidskonstanten för plasticitetens avtagande med åldern. De andra parametrarna påverkade huvudsakligen den generella amplituden hos kurvan för ihågkomst under livet. Dessutom kan den s k nysseffekten (”recency effect”), dvs tendensen att bäst komma ihåg saker som hänt nyligen, också parametriseras av en konstant adderad till den annars exponentiellt avtagande plasticiteten, som kan representera densiteten av dopaminreceptorer.

Parkinsons sjukdom är en av de vanligaste progressiva neurodegenerativa sjukdomer som drabbar upp till tio miljoner människor i världen. Sjukdomen orsakas av död av de nervceller som producerar signalämnet dopamin. För att kompensera bristen på dopamin, får patienter läkemedlet levodopa som är en precursor för dopamin. Men tyvärr leder denna behandling till ett ännu svårare tillstånd – levodopa-inducerad dyskinesi (LID). Dyskinesier innebär onormala ofrivilliga rörelser. För att förstå mekanismer som orsakar LID har djurmodeller utvecklats som simulerar Parkinsons sjukdom. Många studier har påpekat att LID uppstår på grund av ökad fosforylering av extracellulära signalreglerade kinaser 1 och 2 (ERK1/2). Det är viktigt att förstå hur ERK1/2 aktiveras vid Parkinsons sjukdom via dopaminreceptorer på cellmembranet hos nervceller i striatum för att utveckla någon rimlig behandling av LID eller för att förhindra det tillståndet. Syftet med denna studie var att undersöka signalvägar som induceras av dopamin D1-receptorn i vävnadsprov från regionen striatum i hjärnan från lesionerade råttor. Nivån av fosforylation ERK1/2 mättes med hjälp av Western blot. Genom att blockera målmolekyler kunde olika signalvägar blockeras, och resultaten tyder på att det finns tydliga förändringar i dopamin D1-receptor inducerade signalvägar. Aktivering av dopamin D1 receptor inducerade fosforylering av ERK1/2, dopamin D1-receptor inducerad fosforylering av ERK1/2 visade sig att vara beroende av calcium signalering, och det var möjligt att reglera fosforylering av ERK1/2 via signalväg som är inducerad av Grupp 1 metabotropiska glutamatreceptorer. Projektet är inte slutfört och fler målmolekyler behöver testas för att dra definitiva slutsatser om hur signalvägarna interagerar med varandra och hur man på ett effektivt sätt kan reglera dessa. Under arbetets gång hade Western blot-tekniken förbättrats och optimiserats. / Parkinson's disease is one of the most common neurodegenerative diseases affecting up to ten million people worldwide. The disease is caused by the death of neurons that produce the neurotransmitter dopamine. To compensate the lack of dopamine, patients are treated with levodopa, a precursor of dopamine. Levodopa invariably causes a troublesome complication in the form of unwanted involuntary movements known as “levodopa-induced dyskinesia”. Many studies have pointed out that levodopa-induced dyskinesia occurs due to increased phosphorylation of extracellular signal regulated kinases 1 and 2 (ERK1/2). It is important to understand how ERK1/2 is activated in Parkinson's disease by dopamine receptors in order to develop a reasonable treatment for LID or to prevent this condition in levodopa-treatment of Parkinsonian patients. The aim of this study was to investigate the pathways induced by the dopamine D1 receptor in striatal “slices” from parkinsonian rats. The level of phosphorylation of ERK1/2 (pERK 1/2) was measured by Western blot. Along the pathways leading to the activation of pERK 1/2 different target molecules were blocked. The clear alterations in the dopamine D1 induced signaling pathways were observed. Activation of the dopamine D1 receptor induced phosphorylation of ERK1/2, the dopamine D1 receptor-mediated increase of pERK was shown to be dependent on calcium signaling, and the DA D1 receptor-induced phosphorylation of ERK1/2 was possible to modulate via Group 1 metabotropic glutamate receptor pathway. The project is to be continued in the future and more target molecules should be tested in order to draw definite conclusions about how these signaling pathways interact with each other and how to regulate them effectively. During the project, Western blot technique was improved and optimized for the future experiments of the present study.