Les techniques de contrôle non-destructif s’appuyant sur des traducteurs ultrasons multi-éléments sont maintenant de plus en plus utilisées dans l’industrie. Ces traducteurs offrent en effet de nombreux avantages, en particulier une polyvalence d’utilisation et une adaptabilité à des configurations complexes. De plus des techniques d’acquisition avancées, telle que la Full Matrix Capture, permettent d’avoir accès à des données beaucoup plus riches et complètes que celles fournies par les techniques conventionnelles, offrant ainsi de nouvelles possibilités en terme de localisation et de caractérisation de défauts. Les travaux de cette thèse ont pour objectif de mettre en œuvre des méthodes d’imagerie et de reconstruction adaptées aux diverses acquisitions multi-éléments possibles. Pour cela, nous proposons différentes méthodes dérivées de l’approche dite de focalisation synthétique. Ces méthodes s’appuient sur des modèles directs développés au CEA LIST et implémentés dans la plateforme CIVA. Ces derniers peuvent, en outre, prendre en compte les configurations de contrôle complexes, notamment en ce qui concerne l’état de surface -irrégulier- des pièces inspectées. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la localisation de diffracteur quasi-ponctuel. Sous cette hypothèse, nous avons évalués les performances des méthodes proposées lorsqu’elles sont appliquées à différents types d’acquisitions. La suite des travaux s’est recentrée sur l’étude de la Full Matrix Capture couplée à l’algorithme dit de « Focalisation en Tous Points (FTP) », cette combinaison ayant montré de bonnes performances en terme de localisation. Dans un second temps, nous avons prolongé notre approche à la reconstruction de défauts étendus et à la prise en compte de trajets ultrasonores multiples. En particulier, nous avons appliqué la généralisation de l’algorithme FTP à la localisation et à la caractérisation d’entaille proche du fond de la pièce à l’aide d’échos de coin, échos dus à des réflexions successives de l’onde ultrasonore sur le fond et le défaut. Les différentes méthodes envisagées dans ces travaux ont été appliquées avec des données simulées ainsi qu’avec des mesures expérimentales. / Techniques for nondestructive testing based on ultrasonic phased array probe are now increasingly used in industry. These probes offer many advantages, in particular use versatility and adaptability to complex configurations. More advanced acquisition techniques, such as “Full Matrix Capture”, provide access to collection of data richer and more complete than those provided by conventional techniques, offering so new possibilities in terms of localization and characterization of defects. The work of this thesis aims to implement imaging and reconstruction methods for various operating modes of UT array inspection. For this, we propose different methods derived from the so-called synthetic focusing. These methods rely on forward models developed at CEA LIST and implemented in the CIVA software platform. These models can also take into account the complex inspection configurations, especially in regard to the -irregular- surface inspected parts. At first, we were interested in locating point-like scatterer. Under this hypothesis, we evaluated the performance of the proposed methods when they are applied with different types of inspection operating mode. Next work has been refocused on the study of the Full Matrix Capture coupled to the algorithm called Focalisation en Tous Points (FTP), this combination has shown good performance in terms of defect localization. In a second step, we generalized our approach to extended defects and multiple ultrasonic paths. In particular, we applied the latest FTP algorithm to the localization and characterization of notch near the bottom of the part with corner echoes, echoes due to successive ultrasonic wave reflections on the bottom and defect. The different methods considered in this work have been applied with both simulated data and experimental measurements.

Aujourd’hui, les traitements du cancer colorectal métastatique ont évolué grâce à la combinaison de chimiothérapies conventionnelles à base de 5-FU, oxaliplatine et/ou Irinotécan et de thérapies ciblées dirigées contre le récepteur de l’EGF ou le VEGF. Malgré un taux de survie amélioré par la combinaison de ces drogues, la résistance innée et acquise aux traitements est une cause fréquente d'échec thérapeutique.Dans le but de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques nous avons effectué plusieurs criblages phénotypiques en utilisant des modèles cellulaires de résistance acquises aux chimiothérapies (oxaliplatine et irinotécan) générés au laboratoire ainsi que la lignée HCT116 qui présente une résistance innée aux thérapies anti-EGFR (cétuximab, panitumumab, Erlotinib). Le but final de ce projet étant de révéler des gènes, dont l’inhibition permet de rétablir la sensibilité à l’un de ces traitements, affichant ainsi une interaction létale avec le médicament.Une fois les kinases potentiellement impliquées dans la résistance aux thérapies du CCR identifiées, une inhibition spécifique par shRNA et/ou un inhibiteur spécifique a été effectuée afin de confirmer les potentielles cibles thérapeutiques et/ou biomarqueurs de réponse aux traitements. La cible la plus prometteuse, identifiée comme un déterminant de la résistance à l’oxaliplatine est la protéine ATR (Ataxia-telangiectasia mutated and rad3 related). Une protéine jouant un rôle clé dans la réparation de l'ADN et qui est activée en réponse à la présence d'ADN simple brin persistant (ssDNA) ou de stress réplicatif, pouvant être généré par certaines thérapies anticancéreuses.L’inhibition ATR via son inhibiteur pharmacologique VE-822 (VX-970) combinée à l’oxaliplatine a alors été étudiée par l’utilisation de tests cytotoxiques complétés par une étude d’additivité. Ainsi, nous avons démontré que l’inhibition d’ATR combinée avec l’oxaliplatine entraine une forte synergie dans la lignée HCT116-R1 à la fois en 2D et en 3D. Cet effet est également retrouvé dans d’autres lignées clonales résistantes à l’oxaliplatine (HCT116-R2, SW48-R1) ainsi que dans les lignées cellulaires à l’origine de ces dernières (HCT116, SW48). Nous avons également montré que l'effet synergique de l’oxaliplatine et du VE-822 dans la lignée HCT116-R1 s'accompagne d'une augmentation de la présence d’ADN simple brins suivie de nombreuses cassures double brins de l’ADN, d'un arrêt de la prolifération et d'une induction de l'apoptose. L'apparition de ces dommages à l'ADN est également corrélée avec l'activation de la voie ATM, de p53 et l'inhibition de l'activité CDK2. De plus, in vitro le double traitement provoque une induction des signaux moléculaires à l’origine de la mort immunogène équivalente ou bien supérieure aux traitements par l’oxaliplatine seul. Enfin, l'association d'oxaliplatine + VE-822 est également efficace in vivo, sur des souris immunodéprimées xénogreffées avec les cellules HCT116-R1 ainsi que sur des souris immunologiquement compétentes, avec un effet synergique plus élevé indiquant que la mort immunitaire (ICD) fait partie du mécanisme de cette combinaison de médicaments. En conclusion, toutes ces données confirment l’intérêt du criblage phénotypique dans la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques en démontrant pour la première fois le rôle fonctionnel de l'ATR dans la sensibilité à l’oxaliplatine. / Today, treatments for metastatic colorectal cancer have evolved through the combination of conventional chemotherapy 5-FU, oxaliplatin and / or Irinotecan and targeted therapies directed against the EGF receptor or VEGF. Despite an improved survival rate through the combination of these drugs, innate and acquired resistance to treatment is a common cause of therapeutic failure.In order to discover new therapeutic targets we carried out several phenotypic screenings using cellular resistance models acquired to chemotherapies (oxaliplatin and irinotecan) generated in the laboratory as well as the HCT116 line which exhibits an innate resistance to anti-EGFR therapies (cetuximab , panitumumab, Erlotinib). The ultimate goal of this project is to reveal genes, whose inhibition restores sensitivity to one of these treatments, thus displaying a lethal interaction with the drug.Once the kinases potentially involved in resistance to CCR therapies identified, specific inhibition by shRNA and / or a specific inhibitor was performed to confirm the potential therapeutic targets and / or biomarkers for response to treatments. The most promising target, identified as a determinant of resistance to oxaliplatin is the ATR protein (Ataxia-telangiectasia mutated and rad3 related). A protein that plays a key role in DNA repair and is activated in response to the presence of persistent single stranded DNA (ssDNA) or replicative stress, which can be generated by certain anti-cancer therapies.The inhibition of ATR via its pharmacological inhibitor VE-822 (VX-970) combined with oxaliplatin was then studied by the use of cytotoxic tests supplemented by an additivity study. Thus, we demonstrated that the inhibition of ATR combined with oxaliplatin leads to a strong synergy in the HCT116-R1 cell line in both 2D and 3D. This effect is also found in other oxaliplatin resistant clonal lines (HCT116-R2, SW48-R) as well as in the cell lines originating from them (HCT116, SW48).We have also shown that the synergistic effect of oxaliplatin and VE-822 in the HCT116-R1 line is accompanied by an increase in the presence of single-stranded DNA followed by numerous double-stranded DNA breaks, stopping proliferation and inducing apoptosis. The occurrence of this damage to DNA is also correlated with activation of the ATM pathway, p53 and inhibition of CDK2 activity. Moreover, in vitro the double treatment causes an induction of the molecular signals triggering the immunogenic cell death equivalent or superior to the treatments by oxaliplatin alone.Finally, the combination of oxaliplatin + VE-822 is also effective in vivo in immunodeficient mice xenografted with HCT116-R1 cells as well as in immunologically competent mice with a higher synergistic effect indicating that immune death (ICD ) is part of the mechanism of this combination of drugs.In conclusion, all these data confirm the interest of phenotypic screening in the discovery of new therapeutic targets by demonstrating for the first time the functional role of ATR in sensitivity to oxaliplatin.

De nombreuses recherches sont actuellement menées afin de réduire les émissions polluantesdes aéronefs. Le contrôle actif des écoulements aérodynamiques est une piste envisagéepour répondre à ces enjeux. Parmi les technologies de contrôle en développement, lestechnologies plasma offrent plusieurs avantages, dont la compacité, la simplicité de mise enoeuvre et la réactivité. Ce travail de thèse a été consacré à l’étude d’un actionneur plasmade type jet synthétique. Il se présente sous la forme d’une petite cavité insérée en paroiet reliée à l’extérieur par une tuyère. Un arc électrique est généré dans la cavité, ce quientraîne une augmentation de la pression de l’air dans celle-ci. Par conséquent, un jet estproduit à la sortie de la tuyère, et celui-ci peut interagir avec l’écoulement extérieur. A lasuite de cette phase d’éjection, de l’air extérieur est naturellement aspiré par la cavité, cequi permet au processus d’être répété à des fréquences pouvant atteindre plusieurs kilohertz.L’objectif de ce travail de thèse est de construire un modèle numérique capable dereproduire ces phénomènes physiques. Pour cela, un calcul aérodynamique de type LargeEddy Simulation est mis en oeuvre. L’action du plasma d’arc est prise en compte au traversde termes sources dans l’équation de l’énergie. Ces derniers sont notamment calculés grâceà l’hypothèse d’équilibre thermodynamique local dans le plasma. De plus, l’augmentationde la température dans la partie solide de l’actionneur est simulée lorsque celui-ci est opéréà haute-fréquence. Les résultats du modèle numérique sont comparés à des mesures de vitesseeffectuées lorsque l’actionneur fonctionne dans un environnement extérieur au reposet lorsque celui-ci interagit avec une couche limite. / Nowadays, many studies are conducted in order to decrease greenhouse gases and noiseemissions from aircrafts. Active aerodynamic flow control is a way considered to meet thesechallenges. Among developed technologies of control, plasma actuators offer several advantages,including compactness, easy implementation and fast response. This thesis is devotedto the study of a plasma synthetic jet actuator which comes in the form of a small cavityinserted in wall and connected to the environment through a nozzle. An electrical arc isgenerated in the cavity, resulting in an increase of the cavity air pressure. Consequently,a jet is produced at the nozzle exhaust that can interact with the external flow. After thisejection phase, an aspiration phase naturally occurs, allowing the process to be repeatedat a frequency that can reach several kilohertz. This thesis aims at building a numericalmodel able to reproduce these physical phenomena. To do so, a Large Eddy Simulationis performed. The action of the plasma arc is taken into account through source terms inthe energy equation. In particular, these source terms are calculated using the assumptionof local thermodynamic equilibrium in the plasma. In addition, the heating of the actuatormaterials is simulated when it is operated at high frequency. The results from the numericalmodel are compared with velocity measurements, carried out when the actuator works ina quiescent environment and when it interacts with a boundary layer.

Le projet international de synthèse des chromosomes de S. cerevisiae (projet Sc2.0) a débuté il y a une dizaine d'années en suivant des principes établis par le Pr. Jef Boeke. Les chromosomes synthétiques ont été conçus pour augmenter la stabilité du génome en supprimant toutes les séquences répétées (ARNt, éléments transposables...), tout en y ajoutant un système d'évolution inductible dépendant du système Cré/LoxP (système SCRaMbLE), permettant de générer rapidement des réarrangements chromosomiques. Bien que le design du projet Sc2.0 soit très conservateur en ce qui concerne le contenu des gènes, la suppression de plusieurs classes de séquences répétées peut affecter l'organisation du génome et potentiellement altérer les fonctions cellulaires. En utilisant la méthode de capture de conformation de chromosome couplée au séquençage de seconde génération (Hi-C), mon objectif a été de caractériser l'organisation 3D des génomes des souches synthétiques et évoluées. À ce jour, huit chromosomes (syn I, II, III, V, VI, IX-R, X et XII) ont été entièrement assemblés séparément. En utilisant les souches contenant un ou plusieurs de ces chromosomes, nous avons pu montrer que leur organisation génomique n'est globalement pas affectée par leur présence. Quelques exceptions subsistent, avec synIII dont les cassettes HML et HMR ont été retirées, et synXII d'où l'ADNr a été déplacé sur un autre chromosome. À ce stade, nous concluons que l'ADN répétitif dispersé ne conduit pas la conformation moyenne globale du génome de S. cerevisiae. Nous avons aussi exploité les cartes de contacts pour identifier les réarrangements dans les souches SCRaMbLE. / The international project Sc2.0 started 10 years ago by the Pr. Jef Boeke aims to build a fully synthetic genome of S. cerevisiae which increases the genome stability by removing all repeated sequences (tRNA, transposable elements, etc.), and implements SCRaMbLE (for Synthetic Chromosome Rearrangement and Modification by LoxP-mediated Evolution), an inducible, high-throughput chromosome rearrangement system. This design is highly conservative with respect to gene content, the deletion of several classes of repeated sequences and the introduction of thousands of designer changes. However, it may affect genome organization and potentially alter cellular functions. To determine wether those modifications affected the three-dimensional conformation of synthetic chromosmes, we investigated it using chromosomes conformation capture coupled to second generation sequencing method (Hi-C). Currently, eight synthetic chromosomes (synI, synII, synIII, synV, synVI, synIX-R, synX et synXII) have been fully assembled. Using these strains we observed that the large-scale genomic organization is globally unaffected by the presence of synthetic chromosome(s). Two exceptions are synIII, which lacks the silent mating-type cassettes, and synXII, specifically when the ribosomal DNA is moved to another chromosome. We also exploited the contact maps to detect rearrangements induced in these SCRaMbLE strains.

La faculté d’adaptation aux conditions environnementales des bactéries provient de lacomplexité de leur réseau de régulation génique, impliquant de nombreux régulateursspécifiques et la machinerie d’expression génique. Nous avons montré que le gène crl, codantun régulateur global d’Escherichia coli, est exprimé de façon transitoire lors de laphase exponentielle. Notre étude a permis d’identifier deux régulateurs responsables dece profil parmi une centaine testés. Ainsi, le complexe CRP-AMPc, réprime de façon indirectel’expression de crl, tandis que la nucléoprotéine Fis se fixe sur le promoteur de crlet active sa transcription directement. Le profil d’expression de crl étant similaire à celuide nombreux régulateurs globaux, nous nous sommes intéressés au rôle de la machinerieglobale d’expression des gènes et à son impact sur la croissance. Dans ce but, nous avonsconstruit un système nous permettant de contrôler la croissance d’E. coli en modulantl’expression des sous-unités _ et _’ de l’ARN polymérase et donc le niveau de transcriptiondans la cellule. Lorsque l’ARN polymérase est en faible concentration, le taux decroissance devient quasiment nul et les cellules filamentent. Ce contrôle de la croissanceest dose dépendant et a été mis en évidence autant à l’échelle de la population qu’à cellede la cellule unique. Nous avons enfin étudié par RNA-seq l’impact du niveau d’ARNpolymérase sur la transcription de l’ensemble du génome de cette souche. Cette étudemontre que toutes les classes fonctionnelles de gènes sont affectées par notre système, àl’exception des gènes qui codent les protéines ribosomales. / Bacteria can adapt to many different environmental conditions. This capacity of adaptationis conferred to the organism by a complex regulatory network, composed of specificregulators and the global gene expression machinery. We have studied the expression dynamicsof Crl, a global regulator of Escherichia coli, and observed a peak of transcriptionduring the exponential phase of growth. In order to identify potential regulators of crlexpression, we have measured the expression profile of crl in about one hundred differentmutant strains. This screen has revealed that CRP-cAMP represses indirectly the transcriptionof crl and the nucleoprotein Fis activates transcription of the crl promoter bybinding to the crl promoter region. We noted that the expression of most global regulatorsof E. coli have an expression profile similar to the one of Crl. We have thereforestudied the relationship between global gene expression machinery and cellular growth.We constructed a bacterium where the transcription of the two large subunits of RNApolymerase, _ et _’, is under external control. A small concentration of RNA polymeraseleads to a small growth rate of this engineered bacterium and the cells start to filament,whereas a high concentration of RNA polymerase produces phenotypically wild-type cells.We have characterized the control of growth rate by our system at the population level andin single cells. An analysis of the global transcription pattern of this strain by RNA-seqshows that the transcription of genes in all functional classes, with the possible exceptionof genes coding for ribosomal proteins, are almost equally affected by the modificationsof the intracellular concentration of RNA polymerase.

Le travail présenté s'articule autour de l'étude in silico des réseaux biologiques en abordant aussi bien les aspects d'intégration, de formalisation et de modélisation des réseaux et sous-réseaux biologiques. Dans ce contexte, les travaux ont porté dans un premier temps, sur le développement d'un outil d'intégration Cyclone à même d'assurer un accès et une exploitation simplifiés des données présentes dans la base de données BioCyc puis, dans un second temps, sur le développement d'un cadre de modélisation des graphes particulièrement adapté à l'étude de réseaux d'interactions hétérogènes, MIB (pour Modèle d'Interaction Biologique). Enfin, ces développements ont été mis à profit afin d'une part, de caractériser et d'étudier la présence et le mode de connexion de sous-réseaux ou motifs à l'intérieur de réseaux plus vastes et d'autre part, d'étudier et de modéliser la voie métabolique du galactose chez la levure Saccharomyces cerevisiae en tant que boucle de rétroaction impliquant régulation transcriptionnelle et interaction protéine-protéine.

Cette étude a pour objectif principal de développer un réacteur structuré de type monolithe pour atteindre des performances élevées en oxydation partielle du méthane en gaz de synthèse. Les catalyseurs étudiés sont à base de Pt et Ni comme métaux noble et non noble, respectivement, supportés sur un oxyde mixte CeO2-ZrO2 et déposés sur les parois d'un monolithe en corundum. Le rôle de différents dopants introduits dans le support oxyde mixte du catalyseur vis à vis du stockage-déstockage d'oxygène a été élucidé et l'influence des conditions opératoires et des paramètres du procédé sur les performances d'un élément mono canal du monolithe a été précisée. Une étude mécanistique a révélé d'importants facteurs comme la nature et la dynamique des espèces de surface et de coeur et montré que l'interaction entre le Pt et l'oxyde mixte CeO2-ZrO2 déterminait l'activité du catalyseur. Des expériences cinétiques ont démontré que le Pt est requis pour les réactions de reformage mais que le support CeO2-ZrO2 dopé pouvait présenter une activité non négligeable pour l'activation oxydante du méthane. Une modélisation mathématique des données expérimentales a été réalisée avec un modèle prenant en compte essentiellement l'activité du Pt. Cette dernière a été trouvée très supérieure à celle du support. Cependant des expériences en réacteur TAP ont montré qu'une oxydation du catalyseur permettait une vitesse d'oxydation du méthane supérieure.

Dans ce mémoire, on utilise la résolution particulaire du filtrage non-linéaire optimal pour le traitement du signal radar. Cette méthode, dite Filtrage Particulaire, permet de traiter de modèles non-linéaires sans restrictions sur la nature des non-linéarités ou sur la distribution des processus aléatoires qui représentent la dynamique du modèle et le bruit d'observation. Le principe du filtrage particulaire est de construire la probabilité conditionnelle aux mesures des variables à estimer par un peigne de Dirac généralisé, dont les supports suivent le flot stochastique de la variable, et dont les masses sont issues de la correction Bayesienne due aux mesures. L'application de cette nouvelle méthode aux techniques radar d'ouverture synthétique inverse (ISAR) permet d'estimer conjointement la trajectoire et l'image d'une cible non-coopérative à de faibles rapports signal/bruit. Dans ce cas, chaque particule dans l'espace d'état est porteuse d'une grille rigide qui représente la cible et dont la vraisemblance fournit le poids. Selon la finesse de la grille, l'algorithme peut être adapté aux problème d'imagerie radar ou simplement de poursuite d'une cible en présence de glint.

Ces travaux concernent l'utilisation de méthodes temps-fréquences pour l'étude des images SAR polarimétriques au travers de deux applications.<br />La réponse des cibles mobiles est étudiée. Sa forme particulière conduit à une méthode de détection et refocalisation basée sur la transformée de Fourier fractionnaire. La problématique est étendue au cas des cibles possédant de plus une réflectivité dépendant des paramètres d'illumination (angle et fréquence). Une approche basée sur une modélisation de la cible et sur l'algorithme de Matching-Pursuit est présentée.<br />La détection des bâtiments dans les images SAR de zones urbaines en bande L est abordée dans le cadre temps-fréquence. Les notions complémentaires de stationnarité et de cohérence sont exploitées pour produire une classification temps-fréquence, permettant d'identifier les environnements naturels et différents types de cibles artificielles. Des applications à la cartographie et à la caractérisation de bâtiments sont proposées.

Cette thèse est consacrée à la conception et au développement d'une plateforme multi-agent, en réalité virtuelle, de pilotage de véhicules intelligents pour la simulation du comportement microscopique du trafic. D'abord, un système de simulation intelligent des véhicules en réalité virtuelle (VR-ISSV), basé sur les multi-agents, est proposé : c'est un système modulaire hiérarchique de modélisation et de simulation, comprenant une couche matérielle, réseau et système d'exploitation ; une couche de gestion de la visualisation ; une couche de multi-agents et une couche d'interface homme-machine. Ensuite, pour le modèle d'agent du véhicule intelligent, un paradigme de conception décentralisée est utilisé basé sur l'approche multi-contrôleurs, où le comportement du suivi des véhicules et le comportement du dépassement des véhicules sont réalisées par coordination entre multi-contrôleurs. L'agent d'environnement est construit en tenant compte de l'interaction entre les véhicules et l'environnement naturel synthétique. Un système d'information géographique (GIS) est par ailleurs utilisé afin de définir l'agent d'environnement. Enfin, pour assurer la sécurité dans les manœuvres microscopiques du trafic, plusieurs contrôleurs du véhicule intelligent, adaptés à l'environnement complexe, sont considérés. Les contrôleurs, basés sur la logique floue, sont proposés pour envoyer les commandes appropriées aux actionneurs du véhicule - volant de direction, accélérateur, frein... Les modèles de comportement microscopique du trafic basé sur l'agent de véhicule intelligent sont étudiés considérant différents scénarios et l'environnement