Le pronostic de l’arrêt cardiaque (AC) reste dramatique. Diagnostiquer sa cause rapidement et prédire précocement son pronostic ("pronostication") de manière fiable permettrait de mieux guider les traitements initiaux, en évitant de traiter futilement les patients avec faible probabilité d’évolution favorable ou à l’inverse de permettre d’intensifier le traitement de patients avec forte probabilité d’évolution favorable. Les biomarqueurs, dont l’utilité diagnostique et pronostique reste débattue, semblent actuellement insuffisamment sensibles et précis, surtout dans les 1ères heures après la reprise de l’activité circulatoire spontanée (RACS). Dans l’algorithme pronostique, seule la Neuron Specific Enolase (NSE) est validée après le 3ème jour post-AC et en 2ème intention. Notre première étude a montré que la valeur diagnostique des biomarqueurs "spécifiques" des lésions cérébrales en post-AC (protéine S100B : S100 et surtout NSE) était insuffisante, à l’admission en réanimation, pour étayer précisément le diagnostic de cause neurologique d’AC. Si la coronarographie précoce est l’outil diagnostique de référence de l’AC de probable cause cardiaque, les biomarqueurs ne peuvent remplacer le scanner cérébral pour diagnostiquer une cause neurologique d’AC. La deuxième étude a évalué, au 1er jour post-AC, S100 et NSE avec 2 témoins d’œdème cérébral proposés comme outils pronostiques : le diamètre de l’enveloppe du nerf optique (DENO) par échographie et le rapport de dédifférenciation substance grise / substance blanche (DSG/B) par scanner cérébral. Même si une relation directe ne peut être affirmée formellement entre ces paramètres, l’élargissement du DENO à J1 post-AC était corrélé aux lésions cérébrales, surtout l’œdème cérébral et les lésions neuronales suspectés sur l’élévation de la NSE (à l’admission et à J1) et la baisse de DSG/B. Si NSE, DSG/B et DENO à J1 étaient liés, S100, plus spécifique de la glie, n’était pas corrélée au DENO ni au DSG/B. NSE et S100 à l’admission, à J1 et J2 post-RACS et DENO à J1 étaient associées à la mortalité hospitalière. La troisième étude évaluait la valeur pronostique des biomarqueurs à la phase précoce de l’AC (NSE et S100 étant prélevées en médiane 220 min après la RASC). S100, réalisée en aveugle des cliniciens, était le biomarqueur le plus précis à l’admission en réanimation pour prédire correctement le pronostic défavorable à la sortie de l’hôpital et à 3 mois après AC, par rapport au lactate, pH et créatininémie, et surtout à la NSE. Les variations de S100 dans le temps permettaient d’affiner cette prédiction. S100 à l’admission était un facteur indépendant du pronostic défavorable à la sortie de l’hôpital, avec la durée sans massage cardiaque, le rythme initial non-choquable, le lactate initial et la présence de convulsion clinique. Selon les recommandations, la pronostication nécessite théoriquement d’être différée et multimodale, les biomarqueurs seuls n’étant pas recommandés, surtout précocement. Les biomarqueurs ne peuvent constituer une alternative, en comparaison à l’imagerie, pour l’aide diagnostique de la cause d’AC. A l’inverse, certains biomarqueurs comme la S100 après admission pourraient facilement et spécifiquement discriminer les AC ayant une certitude de pronostic défavorable. Associée à d’autres outils prédictifs clinico-radiologiques, la S100 pourrait être incorporée dans des algorithmes permettant de guider les thérapeutiques initiales. Une pronostication correcte précoce pourrait éviter des traitements invasifs inutiles, ou au contraire optimiser certaines thérapeutiques agressives. Le choix de méthodes recommandées et automatisées de contrôle ciblé de la température, très efficaces mais invasives et onéreuses, ou l’indication d’utiliser -ou pas- une assistance cardio-circulatoire extra-corporelle pourrait bénéficier d’une telle stratégie précoce de sélection des patients. / Outcome of cardiac arrest (CA) remains dramatic. To quickly diagnose the cause of CA and establish a reliable outcome prediction (prognostication) as early as possible could help to guide initial treatments. It could avoid futile treatments in patients with low chance of survival or of good neurological recovery, or conversely allow treatment optimization in patients expected to have a high likelihood of good neurological outcome. Usefulness of biomarkers to guide clinicians in finding the CA diagnosis and helping prognostication is debated. Biomarkers are considered as not sensitive and accurate enough, especially within the first hours after return of spontaneous circulation (ROSC). Their use is only recommended in prognostication for Neuron Specific Enolase (NSE) as a second line tool and after the third day from CA. Our first study confirmed that biomarkers “specific” of brain injury (S100B protein: S100 and moreover NSE) cannot sufficiently discriminate the neurological cause of CA on ICU admission. If early coronary angiogram is the standard for diagnosing a probable cardiac cause of CA, biomarkers cannot replace brain computed-tomography (CT) in CA from a neurological cause. The second study evaluated, during the 1st day after ROSC, the link between biomarkers (S100 and NSE) and 2 surrogates of brain oedema recently proposed as outcome predictors: echography of the optic nerve sheath diameter (ONSD), and grey to white matter attenuation ratio (GWR) on brain CT-scan. Even though we cannot conclude on a definitive relationship between these parameters, ONSD enlargement at day 1 was associated with specific brain damage after CA, such as brain oedema and mostly axonal injuries, as reflected by increases in NSE (on admission and at day 1) and low GWR measurements. Whereas NSE, GWR and ONSD at day 1 were correlated, S100, which is more specific of glial injuries, did not reach significance. NSE and S100 on admission, at days 1 and 2 after ROSC, as well as ONSD at day 1, were associated with survival at hospital discharge. The third study evaluated the prognostic value of several biomarkers in the early phase after CA (NSE and S100 being sampled at median 220 min after ROSC). S100, blinded to physicians, was the biomarker with the best accuracy after ICU admission to correctly predict unfavourable outcome at hospital discharge and at 3 months after CA, compared with all other biomarkers such as lactate, pH, creatinine, and especially NSE. S100 variations during the first day after admission refined prognostication. Initial S100 was an early independent predictive factor associated with unfavourable outcome at hospital discharge, with the no-flow duration, initial lactate value, initial non-shockable rhythm, and the presence of clinical seizure. According to guidelines, prognostication theoretically needs to be delayed and multimodal, biomarkers alone not being recommended especially in the early phase after CA. Biomarkers cannot seem to be an alternative option compared to imaging to precisely diagnose the CA cause. By contrast, some biomarkers, such as S100 after admission, could easily and specifically discriminate CA patients with certainty of unfavourable outcome. Associated with other predictive tools (clinical or using imaging), biomarkers could interestingly be incorporated in early decisional algorithms to optimally guide initial therapies. This correct patient classification could help to avoid unuseful treatments versus to maximize aggressive therapies. The choice of recommended servo-controlled targeted temperature management devices, very efficient but invasive and expensive, or the indication -or not- of a cardio-circulatory assist device implementation should be guided in the early stage after ROSC using this simple strategy of patient selection.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第23068号 / 医博第4695号 / 新制||医||1049(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 石見 拓, 教授 大鶴 繁, 教授 福田 和彦 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

It is a major clinical problem that survival rates after out-of-hospital cardiac arrest have not markedly improved during the last decades, despite extensive research and the introduction of new interventions. However, recent studies have demonstrated promising treatments such as targeted temperature management (TTM) and methylene blue (MB). In our first study, we investigated the effect of MB administered during experi-mental cardiopulmonary resuscitation (CPR) in the setting of postponed hypother-mia in piglets. We set out to study if MB could compensate for a delay to establish targeted TTM. The study demonstrated that MB more than compensated for 30 min delay in induction of TTM. The effect of MB added to that of TTM. The second study examined the effects of TTM and S-PBN on the endothelin system and nitric oxide synthases (NOS) after prolonged CA in a porcine CPR mod-el. The study was designed to understand the cardioprotective mechanism of S-PBN and TTM by their influence on the endothelin system and NOS regulation. We veri-fied for the first time, that these two cardioprotective postresuscitative interventions activate endothelin-1 and its receptors concomitantly with eNOS and nNOS in the myocardium. We concluded that nitric oxide and endothelin pathways are implicated in the postresuscitative cardioprotective effects of TTM. The third study compared survival and hemodynamic effects of low-dose amio-darone and vasopressin to vasopressin in a porcine hypovolemic CA model. The study was designed to evaluate whether resuscitation with amiodarone and vasopressin compared to vasopressin alone would have an impact on resuscitation success, survival, and hemodynamic parameters after hemorrhagic CA. We found that combined resuscitation with amiodarone and vasopressin after hemorrhagic circulatory arrest resulted in greater 3-hour survival, better preserved hemodynamic parameters and smaller myocardial injury compared to resuscitation with vasopressin only. In our fourth study we planned to compare hemodynamic parameters between the treatment group (milrinone, esmolol and vasopressin; MEV) and control group (vasopressin only) during resuscitation from prolonged cardiac arrest in piglets. The study was designed to demonstrate if MEV treatment improved hemodynamics or cardiac damage compared to controls. We demonstrated that MEV treatment reduced cardiac injury compared with vasopressin alone.