Adrenal Cushing’s Syndrome (CS) is a rare but life-threatening disease and therefore it is of great importance to understand the pathogenesis leading to adrenal CS. It is well accepted that Protein Kinase A (PKA) signalling mediates steroid secretion in adrenocortical cells. PKA is an inactive heterotetramer, consisting of two catalytic and two regulatory subunits. Upon cAMP binding to the regulatory subunits, the catalytic subunits are released and are able to phosphorylate their target proteins. Recently, activating somatic mutations affecting the catalytic subunit a of PKA have been identified in a sub-population of cortisol-producing adenomas (CPAs) associated with overt CS. Interestingly, the PKA regulatory subunit IIb has long been known to have significantly lower protein levels in a sub-group of CPAs compared to other adrenocortical tumours. Yet, it is unknown, why these CPAs lack the regulatory subunit IIb, neither are any functional consequences nor are the underlying regulation mechanisms leading to reduced RIIb levels known. The results obtained in this thesis show a clear connection between Ca mutations and reduced RIIb protein levels in CPAs but not in other adrenocortical tumours. Furthermore, a specific pattern of PKA subunit expression in the different zones of the normal adrenal gland is demonstrated. In addition, a Ca L206R mutation-mediated degradation of RIIb was observed in adrenocortical cells in vitro. RIIb degradation was found to be mediated by caspases and by performing mutagenesis experiments of the regulatory subunits IIb and Ia, S114 phosphorylation of RIIb was identified to make RIIb susceptible for degradation. LC-MS/MS revealed RIIb interaction partners to differ in the presence of either Ca WT and Ca L206R. These newly identified interaction partners are possibly involved in targeting RIIb to subcellular compartments or bringing it into spatial proximity of degrading enzymes. Furthermore, reducing RIIb protein levels in an in vitro system were shown to correlate with increased cortisol secretion also in the absence of PRKACA mutations. The inhibiting role of RIIb in cortisol secretion demonstrates a new function of this regulatory PKA subunit, improving the understanding of the complex regulation of PKA as key regulator in many cells. / Das adrenale Cushing Syndrom, ausgelöst durch ein Kortisol-sekretierendes Nebennierenadenom (CPA), ist eine potentiell letale Erkrankung mit einer geringen Inzidenz. Schon lange ist bekannt, dass der Proteinkinase A (PKA)-Signalweg maßgeblich die Sekretion von Steroidhormonen in der Nebenniere reguliert. In ihrer inaktiven Form ist die PKA ein Heterotetramer aus zwei katalytischen und zwei regulatorischen Untereinheiten, welches über die Bindung des second messengers cAMP und die daraus resultierende Konformationsänderung aktiviert wird. Kürzlich wurden in etwa 40 % der CPAs, somatische Mutationen in der katalytischen Untereinheit a (Ca) der PKA identifiziert. Diese Mutation verhindert die Bindung der regulatorischen Untereinheiten, was zu einer konstitutiven Aktivierung des PKA-Signalwegs führt. Unabhängig davon war bereits einige Jahre zuvor erkannt worden, dass in einem Teil der CPAs die regulatorische Untereinheit IIb (RIIb) der PKA in geringerem Maße exprimiert wird. Ein Zusammenhang zwischen dieser verringerten Proteinmenge an RIIb und den Mutationen in Ca war bisher nicht bekannt. In dieser Dissertation konnte gezeigt werden, dass zwischen den Mutationen in Ca und der verringerten Proteinmenge von RIIb in CPAs, jedoch nicht in anderen Tumorentitäten der Nebenniere, ein klarer Zusammenhang besteht. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass auch die Zonen der normalen Nebenniere ein spezifisches Muster der Proteinkinase A Untereinheiten exprimieren. Zusätzlich konnten in in vitro Versuchen Caspasen identifiziert werden, die maßgeblich am Abbau von RIIb beteiligt sind. Durch Mutagenese-Experimente und den Austausch der Inhibitory-Sequenzen der regulatorischen Untereinheiten RIa und RIIb, konnte die Phosphorylierung von Ser114 an RIIb als essentiell für den Abbau identifiziert werden. Darüber hinaus wurden mittels LC-MS/MS neue RIIb Interaktionspartner in Zellen der Nebennierenrinde identifiziert, die sich in der An-oder Abwesenheit der Ca L206R Mutante unterscheiden. Ferner konnte für RIIb eine inhibierende Rolle, speziell in der Kortisol-Sekretion von Nebennierenrindenzellen, gezeigt werden. Dies stellt eine bislang unbekannte Funktion von RIIb dar, die das Verständnis der komplexen Regulierung von PKA als Schlüsselregulator in vielen Zellen verbessert.

HINTERGRUND: Verschiedene Therapieoptionen für die orofaziale Granulomatose (OFG) wurden in Fallberichten und kleinen Fallserien beschrieben, randomisierte Studien mit Berücksichtigung von Langzeitverläufen sowie standardisierte Therapieempfehlungen fehlen jedoch. ZIELSETZUNG: Ziele der aktuellen Auswertung waren 1.) die Charakterisierung klinischer Basisparameter bei einer großen Anzahl von Patientinnen/-en mit OFG; 2.) eine Untersuchung der krankheitsbedingten psychischen Belastung; 3.) die Bewertung aktueller Behandlungsstrategien in Hinblick auf den langfristigen Verlauf; und 4.) die Entwicklung eines Therapiealgorithmus zur Verwendung in einer Standard operating procedure (SOP) METHODE: Wir werteten retrospektiv 61 Patientinnen/-en mit OFG aus, die zwischen 2004 und 2019 in der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie in Würzburg behandelt worden waren. Die Datenerhebung beinhaltete Geschlecht, Alter bei Erkrankungsbeginn, klinische Manifestationen der OFG, Histologie, Begleiterkrankungen und die jeweils eingesetzte Therapie. Dreiundvierzig Patientinnen/-en, bei denen nach der Erstvorstellung mindestens zwei weitere Kontrolltermine dokumentiert waren, wurden gebeten, anhand eines standardisierten Fragenbogens Auskünfte zu ihrer krankheitsbedingten psychischen Belastung und zum langfristigen Verlauf der OFG zu geben. ERGEBNISSE: Das mediane Alter bei Erkrankungsbeginn lag bei 45 (Gesamtspanne 7- 77) Jahren. Die Mehrzahl der Patientinnen/-en litt an einer Cheilitis granulomatosa (n=58; 95,1 %); nur 6 (9,8 %) wiesen die komplette Trias eines Melkersson-Rosenthal- Syndroms, bestehend aus Cheilitis granulomatosa, Fazialisparese und Lingua plicata auf. Ein Morbus Crohn war in 9 (14,8 %) Fällen nachzuweisen. Von 23 Patientinnen/- en, die auf den Fragenbogen antworteten, berichteten 16 (69,6 %) über eine relevante (mäßige bis schwere) psychische Beeinträchtigung durch die kosmetischen Auswirkungen der OFG. Deutlich weniger fühlten sich durch Schwierigkeiten beim Essen (n=5, 21,7 %) oder beim Sprechen (n=1; 4,3 %) relevant beeinträchtigt. Fünfundzwanzig (41,0 %) Patientinnen/-en wurden mit Prednisolon behandelt. Die Mehrheit zeigte unter steroidaler Therapie eine Verbesserung (68,0 %) oder sogar eine vollständige Remission (12,0 %), Rückfälle mit dem Ausschleichen des Steroids waren jedoch häufig. Der am häufigsten steroidsparend eingesetzte Wirkstoff war Sulfasalazin (18 Fälle); das therapeutische Ansprechen war uneinheitlich. Nur 2 Patienten mit assoziiertem Morbus Crohn wurden mit Infliximab behandelt, beide zeigten ein ausgezeichnetes Ansprechen. Das mediane Zeitintervall zwischen der letzten ambulanten Vorstellung bis zur Beantwortung des Fragenbogens betrug 49,5 (0-129) Monate. Zum Zeitpunkt der Datenerfassung befanden sich 12 (52,2 %) von 23 Patientinnen/-en in vollständiger Remission und weitere 10 (43,5 %) berichteten über eine leichte, persistierende Schwellung. Nur 5 (21,7 %) Patientinnen/-en berichteten über Episoden eines aktiven Anschwellens innerhalb der letzten 12 Monate vor der Datenerhebung. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die OFG betrifft alle Altersgruppen und ist nicht auf Kinder bzw. junge Erwachsene beschränkt. Sie geht mit einer erheblichen psychischen Belastung einher, selbst wenn die objektivierbaren funktionellen Einschränkungen nur gering ausfallen. Systemische Steroide erlauben keine langfristige Krankheitskontrolle. Aufgrund seines relativ günstigen Nebenwirkungsprofils kann Sulfasalazin bei Patientinnen/-en steroidsparend eingesetzt werden, die für eine Behandlung mit TNF- alpha-Inhibitoren nicht in Betracht kommen. Angesichts der insgesamt guten Langzeitergebnisse auch bei unbehandelten Patientinnen/-en kommt in milden bis moderat ausgeprägten Fällen auch eine „Wait-and-Watch“-Strategie in Betracht. / BACKGROUND: Numerous treatment options for orofacial granulomatosis (OFG) have been described in case reports and small case series. There is a lack of randomized controlled trials, standardized treatment recommendations, and long-term observa- tions. OBJECTIVES: We aimed i) to characterize clinical baseline parameters in a large group of patients with OFG; ii) to assess the disease-related psychological burden; iii) to eval- uate current treatment strategies with regard to long-term outcomes; iv) to suggest a treatment algorithm to be used as a standard operating procedure. METHODS: We retrospectively evaluated the clinical records of 61 consecutive patients with OFG who had been treated at the Department of Dermatology, Venereology und Allergology, University Hospital Würzburg between 2004 and 2019. Retrospective data evaluation included the patients’ sex, age at onset, clinical manifestations of OFG, his- tology, concomitant diseases and treatment strategies. Forty-three patients with com- plete documentation of at least two follow-up visits were asked to provide further infor- mation regarding the disease-related psychological burden and long-term outcomes using a standardized questionnaire. RESULTS: The median age was 45 (range 7-77) years. The majority of patients pre- sented with granulomatous cheilitis (n=58; 95,1 %); only 6 (9.8 %) had the full triad of Melkersson-Rosenthal syndrome comprising granulomatous cheilitis, facial palsy, and lingua plicata. Crohn’s disease was associated in 9 (14.8 %) cases. Of 23 patients responding to the questionnaire, 16 (69.6 %) reported a relevant (moderate or strong) psychological burden related to the cosmetic impairment due to OFG. Relatively few patients felt relevantly impaired due to difficulties in eating (n = 5, 21.7 %) or speaking (n = 1; 4.3 %). Twenty-five (41.0 %) patients were treated with prednisolone. An im- provement (68.0 %) or even complete remission (12.0 %) under prednisolone treat- ment were documented in the majority of cases, but relapses following tapering of ster- oids were common. The most frequently used steroid sparing agent was sulfasalazine (18 cases); therapeutic response was inconsistent. Only 2 patients with concurrent Crohn’s disease were treated with infliximab, both had an excellent response. The me- dian time interval from the last outpatient visit to answering the questionnaire was 49.5 (0-129) months. At the time of data collection, 12 out of 23 patients (52.2 %) were in complete remission, and a further 10 (43.5%) reported mild residual swelling. Only 5 (21.7 %) patients reported episodes of active swelling within the last 12 months prior to data collection. CONCLUSIONS: OFG may affect all age groups and is not restricted to children and/or young adults. It entails a considerable psychological burden, even in cases with only relatively mild functional impairment. Systemic steroids do not permit long-term dis- ease control. Given its relatively beneficial safety profile, sulfasalazine may be used as a steroid-sparing agent in patients who do not qualify for treatment with TNF-alpha antagonists. In view of the beneficial long-term outcomes even in untreated patients, wait-and-watch strategies may be considered in mild to moderate cases.

Ein nicht erholsamer Schlaf kann vielfältige Konsequenzen sowohl gesundheitlicher als auch ökonomischer Art aufweisen. Das durch den demografischen Wandel in seiner Bedeutung zunehmende obstruktive Schlafapnoesyndrom kann mit seinen gesundheitlichen Risiken weitreichende Auswir- kungen auf das Individuum besitzen sowie signifikante gesellschaftliche Risiken und Kosten bergen. Wichtig erscheint demnach, sich der Bedeutung dieser Erkrankung bewusst zu werden und die Notwendigkeit der Therapie zu erkennen. Ziel dieser Arbeit bestand darin, die knochenchirurgischen Therapiemethoden als kausalen Therapieansatz der OSA aus der Primärliteratur darzustellen, deren Wirksamkeit insbesondere im Vergleich zur CPAP-Therapie zu eruieren und darauf aufbauend gegebenenfalls notwendige Diagnostik und prädisponierende Faktoren für einen chirurgischen Erfolg herauszuarbeiten. Dies geschah im Rahmen der Leitlinienerstellung der aktuellen S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen, Kapitel „Schlafbezogene Atmungsstörungen bei Erwachsenen“. Hierbei konnten nach definierten Ein- und Ausschlusskriterien in der Datenbank PubMed und den Literaturverzeichnissen relevanter Studien 50 Studien mit insgesamt 1461 Patienten und zumeist niedrigem Evidenzgrad identifiziert werden, die eine Behandlung der OSA mittels Maxillomandibulärem Advancement MMA, Genioglossus Advancement GA oder der Distraktionsosteogenese DO analysierten. Nach neustem Kenntnisstand erscheinen der Apopnoe-Hypopnoe-Index AHI sowie Respiratory-Disturbance-Index RDI als alleiniges Erfolgskriterium obsolet, eine ganzheitliche Betrachtung des Patienten ist unabdingbar. Notwendig ist eine umfassende Diagnostik, welche über eine Polysomnografie hinausgeht. Das MMA zeigt sich im Rahmen dieser Literaturanalyse als erfolgreichste knochenchirurgische Therapiemethode. Auch wenn ein niedriger BMI sowie AHI und eine gering ausgeprägte Tagessymptomatik positive prädiktive Faktoren für einen Therapieerfolg darstellen, erscheint die MMA auch bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit hohem BMI und schwerwiegender OSA erfolgsversprechend, deren Wirksamkeit mit der den Goldstandard setzenden CPAP Therapie in vielfältigen Aspekten ohne signifikanten Unterschied verglichen werden kann. Hierzu zählen unter anderem polysomnografische Werte sowie die Schlafarchitektur und subjektive Veränderungen wie beispielsweise die Tagesmüdigkeit, quantifiziert anhand der Epworth Sleepiness Scale und die subjektive Zufriedenheit. Daneben erfolgte eine detaillierte Auswertung kephalometrischer Daten, der postoperativen Zufriedenheit, des Schnarchens sowie Komplikationen der Behandlungen. Schwierig erscheint allerdings auf der Basis des heutigen Wissenstandes präzise Grenzwerte festzulegen, anhand derer der Einsatz einer chirurgischen Therapie empfohlen werden kann. Die Tatsache der fehlenden Notwendigkeit einer kontinuierlichen Therapie ist ein wichtiger Vorteil dieser kausalen Therapiemethoden. Dennoch benötigt die Schlafmedizin als Querschnittsfach eine Bewertung der therapeutischen Methoden aus unterschiedlichen Sichtweisen. Die knochenchirurgischen Verfahren jedoch lediglich als Zweitlinientherapie anzusehen erscheint nach aktuellem Kenntnisstand obsolet. Die geringe Anzahl an qualitativ hochwertigen Studien erschweren eine differenzierte Aussage. Weitere Studien hoher Evidenz werden zukünftig notwendig sein, um die knochenchirurgischen Therapiemethoden als festen Bestandteil einer fächerübergreifenden Therapie der OSA zu etablieren. / Unrestful sleep can have a variety of consequences, both health-related and economic. Obstructive sleep apnea syndrome, which is growing in importance due to underlying demographic changes, can have far-reaching effects on the individual with its health risks, as well as significant social risks and costs. The aim of this work was to evaluate the primary literature on skeletal surgical therapy methods as a form of causal therapy for OSA and compare their effectiveness to the gold-standard treatment CPAP. This was done within the framework of the guideline development of the S3-guideline "Nonrestorative sleep/sleep disorders", chapter "Sleep-related respiratory disorders in adults" from 2017. By using predefined inclusion and exclusion criteria, 50 studies with a total of 1461 patients and mostly a low level of evidence were identified in the Pub- Med database and the bibliographies of relevant articles, which analyzed the treatment of OSA using maxillomandibular advancement MMA, genioglossus advancement GA or distraction osteogenesis DO. According to the latest knowledge, the apopnea-hypopnea index (AHI) and the respiratory disturbance index (RDI) appear to be obsolete as the sole criteria for success; a holistic view of the patient is essential. Comprehensive diagnostics, which go beyond polysomnography, are necessary. In the context of this literature analysis, MMA is shown to be the most successful bone surgery therapy method. Even though a low BMI and AHI as well as low daily symptomatology are positive predictive factors for a successful therapy, MMA also appears to be effective in carefully selected patients with high BMI and AHI. The efficacy compares to the gold-standard CPAP therapy in many aspects without significant difference. These include polysomnographic values as well as sleep architecture and subjective changes such as daytime sleepiness, quantified using the Epworth Sleepiness Scale, and subjective satisfaction. In addition, a detailed evaluation of cephalometric data, further subjective changes such as snoring and complications of the treatments was performed. However, it seems to be difficult to define precise threshold values on the basis of which the use of surgical therapy can be recommended according to the current literature. The fact that there is no need for continuous therapy, as with CPAP, is an important advantage of the surgical approach. Nevertheless, as a cross-sectional field, sleep medicine needs an evaluation of all therapeutic methods from different points of view. To consider the bone surgical methods only as second-line therapy seems obsolete according to the current state of knowledge. The small number of high-quality studies makes a differentiated statement difficult. Further studies with high evidence will be necessary in the future to establish skeletal surgery as an integral part of an interdisciplinary therapy of OSA.

Es wurden mögliche frühzeitige Immunoseneszenzparameter bei Kindern mit Autismus und ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollen mittels real-time quantitativer PCR ermittelt. Zusätzlich wurden T-Zell-spezifische Transkriptionsfaktoren mittels real-time quantitativer PCR gemessen. Es zeigte sich bei Autismus, im Vergleich zu gesunden Kontrollen, eine signifikant erniedrigte Anzahl von TRECs und eine signifikant erhöhte Expression des Th2-Zell-Transkriptionsfaktors GATA3. Schlußendlich scheint es eine schnellere Alterung des Thymus bei Kindern mit Autismus zu geben. Weitere Untersuchungen zur genaueren Differenzierung sind notwendig. / Possible early immunosenescence parameters in children with autism and ADHD were measured in comparison to healthy controls via real-time quantitative PCR. Additionally the expression of t-cell-specific transcriptionfactors were measured via real-time quantitative PCR. A significant lower level of TRECs and a significant higher expression of the th2-cell transcriptionfactor GATA3 was found in children with autism compared to healthy controls. In conclusion, the thymus seems to grow older faster in children with autism. Further studies are necessarsy for more exact differentiation.

Syftet med vår litteraturstudie är att beskriva hur en livsstilsförändring och livstilsskillnader kan påverka utvecklingen av det metabola syndromet, samt hur sjuksköterskan kan medverka med hjälp och stöd vid livsstilsförändringar. Frågeställningar är: Vad är effekten av en livsstilsförändring vid risk för metabolt syndrom? Hur kan sjuksköterskan medverka till prevention av det metabola syndromet? 10 vetenskapliga artiklar användes i litteraturstudien för att besvara ovanstående frågeställningar. Resultatet i denna litteraturstudie visar att en livsstilsförändring har en stor och avgörande betydelse vid risk för utvecklande av metabolt syndrom. Denna studie visar även på att sjuksköterskan, genom att ge individuell rådgivning och stöd i form av kontakt via telefon, Internet samt sedvanliga mottagningsbesök har en betydande roll i preventionsarbetet vid detta tillstånd. Mer resurser och energi bör dock satsas på förebyggande insatser. / The aim of our literature study is to describe how a change in lifestyle and difference in lifestyles can effecte when the Metabolic Syndrome is at risk. The study also illuminates how nurses can contribute in the prevention of the Metabolic Syndrome. Research questions are: What are the effects of a change of lifestyle? How can nurses contribute in the prevention of the Metabolic Syndrome? 10 scientific articles were used in the literature study in order to answer the above questions. The result shows that a change of lifestyle has a great and crucial significance at the risk of developing the Metabolic Syndrome. This study also shows that nurses by giving individual counselling and support in form of contact through telephone and internet as well as customary visits at the clinic, play a crucial role when it comes to prevention of this condition. More resources and energy ought to be invested in preventive efforts

Syftet med denna studie var att via föräldrarnas iakttagelser av sina barn beskriva unga personer med Asperger syndrom. Vi har haft som mål att undersöka på vilket sätt åldern för diagnosen påverkat barnens/de ungas situation. Vi ville även belysa hur barnens/de ungas relationer med jämnåriga gestaltade sig under skoltiden och under tonårstiden. Dessutom ville vi undersöka vilka stödinsatser som barnen/de unga erhållit från samhället. Studien baserar sig på intervjuer med föräldrar till unga personer med Aspergers syndrom, samt på litteraturstudier. Resultatet av studien visade att personer med Asperger syndrom ofta behöver stöd och hjälp av föräldrar och samhället för att klara av att leva ett eget och självständigt liv. Personer med Aspergers syndrom upplevde enligt föräldrarna ofta problem i relationerna med jämnåriga, men hade vanligen en önskan om att ingå på ett normalt sätt i relationer. Speciellt stora upplevdes problemen vara under tonårstiden. Variationen i samhällsstödet till barnen/de unga med Aspergers syndrom var stort. Stödet från samhället kunde innebära speciellt anpassade pedagogiska metoder i skolan, stöd i den dagliga livsföringen, ledsagarservice och boendestöd av olika slag. Föräldrarna hade både goda och dåliga erfarenheter av det stöd och hjälp som samhället har att erbjuda. Det fanns en variation mellan hur föräldrar har upplevt situationen för sina barn med Aspergers syndrom, beroende av hur och vid vilken ålder deras barn fått sin diagnos. / The purpose with this study is to describe 4 young persons with AS, how they experienced their teenage time and how they are experiencing their life today. The study is based on interviews with parents of young people with AS together with literature study. The result of the study was that individuals with AS often need help and support by parents and society to manage to live as independent as possible. Other result where that the knowledge in society of AS is diversified and varied in support from society, for the individuals that are diagnosed with AS. Parents have both good and bad experiences of the support that is given from society to individuals with AS.There is a distinction between how parents experienced the situation for their children with AS, dependent of how and when the individual received the diagnose.

Protein kinase A (PKA) is the main effector of cyclic-adenosine monophosphate (cAMP) and plays an important role in steroidogenesis and proliferation of adrenal cells. In a previous study we found two mutations (L206R, 199_200insW) in the main catalytic subunit of protein kinase A (PKA C) to be responsible for cortisol-producing adrenocortical adenomas (CPAs). These mutations interfere with the formation of a stable holoenzyme, thus causing constitutive PKA activation. More recently, we identified additional mutations affecting PKA C in CPAs associated with overt Cushing syndrome: S213R+insIILR, 200_201insV, W197R, d244 248+E249Q, E32V. This study reports a functional characterization of those PKA Cmutations linked to CPAs of Cushing’s patients. All analyzed mutations except for E32V showed a reduced interaction with at least one tested regulatory (R) subunit. Interestingly the results of the activity differed among the mutants and between the assays employed. For three mutants (L206R, 199_200insW, S213R+insIILR), the results showed enhanced translocation to the nucleus. This was also observed in CRISPR/Cas9 generated PRKACA L206R mutated HEK293T cells. The enhanced nuclear translocation of this mutants could be due to the lack of R subunit binding, but also other mechanisms could be at play. Additionally, I used an algorithm, which predicted an effect of the mutation on substrate specificity for four mutants (L206R, 199_200insW, 200_201insV, d244 248+E249Q). This was proven using phosphoproteomics for three mutants (L206R, 200_201insV, d244 248+E249Q). In PRKACA L206R mutated CPAs this change in substrate specificity also caused hyperphosphorylation of H1.4 on serine 36, which has been reported to be implicated in mitosis. Due to these observations, I hypothesized, that there are several mechanisms of action of PRKACA mutations leading to increased cortisol secretion and cell proliferation in adrenal cells: interference with the formation of a stable holoenzyme, altered subcellular localization and a change in substrate specificity. My data indicate that some PKA C mutants might act via just one, others by a combination of these mechanisms. Altogether, these findings indicate that several mechanisms contribute to the development of CPAs caused by PRKACA mutations. Moreover, these findings provide a highly illustrative example of how alterations in a protein kinase can cause a human disease. / Proteinkinase A (PKA) ist der Haupteffektor von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und spielt eine wichtige Rolle bei der Synthese von Steroiden und der Proliferation von Nebennierenzellen. In einer vorangegangenen Studie fanden wir zwei Mutationen (L206R, 199_200insW) der wichtigsten katalytischen Untereinheit von PKA (PKA C), die für Kortisol sekretierende Nebennierenrindenadenome (CPAs) verantwortlich sind. Diese Mutationen stören die Bildung eines stabilen Holoenzyms und verursachen somit eine dauerhafte PKA Aktivierung. Vor Kurzem fanden wir weitere Mutationen der PKA C in CPAs von Patienten mit Cushing Syndrom: S213R+insIILR, 200_201insV, W197R, d244 248+E249Q, E32V. In dieser Arbeit wurde eine funktionelle Charakterisierung dieser PKA C Mutanten, die im Zusammenhang mit CPAs von Cushing Patienten stehen, durchgeführt. Alle PKA Mutanten, mit Ausnahme von E32V, zeigten eine reduzierte Interaktion mit mindestens einer getesteten regulatorischen (R) Untereinheit. Interessanterweise hatten die Mutanten unterschiedliche Effekte auf die Aktivität der Kinase. Zusätzlich hatte die Analysemethode ebenfalls Einfluss auf die Aktivität der Mutanten. Für drei Mutanten (L206R, 199_200insW, S213R+insIILR) zeigten die Ergebnisse eine verstärkte Translokation der C Untereinheit in den Zellkern. Dies wurde auch in HEK293T Zellen bestätigt, in deren PRKACA Gen mittels CRISPR/Cas9 die L206R Mutation eingeführt wurde. Diese erhöhte Translokation kann durch die fehlende Bindung zur R Untereinheit erklärt werden, aber auch andere Mechanismen könnten eine Rolle spielen. Außerdem zeigten die Ergebnisse eine Veränderung der Substratspezifität, die für vier Mutanten durch einen Algorithmus vorausberechnet wurde (L206R, 199_200insW, 200_201insV, d244-248+E249Q). Für drei dieser Mutanten (L206R, 200_201insV, d244 248+E249Q) wurde dieses Ergebnis mittels Phosphoproteomics nachgewiesen. Diese Änderung der Substratspezifität verursacht in PRKACA L206R mutierten CPAs auch eine Hyperphosphorylierung von H1.4 an Serin 36, welches eine wichtige Rolle in der Zellteilung spielt. Meine Ergebnisse weisen darauf hin, dass es mehrere Wirkungsmechanismen von PRKACA Mutationen gibt, die zu einer erhöhten Sekretion von Kortisol und Zellproliferation in Nebennierenzellen führen: Störung der Bildung eines stabilen Holoenzyms, Änderung der subzellulären Lokalisation und eine Veränderung der Substratspezifität. Meine Ergebnisse weisen darauf hin, dass einige PKA C-Mutanten durch nur einen, andere durch eine Kombination dieser Mechanismen wirken. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass PRKACA Mutationen durch mehrere Mechanismen zur Entwicklung von CPAs beitragen. Darüber hinaus liefern diese Ergebnisse ein anschauliches Beispiel dafür, wie Mutationen in einer Proteinkinase eine menschliche Krankheit verursachen können.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Impulsivität bei adulten Patienten mit ADHS. Es wurden 19 adulte Patienten mit ADHS und 20 gesunde Kontrollprobanden, die nach Alter, Geschlecht und Schulabschluss vergleichbar waren, untersucht. Wir nutzten ein kognitives Set Shifting Paradigma und erfassten die Verhaltensdaten (Reaktionszeit und Fehler) sowie hirnphysiologische Änderungen mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS). Als „Region of Interest“ (ROI) legten wir den dorsolateralen präfrontalen Kortex (dlPFC) fest. Zusätzlich erfolgte eine Selbsterfassung der Impulsivität mittels BIS 11, SPSRQ und UPPS Fragebogen. Auf der Verhaltensebene zeigten die Patienten mit ADHS im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden eine verlängerte Reaktionszeit. Die Bearbeitung einer Shift Aufgabe führte bei beiden Probandengruppen zu einer verlängerten Reaktionszeit sowie einer erhöhten Fehlerzahl im Verhältnis zu einer No Shift Aufgabe. In der Erhebung der funktionellen Daten konnten wir einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen im Bereich der ROI feststellen. Die gesunden Kontrollprobanden wiesen eine erhöhte Hirnaktivität im dlPFC auf. In den Fragebögen zur Selbsterfassung der Impulsivität erreichten die Patienten in den meisten Unterskalen Werte, die mit erhöhter Impulsivität einhergehen. / The aim of this study was to investigate impulsivity in adult patients with ADHD. We examined 19 adult patients with ADHD and 20 healthy subjects, which were of comparable age, gender and level of education. We used a cognitive Set Shifting paradigm, recorded behavioral data (reaction time and mistakes) and as well as changes in brain activation with a functional near-infrared spectroscopy. As „region of interest“ we used the dorsolateral prefrontal cortex. Additionally, the impulsivity was measured with self-rated impulsivity questionnaires BIS 11, SPSRQ and UPPS. Behavioral results showed a heightened reaction time for the ADHD group as compared with the healthy subjects. We saw an extended reaction time and error rate in all subjects solving Shift trials compared to No Shift trials. Brain activity showed a robust dorsolateral prefrontal activity pattern for the healthy subjects. The ADHD patients reached significantly higher values for impulsivity in the most subscales of the questionnaires.

In den letzten Jahren gewann das Konzept der Paranodopathien als eigene Krankheitsentität der inflammatorischen Polyneuropathien zunehmend an Bedeutung. Die Forschung konzentrierte sich dabei überwiegend auf die chronisch inflammatorische Polyradikuloneuropathie (CIDP). In dieser Arbeit werden (para-)nodale Antikörper gegen Neurofascin-155, panNeurofascin, Contactin-1 und Caspr-1 in einer großen Kohorte von Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und CIDP nachgewiesen. Patienten mit Anti-panNeurofascin-Antikörpern zeigten besonders schwere Verlaufsformen. Patienten mit anderen (para-)nodalen Antikörpern zeigten je nach IgG-Subklasse der Antikörper spezifische klinische Merkmale und ein unterschiedliches Ansprechen auf die Therapie. Die Arbeit zeigt, dass die Bestimmung (para-)nodaler Antikörper bei Patienten mit GBS und CIDP im klinischen Alltag zur Einordung der Prognose und Therapieplanung sinnvoll sein kann. / In the last years the concept of paranodopathy as an own disease entity has gained more relevance. So far, most studies focused on chronic inflammatory polyneuropathy (CIDP). In this study, autoantibodies against neurofascin-155, pan-neurofascin, contactin-1, and capsr-1 in a cohort of Guillain-Barré-syndrome (GBS) and CIDP were detected. All patients with anti-pan-neurofascin-antibodies suffered from a very severe course of disease. Patients with other (para-)nodal autoantibodies showed common clinical features and therapeutic response depending on the autoantibody and their IgG-subclasses. This study shows that (para-)nodal autoantibodies should be determined in GBS and CIDP to estimate clinical course and therapeutic response.

Syftet med detta examensarbete är att undersöka vilken kompetens och resurser studie- ochyrkesvägledare med erfarenhet av Aspergers syndrom anser är viktiga att ha för att kunnavägleda elever med Aspergers syndrom i grundskola och gymnasium.För att kunna besvara mitt syfte använde jag mig av kvalitativa intervjuer med fyraintervjupersoner som jag hade valt ut genom godtyckligt urval. Resultatet visade att detfanns många likheter i förhållandet att vägleda ”vanliga” elever men också skillnader.Sättet att tolka information och sättet en person med Aspergers syndrom självkommunicerar på kan till vissa delar vara annorlunda jämfört med människor som inte harAspergers syndrom.Samtliga intervjupersoner anser att bristande resurser är ett gemensamt problem. Detbehövs både mer tid och mer personal i arbetet kring elever med Aspergers syndrom.Tyvärr kände intervjupersonerna missnöje och otillfredsställelse när det gäller respektiveskollednings förståelse och insikt om arbetet kring elever med diagnosen Aspergerssyndrom.Enligt skolverkets allmänna råd har man som studie- och yrkesvägledare för elever medAspergers syndrom till uppgift att se till deras specifika funktionsnedsättning så att dessaelever, i likhet med andra elever, får möjlighet att göra väl underbyggda val.