Le nombre d’adultes porteurs d’une tétralogie de Fallot opérée dans l’enfance est en constante augmentation. Initialement, ces patients étaient considérés comme guéris. A l’âge adulte, ils présentent en fait des complications d’ordre rythmique, responsables de morts subites, et des complications d’ordre mécanique : dilatation du ventricule droit (VD) liée à l’insuffisance pulmonaire chronique, séquellaire de la première chirurgie de réparation de la cardiopathie. Les mécanismes de l’arythmie ainsi qu’une éventuelle interaction entre la dysfonction VD et la survenue de ces arythmies ne restent que partiellement élucidés. Dans ce travail, en couplant les données d’études cliniques et les données expérimentales issues d’un modèle animal (MA) mimant une tétralogie de Fallot réparée, nous avons montré que 1) l’échocardiographie ne pouvait pas se substituer à l’IRM pour la surveillance des patients avec tétralogie de Fallot réparée 2) la valvulation pulmonaire restait une intervention à risque de mortalité 3) une bioprothèse non stentée était une bonne solution pour effectuer cette valvulation 4) en cas de fuite tricuspidienne sévère lors de cette valvulation, une plastie était indispensable 5) plusieurs gènes participaient au remodelage ventriculaire droit (analyse génétique effectuée sur le MA) 6) le remodelage électrophysiologique du VD (MA) s’accompagnait de propriétés pro-arythmogènes. Les mécanismes de décompensation sont intriqués : un lien entre dysfonction VD et arythmie paraît bien établi. D’autres analyses électrophysiologiques sont en cours au niveau du ventricule gauche (MA), pour rechercher d’autres mécanismes pro-arythmogènes. / The number of adults with a repaired tetralogy of Fallot is increasing. In the past, those patients were considered healed. Nonetheless, they present arrhythmogenic issues, with frequent sudden death, and mechanical complications: right ventricular dilation due to long lasting pulmonary valve regurgitation, secondary to surgical repair. The origin of arrhythmia and its interaction with right ventricular dysfunction is only partially understood. In this study, combining clinical with experimental data, we pointed out: 1) concerning the follow-up of this population, echocardiography is not a substitute to MRI 2) operative mortality of pulmonary valve replacement (PVR) still exists 3) a stentless bioprosthesis represents a valid solution for PVR 4) a valve repair is mandatory for severe tricuspid valve regurgitation at PVR 5) the genetic analysis carried out in an animal model of repaired tetralogy of Fallot, demonstrated the involvement of numerous genes in right ventricular remodeling 6) remodeling of the right ventricle in this animal model generates pro-arrhythmic substrate. Heart failure mechanisms in repaired tetralogy of Fallot are complex: a link between right ventricular dysfunction and arrhythmias is demonstrated. Further studies are needed to investigate other pro-arrhythmic mechanisms involving the left ventricle.

A partir de données en population, nous avons: 1) évalué le risque de cardiopathies congénitales (CC) chez les fœtus conçus par assistance médicale à la procréation (AMP); et 2) déterminé les effets de l’AMP sur la prise en charge prénatale et le devenir périnatal des fœtus porteurs de CC. Nous avons observé que l'AMP était associée à une augmentation de 40% du risque de CC sans anomalies chromosomiques associées (OR ajusté = 1,4 IC95% 1,1-1,7). Nous avons également retrouvé qu'il existait des associations variables selon la catégorie de CC et la méthode d'AMP considérées. Nous avons observé que l'AMP était associée à une multiplication par 2,4 du risque de tétralogie de Fallot (OR ajusté = 2,4 IC95% 1,5-3,7), alors que nous n’avons pas retrouvé d’association statistiquement significative pour les trois autres CC spécifiques étudiées. Dans notre population, l'exposition à l'AMP ne semblait pas modifier le recours au diagnostic prénatal et à l'interruption médicale de grossesse chez les fœtus porteurs de CC comparés aux fœtus porteurs de CC conçus spontanément. Nous avons par ailleurs observé que le risque de prématurité des fœtus porteurs de CC conçus par AMP était environ 5 fois plus élevé que celui des fœtus porteurs de CC conçus spontanément (OR ajusté = 5,0 IC95% 2,9-8,6). En nous basant sur une méthodologie d'analyses de cheminement, nous avons retrouvé que les grossesses multiples contribuaient pour environ 20% au risque plus élevé de tétralogie de Fallot associé à l'AMP que nous avons observé. Enfin, les grossesses multiples contribuaient pour environ 2/3 du risque de prématurité associé à l'AMP chez les fœtus porteurs de CC. / Using population-Based data, we: 1) assessed the risk of congenital heart defects (CHD) in assisted reproductive techniques (ART) conceived fetuses; and 2) evaluated the effects of ART on prenatal management and perinatal outcomes of fetuses with CHD. We observed that ART were associated with a 40% increased risk of CHD without associated chromosomal anomalies (adjusted OR = 1.4 95%CI 1.1-1.7). We also found varying associations between the different methods of ART and categories of CHD. We observed that ART were associated with 2.4-Higher odds of tetralogy of Fallot (adjusted OR = 2.4 95%CI 1.5-3.7), whereas no statistically significant association was found for the three other specific CHD included. In our population, ART exposure did not seem to modify prenatal diagnosis and termination of pregnancy for fetal anomaly in fetuses with CHD compared to fetuses with CHD conceived spontaneously. The risk for premature birth in fetuses with CHD conceived following ART was 5-Fold higher as compared to fetuses with CHD conceived spontaneously (adjusted OR = 5.0 95%CI 2.9-8.6). Using a path-Analysis method, we found that multiple pregnancies contributed for about 20% to the higher risk of tetralogy of Fallot associated with ART that we had found. Finally, multiple pregnancies contributed for the 2/3 of the risk of premature birth associated with ART in fetuses with CHD.

Die Fallot-Tetralogie ist ein angeborener Herzfehler, der sich aus der Kombination von vier verschiedenen anatomischen Fehlbildungen zusammensetzt. In der Diagnostik kommen bevorzugt die Echokardiografie und die Magnetresonztomografie (MRT) zum Einsatz. Die MRT stellt dabei bei der Erfassung volumetrischer Parameter, insbesondere beim echokardiographisch nicht immer vollständig einsehbaren rechten Ventrikel, den Goldstandard dar. Zudem bietet die MRT die Möglichkeit der Gewebecharakterisierung, inklusive der Darstellung von myokardialer Fibrose. In dieser Studie wurden 67 Patienten nach korrigierter Fallot-Tetralogie mittels MRT untersucht. Dabei lag der Schwerpunkt auf der Visualisierung und Quantifizierung der myokardialen Fibrose mittels Delayed Enhancement-Technik in beiden Ventrikeln. Ziel war es, die Prädilektionsstellen von Delayed Enhancement nach Korrektur einer Fallot-Tetralogie zu beschreiben und seine Beziehung zum Auftreten von ventrikulären Arrhythmien und weiteren kardialen und anamnestischen Parametern zu ermitteln. Es stellte sich heraus, dass Delayed Enhancement bevorzugt im rechten Ventrikel zu finden ist. Es konnte kein Zusammenhang mit dem Auftreten ventrikulärer Arrhythmien, zum Patientenalter während der Korrektur-Operation sowie zu volumetrischen- und Ergometriedaten hergestellt werden. Das Auftreten ventrikulärer Arrhythmien war jedoch signifikant abhängig sowohl vom Patientenalter zum Zeitpunkt der Korrektur-Operation als auch vom Patientenalter zum Zeitpunkt der MRT-Untersuchung.

Plusieurs avancées exceptionnelles ont permis à un nombre grandissant d’enfants avec pathologies cardiaques complexes d’atteindre l’âge adulte. Ainsi, plus de patients développent maintenant des complications en lien avec leur maladie ou leurs antécédents chirurgicaux. Malheureusement, en raison de nombreux obstacles limitant la recherche en cardiopathie congénitale adulte, un écart de savoir perdure et freine l’optimisation des soins. En attendant le couplage de grands registres pédiatriques et adultes facilitant l’accès aux données existantes, les projets multicentriques indépendants demeurent essentiels. Cette thèse présente deux études multicentriques de cohorte comparant des techniques opératoires couramment utilisées dans le traitement de pathologies congénitales cardiaques complexes dans le but de promouvoir la santé des patients à long terme. La première étude visait à évaluer l’impact chronique du type de procédure de Fontan sur le risque thromboembolique. Pour ce projet nord-américain, 522 patients avec connexion atriopulmonaire (21.4%), tunnel latéral (41.8%) ou conduit extracardiaque (36.8%) ont été recrutés. À l’aide d’analyses multivariées contrôlant pour la décennie opératoire et les effets variables dans le temps de l’arythmie et de la thromboprophylaxie, l’étude a conclu à un plus faible risque de complications thromboemboliques systémiques (rapport des risques instantanés [RRI] : 0.20 ; intervalle de confiance [IC] à 95% : 0.04-0.97) et combinées (RRI : 0.34 ; IC à 95% : 0.13-0.91) avec le conduit extracardiaque. Ces résultats remettent en question la croyance populaire selon laquelle cette technique serait plus thrombogène en raison d’un grand contact avec du matériel synthétique et d’un débit limité par le calibre fixe du greffon. La deuxième étude avait pour but d’investiguer, auprès de patients avec tétralogie de Fallot ou sténose pulmonaire corrigée nécessitant une implantation de valve pulmonaire, l’efficacité immédiate et l’innocuité d’une intervention concomitante sur la valve tricuspide. Pour ce projet pancanadien, 542 patients ayant subi un remplacement isolé de la valve pulmonaire (66.8%) ou une chirurgie combinée des valves pulmonaire et tricuspide (33.2%) ont été enrôlés. À l’aide d’analyses multivariées, cette étude a révélé que la chirurgie combinée était associée à une plus grande réduction du grade de régurgitation tricuspidienne qu’un remplacement isolé de la valve pulmonaire (rapport de cotes [RC] : 0.44 ; IC à 95% : 0.25-0.77) sans une augmentation des complications périopératoires (RC : 0.85 ; IC à 95% : 0.46-1.57) ou du temps d’hospitalisation (ratio du taux d’incidence : 1.17 ; IC à 95% : 0.93-1.46). Ces résultats questionnent la pertinence d’une gestion conservatrice de l’insuffisance tricuspide sévère. De plus, ils confirment qu’une procédure ciblée peut améliorer de façon sécuritaire la fuite modérée au-delà de l’effet produit par la décharge du ventricule – une stratégie potentiellement avantageuse auprès de jeunes patients déjà à haut risque de défaillance cardiaque droite. En conclusion, avec une puissance statistique plus élevée que les études précédemment publiées, ces travaux ont permis une comparaison valide et pertinente de techniques opératoires couramment utilisées en chirurgie cardiaque congénitale, ce qui influencera possiblement la pratique. Ultimement, cette thèse souligne l’importance de promouvoir la collaboration afin de répondre aux besoins émergents des patients avec pathologies congénitales cardiaques complexes. / Outstanding technical advances have made possible for a growing number of infants with complex heart disease to survive into adulthood. Consequently, more patients are now living long enough to experience late complications related to their underlying pathology or sequelae from past interventions. However, due to the inherent challenges of carrying research in adult congenital heart disease, important knowledge gaps prevent further optimization of care. Waiting on broad linkage of pediatric and adult databases to facilitate access to data, stand-alone multicenter research initiatives remain essential. The current body of work presents two multicenter cohort studies which were designed to help improving the long-term health of patients with complex heart disease through a comparison of common operative techniques. The first study sought to evaluate the chronic impact of Fontan surgery type on the thromboembolic risk. This North American cohort enrolled 522 patients with univentricular palliation consisting of an atriopulmonary connection (21.4%), lateral tunnel (41.8%) or extracardiac conduit (36.8%). In multivariable analyses stratified by surgical decade and controlling for the time-varying effects of atrial arrhythmias and thromboprophylaxis, extracardiac conduits were independently associated with a lower risk of systemic (hazard ratio [HR]: 0.20 vs. lateral tunnel; 95% confidence interval [CI]: 0.04-0.97) and combined (HR: 0.34 vs. lateral tunnel; 95% CI: 0.13-0.91) thromboembolic events. These results cast doubt on the widely held notion that extracardiac conduits are potentially more thrombogenic than lateral tunnels by virtue of greater exposure to synthetic material and relative flow restriction through a fixed pathway. The second study investigated, in patients with repaired tetralogy of Fallot or equivalent disease undergoing a first pulmonary valve implant, the early effectiveness and safety of concomitant tricuspid valve intervention. This pan-Canadian cohort included 542 patients who underwent isolated pulmonary valve replacement (66.8%) or combined pulmonary and tricuspid valve surgery (33.2%). In multivariable analyses, combined surgery was associated with a greater reduction in tricuspid regurgitation grade than isolated pulmonary valve replacement (odds ratio [OR]: 0.44; 95% CI: 0.25-0.77) without an increase in early adverse events (OR: 0.85; 95% CI: 0.46-1.57) or hospitalization time (incidence rate ratio: 1.17; 95% CI: 0.93-1.46). These results strongly question the appropriateness of conservative management of severe tricuspid regurgitation at the time of pulmonary reintervention. Furthermore, they confirm that concomitant tricuspid valve intervention can safely improve moderate insufficiency beyond the effect of right ventricular offloading – a strategy likely worthwhile to adopt in a population of young adults already at high risk of right heart failure. In conclusion, with higher statistical power than previously published studies, the presented body of work allowed for a valid comparison of common surgical techniques used in congenital cardiac care, which will likely impact current practices. Ultimately, this thesis underlines the importance of fostering collaboration in order to meet the emerging health needs of patients with complex heart disease.

Le nombre d'adultes porteurs de cardiopathies congénitales, de plus en plus sévères est constante progression. A moyen voire long terme certain d’entre eux posent des problèmes d’insuffisance cardiaque et de troubles du rythme parfois létaux. La physiologie de ces complications est multi factorielle et s’écarte souvent des schémas habituels. L’asynchronisme ventriculaire présentent chez un nombre important d’entre eux est connu pour favoriser un remodelage ventriculaire conduisant à l’insuffisance cardiaque sur cœur sain.Dans ce travail en couplant données expérimentales animales et études cliniques, nous avons étudié : 1) l’impact aigu puis chronique de la resynchronisation biventriculaire sur un modèle animal d’insuffisance cardiaque droite mimant la tétralogie de Fallot et sur une population de patients ; 2) le rôle et la conséquence d’une stimulation conventionnelle sur une physiologie de ventricule droit systémique ; 3) l’effet délétère de la stimulation VD prolongée sur un modèle de cœur animal en cours de développement.Nous avons appris que 1) la resynchronisation biventriculaire permet un bénéfice hémodynamique significatif chez l’animal mais aussi sur une population de Fallot implantées ; 2) que l’asynchronisme généré par la stimulation conventionnelle est délétère pour la fonction du ventricule systémique mais aussi pour le cœur de l’enfant en cours développement. La resynchronisation est un traitement prometteur pour traiter l’insuffisance cardiaque mais pourrait aussi l’être pour en prévenir sa survenue. De nouvelles techniques d’implantation nous permettent aujourd’hui d’implanter des patients qui présentent beaucoup d’obstacles anatomiques et d’éviter nombre de complications grave de la stimulation. / The number of adults with severe congenital heart disease is constantly growing. At medium to long-term follow up, these patients may present with heart failure or conduction disorders, which may lead to death. The pathophysiology and clinical course of these complications is multi-factorial and may be different from that in patients without congenital heart disease. In normal hearts, electromechanical dyssynchrony is known to induce ventricular remodeling and heart failure. Ventricular asynchrony is also present in a substantial number of adults with congenital heart disease. In this study, we combined animal experiments and clinical studies to investigate: 1) the acute and chronic effect of biventricular resynchronization therapy on cardiac function in an animal model mimicking right ventricular heart failure in Tetralogy of Fallot, as well as in patients with Tetralogy of Fallot; 2) the consequences of conventional ventricular pacing in patients with ‘systemic right ventricle physiology’; 3) the effects of chronic right ventricular pacing in an animal model of the developing heart.We found that: 1) biventricular resynchronization induces significant hemodynamic benefit in the animal model of Tetralogy of Fallot as well as in Fallot patients; 2) ventricular asynchrony induced by conventional ventricular pacing is deleterious to the function of the systemic right ventricle; 3) chronic right ventricular pacing is harmful to the developing (pediatric) heart with normal biventricular anatomy. Cardiac resynchronization therapy is promising as a treatment for heart failure, but may also prevent heart failure. Nowadays, new implantation techniques allow us to implant pacing devices in patients with limited anatomical access due to prior surgery and help to avoid numerous severe complications of conventional pacing therapy