Halle, Universiẗat, Diss., 2000.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

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Le rein est particulièrement exposé à de nombreux composés chimiques dont des médicaments, potentiellement néphrotoxiques. Parmi-eux, le Tacrolimus, un anti-calcineurine largement utilisé en transplantation rénale, est associé à l’apparition plus ou moins rapide de lésions histologique de toxicité conduisant à la fibrose rénale et, à terme, à la perte de fonction du greffon. Des systèmes enzymatiques et protéiques impliqués dans la prise en charge cellulaire des xénobiotiques, ainsi que des protéines aux propriétés anti-fibrosantes, telles que la cavéoline-1, lui permettent de se défendre contre ce type d’agression locale prolongée. La mesure de l’expression de 380 gènes impliqués dans la prise en charge des xénobiotiques dans des échantillons de tissu rénal humain sain nous a permis de confirmer que le rein possède un arsenal de défense important et complet. Ces différents systèmes de défense étant hautement polymorphes, le principal objectif de notre travail était de déterminer l’impact de certains polymorphismes génétiques sur la susceptibilité individuelle à la néphrotoxicité du Tacrolimus.Dans un premier temps, l’impact sur les paramètres pharmacocinétiques du Tacrolimus et le devenir du greffon de deux polymorphismes génétiques affectant les CYP3A5 et ABCB1, deux protéines participant au transport et au métabolisme du Tacrolimus, a été évalué dans une cohorte de 209 patients transplantés rénaux. Le génotypage a été réalisé à la fois sur l’ADN des receveurs et des donneurs. Les patients ont été suivis jusqu'à 2 ans après transplantation rénale. Cette étude a confirmé que les receveurs sous Tacrolimus (Prograf) porteurs d’au moins un allèle CYP3A5*1 fonctionnel nécessitent, quelque soit le moment de la greffe, des posologies de Tacrolimus plus élevées. Malgré ces doses, leur taux résiduel de Tacrolimus (C0) reste plus faible. Cependant, l’analyse de la distribution des rapports résiduelles/posologies de Tacrolimus montre qu’il existe une forte zone de chevauchement entre les deux populations *1/- vs *3/*3. Ainsi, certains patients ayant un CYP3A5 génétiquement déficitaire se comportent phénotypiquement comme des patients fonctionnels. D’autres polymorphismes génétiques sont probablement à l’origine de ce phénomène. En ce qui concerne le devenir du greffon, malgré son impact sur la pharmacocinétique du Tacrolimus, le polymorphisme génétique du CYP3A5 du donneur ou du receveur n’est statistiquement pas associé à la survenue de rejet, de retard de fonctionnement de greffon, ou n’a d’impact direct sur la fonction rénale (MDRD) et la survie du greffon. La mutation 3435C>T affectant le gène ABCB1 du donneur ou du receveur n’influence ni les paramètres pharmacocinétiques, ni le devenir clinique du greffon. Par ailleurs, le Tacrolimus est désormais disponible sous une forme à libération prolongée (Advagraf), permettant une prise unique journalière. Des pharmacocinétiques sur 24h ont été réalisées chez 32 patients (17 fonctionnels et 15 non fonctionnels pour le CYP3A5) avant conversion et quinze jours après conversion Prograf-Advagraf. Les résultats ont montré que, après conversion, l’exposition au Tacrolimus diminue de manière significative pour les patients CYP3A5 fonctionnelsEnfin, l’influence d’un polymorphisme génétique, rs4730751, affectant le gène CAV1 (codant la cavéoline-1, une protéine inhibitrice de la fibrose tissulaire) sur la survie du greffon rénal a récemment été rapporté. Nous avons confirmé dans une cohorte de 475 transplantés rénaux que les patients porteurs de ce polymorphisme génétique à l’état homozygote (ADN du greffon rénale) ont une altération de la fonction rénale significativement plus rapide. / Tacrolimus is highly effective in preventing acute rejection after renal transplantation, but displays a narrow therapeutic index and high inter-individual pharmacokinetic variations. As Tacrolimus is a substrate of CYP3A and ABCB1, the effect of potentially relevant genetic polymorphisms, CYP3A5 6986A>G and ABCB1 3435C>T, in both donors and recipients on Tacrolimus pharmacokinetics and clinical outcome was investigated in 209 kidney transplant patients. Methodology/Principal Findings:The mean duration follow-up was 21.8±9 months. Tacrolimus dose, trough blood levels (C0) and C0/dose ratio were statistically correlated with only the recipient CYP3A5 genotype. Concerning the allograft clinical outcome, CYP3A5 and ABCB1 genotypes exhibit no influence on the incidence of Biopsy Proven Acute Rejection and Delayed Graft Function. Renal function was not affected by CYP3A5 and ABCB1 genotypes. Histological evaluation of biopsies revealed also no significant association between Tacrolimus toxicity features and donor or recipient CYP3A5 and ABCB1 polymorphisms. Tacrolimus and steroids sparing was similar in groups of patients according to their genotypes. Conclusions/Significance: Recipient CYP3A5 6986A>G polymorphism explains part of the inter-individual variability in the pharmacokinetics of Tacrolimus. At two years, clinical outcome does not appear to be related to either donor’s or recipient’s CYP3A5 6986A>G and ABCB1 3435C>T polymorphisms. Interestingly, tapering of immunosuppressive therapy may be achieved even for patients experiencing extensive Tacrolimus metabolism, independently of CYP3A5 genotype.

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Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / La dermatitis atópica (DA) canina se define como una enfermedad a la piel con predisposición genética, inflamatoria y pruriginosa, con ciertas características clínicas propias de la enfermedad. Múltiples son los protocolos para tratar la enfermedad, siendo uno de ellos los inhibidores de la calcineurina como son la ciclosporina y el tacrolimus. En este estudio aleatorio doble-ciego, se evaluó la eficacia del tratamiento con tacrolimus 0,1% (base pomada) en comparación a un placebo (base pomada sin principio activo), para el tratamiento de DA localizada. Nueve perros diagnosticados con DA y con más de una lesión localizada ingresaron al estudio. En cada paciente se trataron dos lesiones, una con tacrolimus 0,1% y la otra con el placebo por un periodo de cuatro semanas, dos veces al día. Se evaluaron las lesiones al inicio, a los 14 y 28 días, midiendo el grado de eritema, liquenificación, excoriación y alopecia autoinducida, con valores de cero a tres puntos, llegando a tener un posible total de 12 puntos por lesión. Después de las cuatro semanas de tratamiento la disminución significativa de las valoraciones de las lesiones fue tanto para el tacrolimus 0,1% (p= 0,00035) como para el placebo (p= 0,048). En los controles realizados los días 14 y 28 no se obtuvieron diferencias significativas entre las valoraciones de las lesiones de los tratamientos realizados. El porcentaje de lesiones que alcanzó el 50% de mejoría fue de un 66%, tanto para el tratamiento realizado con el tacrolimus 0,1% y como para el tratamiento con el placebo. A través de la Prueba de Fisher se concluyó que la mejoría de las lesiones no estaba asociada al tratamiento entregado (p=0,0012). Ninguno de los perros presentó reacciones adversas a la droga en los sitios de aplicación. Los resultados de este estudio sugieren que el tacrolimus 0,1% no presenta una eficacia significativa en comparación con el placebo para el tratamiento de lesiones localizadas de DA

O Tacrolimus é uma potente droga imunossupressora introduzida no transplante cardíaco no início da década de 90. Pacientes com rejeição refratária ou intolerância à ciclosporina podem responder à terapia de resgate com o tacrolimus. Os objetivos deste estudo foram: avaliar a evolução clínica das crianças submetidas ao transplante cardíaco que necessitaram da conversão de ciclosporina para tacrolimus por rejeição refratária, tardia ou efeitos adversos de difícil controle; avaliar a incidência de rejeição após a conversão para o tacrolimus e comparar a sobrevida dos pacientes em uso de tacrolimus e ciclosporina. Realizou-se estudo coorte, observacional, prospectivo, em 28 crianças submetidas ao transplante cardíaco no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e que foram submetidas à conversão da ciclosporina ao tacrolimus, no período de julho de 1999 a dezembro de 2009. Avaliou-se a incidência de episódios de rejeição e a sobrevida após a conversão. Realizou-se, também, a comparação entre os pacientes em uso de tacrolimus e os pacientes que permaneceram em uso de ciclosporina submetidos ao transplante cardíaco no mesmo período. A idade média no momento do transplante foi de 5,3 anos, e no momento da conversão de 8,2 anos. As causas de conversão foram efeitos adversos em 50% dos pacientes, rejeição tardia em 32% e rejeição refratária em 18%. O tempo médio de conversão e seguimento foram 36 meses e 74 meses, respectivamente. Observou-se resolução completa dos episódios de rejeição refratária e melhora dos efeitos adversos em todos os pacientes. A taxa de incidência (x100) de episódios de rejeição antes da conversão foi de 7,98 e após a conversão foi de 2,11 (p=0,0001). A taxa de episódios de infecção antes da conversão foi de 5,89 e após a conversão 4,18 (p=0,023). Pela análise das complicações pré e pós-conversão ao tacrolimus, não se evidenciou diferença estatisticamente significativa em relação a incidência de tumor, insuficiência renal, hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, litíase biliar, diabetes melito, anemia, alterações neurológicas, hirsutismo e hiperplasia gengival. Houve maior prevalência da doença vascular do enxerto após conversão para tacrolimus (p=0,004). Ao se comparar os pacientes com tacrolimus e os com ciclosporina, identificou-se diminuição significativa na taxa de incidência de episódios de rejeição (p=0,001), e na taxa de incidência de episódios de infecção (p=0,002), nos pacientes em uso de tacrolimus. Os pacientes convertidos ao tacrolimus apresentaram menor incidência de complicações neurológicas, hirsutismo e hiperplasia gengival, porém maior prevalência de anemia. Em relação à sobrevida, observou-se uma mortalidade de 25% nos pacientes em uso de tacrolimus, após um período médio de conversão de sessenta meses. Três óbitos foram secundários à rejeição, dos quais apenas um, no primeiro ano de transplante. Evidenciou-se menor sobrevida nos pacientes em uso de ciclosporina. O estudo clínico das crianças submetidas ao transplante cardíaco e que necessitaram de conversão do esquema de imunossupressão permitiu concluir que o tacrolimus foi eficaz como terapia de resgate para rejeição refratária e constitui opção terapêutica como droga imunossupressora de manutenção na faixa etária pediátrica / Tacrolimus is a potent calcineurin inhibitor that was introduced in heart transplantation therapy in the early 1990s. Organ transplant recipients with refractory rejection or intolerance to conventional immunosuppressant may respond to rescue therapy with tacrolimus. The aim of this study was to evaluate the clinical outcome of children undergoing heart transplantation who required conversion from a cyclosporine to a tacrolimus-based immunosuppressive regimen due to refractory rejection, late rejection or cyclosporine intolerance. We performed a prospective observational cohort study in 28 children who underwent cardiac transplantation at the Heart Institute (InCor) University of São Paulo Medical School and who required conversion from July 1999 to December 2009. The clinical outcome of the patients was evaluated after tacrolimus conversion. We also compared the patients on tacrolimus to the patients who remained on cyclosporine, and who had undergone heart transplantation during the same period. The mean age at the time of transplantation was 5.3 years and 8.2 years at the time of conversion. The causes of conversion were adverse side effects in 50% of patients, late rejection in 32% and refractory rejection in 18%. The mean time from heart transplant to conversion was 36 months and the mean follow-up period was 74 months. We observed complete resolution of refractory rejection episodes and adverse side effects in all patients. The incidence rate (x100) of rejection episodes before and after conversion was 7.98 and 2.11, respectively (p = <0.0001). The rate of infectious episodes before conversion was 5.89 and after conversion was 4.18 (p = 0.023). There was no statistically significant difference in relation to tumor, renal failure requiring dialysis, systemic arterial hypertension, dyslipidemia, gallstones, diabetes mellitus, anemia, neurological complications, hirsutism and gingival hyperplasia after conversion. A significant incidence of cardiac allograft vasculopathy after conversion to tacrolimus was found (p = 0.004). When comparing patients on tacrolimus to patients on cyclosporine, there was a significant decrease in the incidence of rejection (p = 0.001), and infectious episodes (p = 0.002) in patients using tacrolimus. Patients converted to tacrolimus when compared to patients on cyclosporine had lower neurological complications, hirsutism and gingival hyperplasia, but higher prevalence of anemia. There was a 25% mortality rate in patients using tacrolimus after a mean period of 60 months after conversion. Three deaths were secondary to rejection, and only one in the first year after transplant. Patients using tacrolimus showed greater survival rate when compared to patients taking cyclosporine. The clinical outcome of children undergoing heart transplantation and who required conversion of immunosuppressive regimen allowed us to conclude that tacrolimus is effective as rescue therapy for refractory rejection and is a therapeutic option in pediatric patients

O Tacrolimus é uma potente droga imunossupressora introduzida no transplante cardíaco no início da década de 90. Pacientes com rejeição refratária ou intolerância à ciclosporina podem responder à terapia de resgate com o tacrolimus. Os objetivos deste estudo foram: avaliar a evolução clínica das crianças submetidas ao transplante cardíaco que necessitaram da conversão de ciclosporina para tacrolimus por rejeição refratária, tardia ou efeitos adversos de difícil controle; avaliar a incidência de rejeição após a conversão para o tacrolimus e comparar a sobrevida dos pacientes em uso de tacrolimus e ciclosporina. Realizou-se estudo coorte, observacional, prospectivo, em 28 crianças submetidas ao transplante cardíaco no Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e que foram submetidas à conversão da ciclosporina ao tacrolimus, no período de julho de 1999 a dezembro de 2009. Avaliou-se a incidência de episódios de rejeição e a sobrevida após a conversão. Realizou-se, também, a comparação entre os pacientes em uso de tacrolimus e os pacientes que permaneceram em uso de ciclosporina submetidos ao transplante cardíaco no mesmo período. A idade média no momento do transplante foi de 5,3 anos, e no momento da conversão de 8,2 anos. As causas de conversão foram efeitos adversos em 50% dos pacientes, rejeição tardia em 32% e rejeição refratária em 18%. O tempo médio de conversão e seguimento foram 36 meses e 74 meses, respectivamente. Observou-se resolução completa dos episódios de rejeição refratária e melhora dos efeitos adversos em todos os pacientes. A taxa de incidência (x100) de episódios de rejeição antes da conversão foi de 7,98 e após a conversão foi de 2,11 (p=0,0001). A taxa de episódios de infecção antes da conversão foi de 5,89 e após a conversão 4,18 (p=0,023). Pela análise das complicações pré e pós-conversão ao tacrolimus, não se evidenciou diferença estatisticamente significativa em relação a incidência de tumor, insuficiência renal, hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, litíase biliar, diabetes melito, anemia, alterações neurológicas, hirsutismo e hiperplasia gengival. Houve maior prevalência da doença vascular do enxerto após conversão para tacrolimus (p=0,004). Ao se comparar os pacientes com tacrolimus e os com ciclosporina, identificou-se diminuição significativa na taxa de incidência de episódios de rejeição (p=0,001), e na taxa de incidência de episódios de infecção (p=0,002), nos pacientes em uso de tacrolimus. Os pacientes convertidos ao tacrolimus apresentaram menor incidência de complicações neurológicas, hirsutismo e hiperplasia gengival, porém maior prevalência de anemia. Em relação à sobrevida, observou-se uma mortalidade de 25% nos pacientes em uso de tacrolimus, após um período médio de conversão de sessenta meses. Três óbitos foram secundários à rejeição, dos quais apenas um, no primeiro ano de transplante. Evidenciou-se menor sobrevida nos pacientes em uso de ciclosporina. O estudo clínico das crianças submetidas ao transplante cardíaco e que necessitaram de conversão do esquema de imunossupressão permitiu concluir que o tacrolimus foi eficaz como terapia de resgate para rejeição refratária e constitui opção terapêutica como droga imunossupressora de manutenção na faixa etária pediátrica / Tacrolimus is a potent calcineurin inhibitor that was introduced in heart transplantation therapy in the early 1990s. Organ transplant recipients with refractory rejection or intolerance to conventional immunosuppressant may respond to rescue therapy with tacrolimus. The aim of this study was to evaluate the clinical outcome of children undergoing heart transplantation who required conversion from a cyclosporine to a tacrolimus-based immunosuppressive regimen due to refractory rejection, late rejection or cyclosporine intolerance. We performed a prospective observational cohort study in 28 children who underwent cardiac transplantation at the Heart Institute (InCor) University of São Paulo Medical School and who required conversion from July 1999 to December 2009. The clinical outcome of the patients was evaluated after tacrolimus conversion. We also compared the patients on tacrolimus to the patients who remained on cyclosporine, and who had undergone heart transplantation during the same period. The mean age at the time of transplantation was 5.3 years and 8.2 years at the time of conversion. The causes of conversion were adverse side effects in 50% of patients, late rejection in 32% and refractory rejection in 18%. The mean time from heart transplant to conversion was 36 months and the mean follow-up period was 74 months. We observed complete resolution of refractory rejection episodes and adverse side effects in all patients. The incidence rate (x100) of rejection episodes before and after conversion was 7.98 and 2.11, respectively (p = <0.0001). The rate of infectious episodes before conversion was 5.89 and after conversion was 4.18 (p = 0.023). There was no statistically significant difference in relation to tumor, renal failure requiring dialysis, systemic arterial hypertension, dyslipidemia, gallstones, diabetes mellitus, anemia, neurological complications, hirsutism and gingival hyperplasia after conversion. A significant incidence of cardiac allograft vasculopathy after conversion to tacrolimus was found (p = 0.004). When comparing patients on tacrolimus to patients on cyclosporine, there was a significant decrease in the incidence of rejection (p = 0.001), and infectious episodes (p = 0.002) in patients using tacrolimus. Patients converted to tacrolimus when compared to patients on cyclosporine had lower neurological complications, hirsutism and gingival hyperplasia, but higher prevalence of anemia. There was a 25% mortality rate in patients using tacrolimus after a mean period of 60 months after conversion. Three deaths were secondary to rejection, and only one in the first year after transplant. Patients using tacrolimus showed greater survival rate when compared to patients taking cyclosporine. The clinical outcome of children undergoing heart transplantation and who required conversion of immunosuppressive regimen allowed us to conclude that tacrolimus is effective as rescue therapy for refractory rejection and is a therapeutic option in pediatric patients

Berlin, Freie Universität, Thesis (doctoral), 2000.

Thesis (doctoral)--Lund University, 1997. / Added t.p. with thesis statement inserted.