En France, le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes et la deuxième cause de décès par cancer. Si la mortalité relative du cancer du sein a diminué ces dernières années, de nombreux progrès restent à faire pour les 20 à 25 % de patientes qui évoluent vers un stade métastatique. Cette étude s’appuie sur la réalisation de 103 entretiens semi-directifs réalisés auprès d’acteurs de la prise en charge en oncologie et de patientes atteintes de cancer du sein métastatique. L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier : l’impact des nouvelles thérapies ciblées sur l’organisation de la prise en charge et leur diffusion, le vécu des patientes avec les traitements et leur adhésion thérapeutique. Nous avons montré, dans un premier temps, que les nouvelles thérapies ciblées orales modifient la prise en charge traditionnelle des patientes qui restent moins dans la sphère d’influence de la structure de soins et qu’il existe de nombreux freins à la diffusion de ces traitements chez les oncologues. Dans un deuxième temps, nous avons mis en avant les représentations positives des patientes sur les thérapies ciblées orales qui sont sources d’espoir et améliorent la qualité de vie. Pour autant, le vécu au quotidien vient parfois nuancer ces représentations et peut révéler des freins à l’adhésion thérapeutique tels que l’apparition d’effets secondaires ou les responsabilités engendrées par la demande d’autonomie. Enfin, dans un troisième temps, nous avons mis en exergue le manque de connaissances des patientes sur les innovations thérapeutiques et l’importance de la décision partagée avec l’oncologue tout particulièrement face à la chronicisation progressive de certains cancers du sein métastatiques. / In France, breast cancer is the most common cancer amongst women and the second cause of cancer death. Although breast cancer relative mortality has decreased significantly in recent years, there is still a lot to be done for the remaining 20% to 25% of patients who have metastasized. This study is based on 103 semi-structured interviews carried out with oncology healthcare professionals and metastatic breast cancer patients. The aim of this work was to study the impact that new targeted therapies can have on managing the patient’s care and their diffusion, the patients’ experiences with these treatments, their social representations and their therapeutic adherence. First, we showed that new oral targeted therapies disrupt the traditional steps in a patient care. Patients arefar less in the hospital’s sphere of influence and there are many barriers to the dissemination of these treatments for oncologists. Second, we highlighted the positive representations of oral targeted therapies that patients have, which is bringing them hope and improving their quality of life. However, the day-to-day experience with the treatment sometimes moderates these representations and may reveal obstacles to their therapeutic adherence such as side effects or the responsibilities created by the demand for autonomy. Finally, we showed the lack of patients’ knowledge about therapeutic innovations and the importance of the implementation of shared decision making with the oncologist, especially in the face of the progressive chronicisation of a number of metastatic breast cancers.

Ce travail s'inscrit dans le cadre d'études de structures nucléaires réalisées en utilisant des réactions de fission induites par neutrons froids. Il décrit successivement les résultats d'une étude sur des noyaux ayant un nombre de neutrons N=50-60, sur le développement d'un marqueur d'événements de fission et enfin sur la production de l'isomère Pt-195m. Chacun des différents sous-thèmes trouve son origine dans la campagne EXILL qui s'est déroulée en 2012-2013 et durant laquelle un spectromètre de grande efficacité pour la détection des rayonnements γ (EXOGAM) a été utilisé auprès du réacteur à haut flux de neutrons de l'Institut Laue-Langevin (ILL). Dans la première partie de cette thèse, les noyaux d'intérêt ont été produits par fission induites par des neutrons sur les cibles fissiles U-235 et Pu-241. Des méthodes de spectroscopie γ ont été appliquées pour l'identification des fragments de fission, l'attribution des transitions γ à un noyau et l'analyse des durées de vie moyenne des états excités. L'analyse des durées de vie moyenne des états excités dans la plage de quelques picosecondes à quelques nanosecondes a été réalisée en utilisant deux méthodes complémentaires. Dans les deux cas, il s'agit de réaliser un spectre en temps construit à partir de la coincidence entre une transition qui alimente le niveau mesuré et une transition qui le désexcite. Les durées de vie moyenne pour les noyaux Kr-92, Kr-93 et Zr-101 sont présentées. Dans la seconde partie, les premiers résultats du développement d'un nouveau détecteur pour la discrimination des fragments de fission sont présentés. Ce marqueur d'événements de fission est destiné à être utilisé sur le spectromètre FIssion Prompt Product γ-ray Spectrometer (FIPPS) de l'ILL. Dans le cadre de cette étude, deux conceptions de détecteurs différentes, basées sur un scintillateur en plastique solide et un scintillateur liquide organique, ont été testées. Dans la troisième partie, la possibilité de la population spécifique de l'isomère de spin dans Pt-195 est examinée au regard particulièrement de son utilisation en tant que radio-isotope en médecine nucléaire. Une telle activation spécifique pourrait être réalisée grâce à l'existence d'états excités dont la structure permettrait une population ciblée dans le cas de l'utilisation de réactions de photo-excitation. La recherche de tels états a été initiée lors d'une expérience de capture de neutrons à EXILL dans laquelle des états potentiels ont été identifiés. L'activation de l'isomère par ces états a ensuite été testée avec des réactions photonucléaires à l'aide du faisceau haute intensité disponible auprès de l'installation γ HIGS de TUNL (Triangle Universities Nuclear Laboratory, Duke, USA). / Within the scope of atomic nuclear structure studies with neutron-induced reactions, this work presents the results of a fission fragment study in the N=50-60 region, the development of a fission event tagger, and the production of the isomer Pt-195m. Each of the different sub-topics has its origin in the 2012/13 EXILL campaign, where nuclear structure studies were carried out with neutron-induced reactions, and explored with a γ-efficient detector array. In the first part of this thesis, the neutron-rich region around neutron number N=50-60 was investigated with neutron-induced fission reactions on the fissile targets U-235 and Pu-241. Gamma spectroscopy methods were applied for the identification of the respective fission fragments, the assignment of γ transitions, and the analysis of lifetimes of excited states. The slope fit method as well as the recently developed generalized centroid difference method were used for the analysis of lifetimes in the low picoseconds to sub-nanoseconds range. Lifetimes for the nuclei Kr-92, Kr-93 and Zr-101 are presented. In the second part, first results of the development of a new detector for the discrimination of fission fragments are presented. This fission event tagger is intended to be used at the FIssion Product Prompt γ-ray Spectrometer (FIPPS) at the Institut Laue-Langevin. Within the scope of this study, two different detector designs, based on a solid plastic scintillator and an organic liquid scintillator, respectively, were tested. In the third part the possibility of the specific population of the spin-isomer in Pt-195 is discussed with special regard to its use as radioisotope in nuclear medicine. Such a specific activation could be realized via certain “doorway states” in photo-excitation reactions. The search for these doorway states was initiated within a neutron capture experiment at EXILL where potential states were found. The activation of the isomer via these states was tested afterwards with photonuclear reactions using the high intense γ-beam HIGS of the TUNL facility.

Quatorze femmes canadiennes meurent chaque jour du cancer du sein. Le cancer du sein triple-négatif (CSTN) détient un mauvais pronostic De nombreux efforts sont fournis afin d'offrir à ces patientes des traitements ciblés, comme les inhibiteurs de poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) afin d’améliorer leur survie et de minimiser la toxicité liée à la chimiothérapie. Le sous-groupe de CSTN qui pourrait bénéficier des PARPi reste à être identifié. De plus, différentes stratégies d'administration des PARPi et de la chimiothérapie pourraient améliorer leur efficacité thérapeutique tout en diminuant la toxicité. Nous avons précédemment dérivé une signature génétique de 63 gènes prédisant la réponse aux PARPi avec une précision globale élevée. Nos objectifs sont 1) d'évaluer les implications cliniques de la signature génétique; et 2) de déterminer la séquence optimale d'administration du talazoparib et du carboplatin in vivo en cancer du sein triple-négatif BRCAWT. D'abord, nous avons évalué la fréquence mutationnelle des 63 gènes dans différents contextes cliniques. Deux bases de données publiques furent utilisées. Puis, nous avons comparé trois cohortes de xénogreffes orthotopiques: A) talazoparib en premier, combiné au carboplatin le jour 3; carboplatin en premier suivi du talazoparib B) un jour après; et C) sept jours après. La fréquence mutationnelle des 63 gènes était élevée chez les tumeurs luminales B et celles de mauvais pronostic. Les patientes luminales B mutées avaient une moindre survie que les patientes non mutées. Aussi, l'inhibition tumorale et métastatique était similaire pour les cohortes A et B, cependant la cohorte B avait moins de toxicité. Les PARPi pourraient avoir un rôle chez les tumeurs luminales B et celles de mauvais pronostic. Deuxièmement, le prétraitement avec le carboplatin semble améliorer la sensibilité au talazoparib et diminuer la toxicité. / Fourteen Canadian women die every day from breast cancer. Triple-negative breast cancer (TNBC) has a poor prognosis. Numerous efforts are made to offer these patients targeted therapies such as poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) to improve survival and minimize chemotherapy-related toxicity. It is not well understood which subset of TNBC patients will benefit from PARPi; and if different sequencing strategies of PARPi and chemotherapy can improve therapeutic efficacy and decrease toxicity. We previously derived a 63-gene signature predicting response to PARPi with a high overall accuracy. Our objectives are 1) to evaluate the clinical implications of the 63-gene signature; and 2) to determine the optimal sequence of administration of talazoparib and carboplatin in vivo in BRCAWT TNBC. First, we evaluated the mutational frequency of the 63 genes in different clinical settings using two publically-available datatsets. Second, we compared three cohorts of orthotopic xenografts: A) talazoparib first, combined with carboplatin on day 3; carboplatin first, followed by talazoparib B) one day later; and C) seven days later. We found that the mutational frequency was high in breast cancer subtypes of poor prognosis. Mutated luminal B patients had a lower survival than non-mutated patients. We also found that tumoral and metastatic inhibition were similar between cohorts A and B, but cohort B had less toxicity. In conclusion, there is potential for PARPi efficacy in luminal B and poor prognosis tumors. Second, pretreatment with carboplatin may be an effective approach with less toxicity.