CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) à uma sÃndrome que pode ser definida como uma condiÃÃo de distÃrbios metabÃlicos heterogÃneos caracterizados por hiperglicemia resultante de defeitos na secreÃÃo e aÃÃo da insulina, ou ambos. A metformina à o fÃrmaco de primeira escolha para tratamento de DM2, sendo o anti-hiperglicemiante oral mais amplamente prescrito, devido ao seu perfil de toxicidade reduzida e eficÃcia clÃnica. Os estudos de biodisponibilidade apresentam diversas funÃÃes, entres elas podem-se listar: avaliaÃÃo da bioequivalÃncia de medicamentos, avaliaÃÃo de medicamentos com princÃpios ativos novos e avaliaÃÃo de novas formulaÃÃes. Este estudo teve o objetivo de avaliar a biodisponibilidade entre uma formulaÃÃo de cloridrato de metformina 850 mg em comprimidos revestidos, chamada formulaÃÃo teste, versus uma formulaÃÃo de referÃncia no mercado nacional com a mesma dose do fÃrmaco e mesma forma farmacÃutica, em voluntÃrios sadios de ambos os sexos. Trata-se de um ensaio clÃnico do tipo aberto, randomizado, cruzado, com dois perÃodos, duas sequÃncias, nos quais os voluntÃrios receberam em cada perÃodo distinto, 01 comprimido revestido da formulaÃÃo teste ou 01 da formulaÃÃo de referÃncia. As formulaÃÃes foram administradas em dose Ãnica, via oral, seguida de coletas de sangue, de pelo menos quatro meias-vidas do fÃrmaco em estudo. Os perÃodos de tratamento obedeceram a um intervalo de sete meias-vidas, entre eles (washout). As concentraÃÃes plasmÃticas de metformina foram dosadas por mÃtodo analÃtico especÃfico e validado, baseado em cromatografia lÃquida de alta eficiÃncia acoplada à espectrometria de massa (CLAE/EM). Os dados deste estudo revelaram que a formulaÃÃo teste e a formulaÃÃo referÃncia apresentaram resultados equivalentes, dentro dos limites de variaÃÃo previstos nas normativas reguladoras (80-125%) para os parÃmetros ASCinf (Ãrea sob a curva) e Cmax (concentraÃÃo sÃrica mÃxima do fÃrmaco). Desse modo, serà possÃvel garantir uma intercambialidade entre as formulaÃÃes, que poderà gerar competiÃÃo no mercado e consequentemente preÃos mais competitivos e facilidade de acesso ao medicamento. / Type 2 diabetes mellitus (DM2 is a syndrome which may be defined as a condition of heterogeneous metabolic disorder characterized by hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion and action, or both. Metformin is the drug of choice for the treatment of type 2 diabetes, and it is the oral antihyperglyciemic most widely prescribed, due to their favorable toxicity profile and efficacy. Bioavailability studies have several functions including assessment of drugs bioequivalence, evaluation of drugs with new active principles and evaluating new formulations. This study aimed to assess the bioavailability of a formulation of metformin hydrochloride 850 mg film coated tablets, called test formulation, versus a reference formulation in the national market with the same dose of the drug in healthy volunteers of both genders. This is a clinical trial open-type, randomized, crossed, two-period, two-sequence, in which the volunteers received in each distinct period of 01 film coated tablet formulation of 01 test or reference formulation. The formulations were administered in a single oral dose, followed by blood sampling, at least four half-lives of study drug. The treatment periods obeyed an interval of seven half-lives, between them (washout). The metformin plasma concentrations were measured by a specific and validated analytical method based on high efficiency liquid chromatography coupled to mass spectrometry (HELC / MS). The data from this study reveal that the test formulation and the reference formulation showed similar results within the variation limits provided in the regulator norms (80-125%) for AUCinf (area under the curve) and Cmax (maximum serum concentration of drug). Thus, it will be possible ensure interchangeability between the formulations, which could lead to market competition and therefore more competitive prices and easy access to the drug.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / O sucesso do tratamento terapÃutico depende da biodisponibilidade do fÃrmaco, que pode ser afetada pela presenÃa de alimentos. Este estudo teve como objetivo avaliar a influÃncia da alimentaÃÃo na biodisponibilidade de duas formulaÃÃes de venlafaxina, administrada em cÃpsulas de liberaÃÃo prolongada em voluntÃrios sadios. Tratou-se de um estudo clÃnico, aberto, randomizado, cruzado, quatro perÃodos, duas sequÃncias, nos quais voluntÃrios sadios de ambos os sexos receberam 01 cÃpsula de venlafaxina 75mg de liberaÃÃo prolongada da formulaÃÃo teste e outra da formulaÃÃo referÃncia em cada perÃodo distinto em jejum ou alimentado, com um intervalo de sete dias. Foram coletadas 24 amostras de sangue em horÃrios previamente determinados. A concentraÃÃo da venlafaxina foi determinada utilizando o mÃtodo HPLC-MS/MS. A ausÃncia de efeito dos alimentos sobre a biodisponibilidade da venlafaxina foi indicada quando o intervalo de confianÃa de 90% para a razÃo geomÃtrica entre os estado em jejum e alimentado, esteve contido nos limites de equivalÃncia de 80-125% para o ASC0-inf, ASC0-t e Cmax quando comparado com a administraÃÃo do fÃrmaco no estado em jejum. Os eventos adversos foram monitorados durante todo o estudo. Trinta e trÃs voluntÃrios foram incluÃdos, 51,5% eram do sexo masculino (17 homens) e 48,5% do sexo feminino (16 mulheres). A idade mÃdia encontrada foi de 28,2 anos  8,6 anos, peso mÃdio de 66 kg  11,1 kg, altura mÃdia de 1,60 metros  0,1 m e Ãndice de massa corporal mÃdio (IMC) de 24,4 kg/m2  3,0 kg/m2. Os eventos adversos mais encontrados foram: cefaleia, representando 32,4%, sonolÃncia com 16,2% dos casos e nÃuseas, que representou 14,7%, dos episÃdios, nÃo havendo ocorrÃncia mais frequente em algum grupo (referÃncia ou teste) ou em estado alimentado ou jejum. Em relaÃÃo à farmacocinÃtica, nÃo foi encontrada diferenÃa estatisticamente significante na ASC0-tÃltimo e na ASC0-inf nos estados jejum versus alimentado nos grupos do medicamento referÃncia e teste; o Tmax foi menor e Cmax maior em ambos os grupos alimentados, o T1/2 foi menor no estado alimentado no medicamento teste. Em todos os parÃmetros exigidos para avaliaÃÃo do efeito dos alimentos na biodisponibilidade da medicaÃÃo referÃncia e teste estava contido no intervalo de confianÃa de 80-125%. Em relaÃÃo à bioequivalÃncia dos medicamentos, as formulaÃÃes referÃncia e teste no estado alimentado e em jejum tambÃm estavam dentro deste intervalo. Apesar de modificar alguns parÃmetros farmacocinÃticos, a alimentaÃÃo nÃo influenciou a biodisponibilidade da venlafaxina referÃncia e teste. As formulaÃÃes estudadas, cÃpsulas de liberaÃÃo prolongada de venlafaxina (produto teste e produto referÃncia) apresentaram biodisponibilidades semelhantes, quando administradas em dose Ãnica de 75 mg, por via oral a voluntÃrios sadios de ambos os sexos, em jejum e alimentados, sendo entÃo consideradas bioequivalentes para a velocidade e extensÃo de absorÃÃo. / The success of a therapeutic treatment depends upon the bioavailability of the drug, which can be influenced by food intake. This study aimed to evaluate the influence of food in the bioavailability of two formulations of venlafaxine administered at extended-release capsules in healthy volunteers. This open, randomized, crossover clinical trial was consisted of four periods, two sequences, in which healthy adult volunteers received 01 extended-release capsule of venlafaxina 75mg of test formulation and another of reference formulation in each distinct period under fasting or fed conditions, with an interval of seven days. 24 Blood samples were collected at predetermined times. Venlafaxine concentrations were determined through a HPLC-MS/MS method. The food did not influence the venlafaxine bioavailability when the 90 percent of confidence interval for the geometric ratio between fed and fasted treatment was contained in the equivalence limits of 80-125% for AUC0-inf, AUC0-t and Cmax when compared to administration of the drug in fasting condition. Adverse events were monitored during the study. Thirty-three subjects were included, 51.5% were male (17 men) and were 48.5% female (16 women). The mean age was 28.2 years  8.6 years, mean weight was 66 kg  11.1 kg, mean height was 160 cm  0.1 cm and the mean body mass index (BMI) was 24.4 kg/m2  3.0 kg/m2.. The most frequent adverse events were: headache representing 32.4%, drowsiness with 16.2% and nausea with 14.7% of all events. There was no significant difference in the frequency of occurrence in the groups (reference and test) related to the fasting or fed state. Regarding the pharmacokinetic parameters, in the statistical comparison, no difference was found in the AUC0-t and the AUC0-inf in the fasted versus fed conditions in the reference and test formulation groups. The Tmax was lower and the Cmax higher in both fed groups and the T1/2 was lower in the fed state in the test formulation. The confidence interval for all parameters required to evaluate the effect of food on the bioavailability of the reference and test formulations were within the range of 80-125%. Regarding the bioequivalence of drugs, both formulations in fed and fasted state were within the established range (80-125%). Although the food did change some pharmacokinetic parameters, feeding did not influence the bioavailability of venlafaxine in both reference and test formulations. The studied capsules of venlafaxine extended-release (test and reference products) showed similar bioavailability when administered a single oral dose of 75mg to healthy adult volunteers, fasting and fed and, thus, were considered bioequivalent to the rate and extent of absorption.

Orientador: Gilberto de Nucci / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T11:09:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Modolo_FabianaDuarteMendese_D.pdf: 4445677 bytes, checksum: 5d3f6fadf0884c24742741c6059792dc (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Método rápido, sensível e específico foi desenvolvido para quantificar ciprofibrato no plasma humano, utilizando bezafibrato como padrão interno (SI). O analito e o padrão interno foram extraídos do plasma, por extração líquido-líquido, usando um solvente orgânico (éter etílico/diclorometano 70/30 (v/v)). Os extratos foram analisados por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa (HPLC-MS/MS), do tipo eletrospray. A cromatografia foi realizada com coluna Gênesis C18 4?m analítica (4,6 x 150mm id) em fase móvel composta de acetonitrila/água (70/30, v/v) e 1 mM de ácido acético. O método teve um tempo de corrida cromatográfica de 2,7min e curva de calibração linear no intervalo de 0,1 - 60 ?g/mL (R2> 0,99). O limite de quantificação foi de 0,1?g/mL. Os valores de acurácia e precisão intra-corrida e inter-corrida foram inferiores a 13,5%. Os testes de estabilidade não indicaram degradação significativa. A recuperação do ciprofibrato foi de 81,2%, 73,3% e 76,2% para as concentrações de 0,3, 5,0 e 48,0 ?g/mL, respectivamente. Para o ciprofibrato, os parâmetros otimizados da energia declustering, energia de colisão e energia de saída foram -51 (V), -16 (eV) e -5 (V), respectivamente. O método também foi validado sem o uso do padrão interno. Este procedimento HPLC-MS/MS foi usado para avaliar a bioequivalência de duas formulações de comprimidos ciprofibrato 100mg, em voluntários sadios de ambos os sexos. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram obtidos das curvas de concentração plasmática de cipofibrato versus tempo: ASCULTIMO, ASC0-168h, CMAX e TMAX. A média geométrica com intervalo de confiança correspondente a 90% (CI) para a razão de Teste / Referência foram: 93,80% (IC 90%= 88,16 - 99,79%) para CMAX, 98,31% (90% CI = 94,91-101,83%) para ASCULTIMO e 97,67% (90% CI = 94,45-101,01%) para ASC0-168h. Uma vez que o intervalo de confiança de 90% para a razão geométrica de CMAX , ASCÚLTIMO e ASC 0 -168h estavam dentro do intervalo de 80% -125% proposto pelo FDA dos EUA, concluiu-se que ciprofibrato (Lipless® 100mg comprimido) formulação fabricado pela Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. é bioequivalente à formulação Oroxadin® (100mg comprimido) para a velocidade e a extensão da absorção / Abstract: A rapid, sensitive and specific method for quantifying ciprofibrate in human plasma, using bezafibrate as the internal standard (IS) is described. The analyte and the IS were extracted from plasma, by liquid-liquid extraction using an organic solvent (diethyl ether / dichloromethane 70/30 (v/v)). The extracts were analyzed by high performance liquid chromatography coupled with electrospray tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS). Chromatography was performed using Genesis C18 4?m analytical column (4.6mm x 150mm i.d.) and a mobile phase consisting of acetonitrile/water (70/30, v/v) and 1mM acetic acid. The method had a chromatographic run time of 2.7 min and a linear calibration curve over the range 0.1-60 ?g/ml (R2>0.99). The limit of quantification was 0.1?g/ml. The intra and interday accuracy and precision values of the assay were less than 13.5%. The stability tests indicated no significant degradation. The recovery of ciprofibrate was 81.2%, 73.3% and 76.2% for the 0.3, 5.0 and 48.0?g/mL standard concentrations, respectively. For ciprofibrate, the optimized parameters of the declustering potential, collision energy and collision exit potential were -51 (V), -16 (eV) and -5 (V), respectively. The method was also validated without the use of the internal standard. This HPLC-MS/MS procedure was used to assess the bioequivalence of two ciprofibrate 100mg tablet formulations, in healthy volunteers of both sexes. The following pharmacokinetic parameters were obtained from the ciprofibrate plasma concentration vs. time curves: AUCLAST, AUC0-168h, CMAX and TMAX. The geometric mean with corresponding 90% confidence interval (CI) for Test/Reference percent ratios were 93.80% (90% CI= 88.16 - 99.79%) for CMAX, 98.31% (90% CI= 94.91 - 101.83%) for AUCLAST and 97.67% (90% CI= 94.45 - 101.01%) for AUC0-168h. Since the 90% CI for AUCLAST, AUC0-168h and CMAX ratios were within the 80-125% interval proposed by the US FDA, it was concluded that ciprofibrate (Lipless® 100 mg tablet) formulation manufactured by Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. is bioequivalent to the Oroxadin® (100mg tablet) formulation for both the rate and the extent of absorption / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Clínica Médica

O Micofenolato Mofetil (MMF) é amplamente utilizado em transplantes de órgãos sólidos e tem como seu metabólito ativo o ácido micofenólico (MPA). A alta variabilidade intra e interindividual dos níveis plasmáticos de MPA em pacientes transplantados renais que recebem a mesma dose de MMF, a combinação com diferentes imunossupressores que afetam seu metabolismo e a oscilação destes níveis com o tempo decorrido após o transplante justificam a sua monitorização. Pequenas mudanças na dose de MMF podem comprometer a eficácia terapêutica. O objetivo deste trabalho foi avaliar a farmacocinética de duas formulações de MMF. Estudouse um ensaio para a dosagem de ácido micofenólico (MPA) plasmático (EMIT® 2000, Dade Behring) e a seguir, a biodisponibilidade da nova formulação de MMF disponibilizada por Strides Arcolab (MMF-SA), comparativamente ao CellCept® em pacientes transplantados renais estáveis. A metodologia de imunoensaio enzimático (EMIT) apresenta resultados relativamente mais elevados em relação à cromatografia líquida de alta resolução, devido à reação cruzada do metabólito acil glucoronídeo de MPA (AcMPAG) com o anticorpo presente no reagente. O método é capaz de detectar não só o MPA, mas também o seu metabólito ativo AcMPAG, o que pode representar uma vantagem. Comparamos o método EMIT com cromatografia líquida de alta resolução acoplada à espectrometria de massas (LC-MS/MS) e obtivemos r2 = 0,9612. O método apresentou: sensibilidade analítica de 0,02 ± 0,0016ug/mL; limite de detecção de 0,01 ± 0,0015ug/mL; linearidade de 14,58 ± 0,3300ug/mL; coeficientes de variação, intraensaio de 2,14% - 5,09% e interensaio de 4,18% - 5,02%. A estabilidade da amostra foi de 90 dias em temperatura de -20°C. Concluiu-se que a metodologia EMIT para dosagem de MPA é de fácil execução e apresenta boa precisão analítica. Participaram do estudo de biodisponibilidade, vinte e quatro pacientes adultos, transplantados renais, que já recebiam o CellCept® em combinação com Tacrolimus (n = 14), ciclosporina (n= 7) ou sem inibidores de calcineurina (n=3). Todos recebiam prednisona. As duas drogas foram administradas em esquema cruzado, com intervalo de uma semana entre as farmacocinéticas. Neste intervalo, os pacientes continuaram recebendo CellCept®. Foram analisadas as curvas farmacocinéticas de 12 horas para cada uma das duas formulações, nas mesmas doses equimolares. As médias ± SE das medidas de concentração máxima (Cmax) e da área sob a curva (AUC), para CellCept®, não foram estatisticamente diferentes das médias ± SE para MMF-SA (11,29 ± 1,35ug/mL versus 11,05 ± 1,08ug/mL e 49,11 ± 5,15ug.h/mL versus 47,59 ± 3,99 ug.h/mL), respectivamente. Da mesma forma, o intervalo de confiança 90% de MMF-SA / CellCept® para Cmax (93,57% - 121,73%) e para AUC 0-12h (93,75% - 108,90%) ficaram dentro do intervalo de bioequivalência (80% - 125%). Concluímos que CellCept® pode ser substituído com segurança pela formulação MMF-SA genérica em pacientes transplantados renais estáveis. / Mycophenolate mofetil (MMF) is largely used in solid organ transplantation. Mycophenolic Acid (MPA) is the active metabolite of MMF. The high intra and interpatients variability of the MPA plasma levels in transplant recipients under the same dose of MMF, the association with immunosuppressant drugs that change the MPA metabolism and pharmacokinetic parameters over time may cause impact in the optimal dose of MMF. The therapeutic monitoring of MPA may improve the efficacy and safety. The aim of this study was to: 1 -to validate the EMIT assay for MPA monitoring and 2: to assess the bioavailability of two MMF formulations. The performance of the EMIT® 2000 Dade Behring Mycophenolic acid enzimatic immunoassay was evaluated. There was a high correlation between the LC-MS/MS and EMIT (r2 = 0.9612). Because of the cross-reactivity of the antibody used in the EMIT assay with the active acyl glucuronide metabolite (AcMPAG), the EMIT concentrations are higher than those from high performance liquid chromatography (HPLC).The analytic sensitivity was 0.02 ± 0.0016ug/mL; detection limit 0.01 ± 0.0015ug/mL; linearity 14.58 ± 0.3300ug/mL. The CV of within-day precision was 2.14% - 5.09% and the CV of between-days precision was 4.18% - 5.02%. The sample stability was 90 days at - 20°C. The EMIT assay is easily performed and fulfills all the requirements for an assay. We studied the MMF formulation from Strides Arcolab (MMF-SA) and CellCept® in twenty-four adult, renal transplanted patients, receiving MMF (CellCept®), before the bioavailability study, combined with tacrolimus (n = 14), cyclosporine (n = 7) or without CNI (n = 3). All patients received prednisone. They had a 12 hours pharmacokinetics (PK) of total MPA measured after the same equimolar doses for the two formulations. The PK analysis revealed two mean PK curves that overlaid over each other. Mean ± SE of maximum concentration (Cmax) and area under the time-concentration curve (AUC) of CellCept® were not statistically different from the generic MMF-SA (11.29 ± 1.35 ug/mL vs 11.05 ± 1.05 ug/mL and 49.11 ± 5.15 ug.h/mL vs 47.59 ± 3.99 ug.h/mL, respectively). In the same way the MMF-SA/CellCept® 90% confidence interval for both: Cmax (93.57% -121.73%) and AUC0-12h (93.75% - 108.90%) was within the bioequivalence interval (80%-125%). In renal transplanted patients, CellCept® can be switched by the generic MMF formulation.

A implementação de medicamentos genéricos no Brasil e de programas e políticas para garantir o acesso da população a medicamentos com qualidade, segurança e eficácia resultaram em mais de 3.800 medicamentos genéricos de 445 fármacos registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) desde 1999. Os medicamentos genéricos comprovaram a sua equivalência terapêutica e, portanto, intercambialidade com seus respectivos medicamentos de referência por meio de estudos de bioequivalência. Em 2014, a ANVISA estendeu a intercambialidade aos medicamentos similares, aumentando o número de medicamentos intercambiáveis para cada medicamento de referência. As normas para prescrição e dispensação permitem apenas a substituição de medicamento de referência por seu medicamento genérico ou similar intercambiável e vice-versa. Entretanto, o que se observa na prática é a substituição entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo fármaco, tanto na rede privada onde os descontos chegam até 90% do preço estabelecido para a venda, como na rede pública, em função da disponibilidade dos medicamentos, visto que as compras públicas se baseiam no menor preço ofertado pelos fabricantes. Entretanto, a bioequivalência e a intercambialidade entre os medicamentos genéricos ou similares de um mesmo referência não pode ser garantida pois os mesmos não foram testados entre si. A ausência de bioequivalência entre medicamentos substituídos pode provocar ineficácia terapêutica ou aparecimento de eventos adversos ou até mesmo intoxicação em pacientes. Consequentemente, podem ocorrer desperdício, gastos com tratamento de eventos adversos, abandono do tratamento e adoção de segunda linha de tratamentos. Este trabalho avaliou a bioequivalência entre os medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência por meio do método de metanálise, empregando dados de estudos de bioequivalência realizados para o registro de medicamentos genéricos e similares na ANVISA. Foram incluídos na análise estudos de aciclovir, amoxicilina, cefalexina, doxazosina, fenitoína, fluoxetina, levofloxacino e quetiapina. Os resultados demonstraram a ausência de bioequivalência entre a maioria dos medicamentos genéricos e similares contendo o mesmo fármaco. os resultados comprovam que medicamentos genéricos e similares de mesmo fármaco não são obrigatoriamente intercambiáveis e a substituição, principalmente para aqueles usados no tratamento de doenças crônicas, podem trazer graves consequências clínicas. Esta preocupação é aumentada para os fármacos com estreita faixa terapêutica e aqueles com alta variabilidade no processo de absorção. A adoção de uma lista de medicamentos não substituíveis, a exemplo de outros países, e o investimento na divulgação de informações sobre intercambialidade de medicamentos, tanto para profissionais de saúde como para a população, podem contribuir para a redução da substituição entre medicamentos não intercambiáveis, a promoção do uso racional dos medicamentos, a redução de gastos com medicamentos e tratamento de eventos adversos e o aumento da adesão do paciente ao tratamento. / The implementation of generic drugs in Brazil, as well as programs and policies to ensure access to medicines with quality, safety and efficacy to the overall population, resulted in more than 3,800 generic drug products of 445 drugs registered in the National Health Surveillance Agency (ANVISA) since 1999. Generic drug products proved their therapeutic equivalence in bioequivalence studies and, therefore, the interchangeability with their respective reference drug product. In 2014, ANVISA expanded the interchangeability to similar drug products, increasing the number of interchangeable drug products for each reference drug product. Regulations for the prescription and dispensation of medicine only allow the substitution of a reference drug product for a generic or an interchangeable similar drug product or vice versa. However, in practice, it appears that there is a substitution between generic and similar drug products of a same reference drug product in private pharmacy chains - where discounts reach up to 90% of the selling price - as well as in public pharmacy, depending on the medicine availability, because public purchases are based on the lower price offered by the manufacturers. Nevertheless, the bioequivalence and interchangeability between generic and similar drug products of the same reference drug product cannot be guaranteed because they haven\'t been evaluated. Lack of bioequivalence between substituted drug products may result in therapeutic ineffectiveness or the occurrence of adverse events and even to patient intoxication. As a consequence, there might be waste, expenses due to adverse events treatment, no adherence to the treatment or the adoption of second-line treatment. This study evaluated the bioequivalence between generic and similar drugs of the same reference drug product through a meta-analysis, using data from bioequivalence studies carried out for the registration of generic and similar drug products at ANVISA. The drugs included in the study were acyclovir, amoxicillin, cephalexin, doxazosin, phenytoin, fluoxetine, levofloxacin and quetiapine. Results showed lack of bioequivalence between most of the generic and similar drugs containing the same drug and prove that generic and similar drug products of the reference drug product are not necessarily interchangeable. Moreover, the substitution of drugs used for chronic illnesses could lead to serious clinical consequences. This concern increases for drugs with narrow therapeutic index and those with high variable absorption process. The adoption of a list of non-interchangeable medicines - like in other countries - and investment in the dissemination of information about interchangeability between drug products to health professionals and to the population may contribute to reduce the substitution of drugs which are not interchangeable, promote a rational use of medicines, the reduction of expenses with drugs and adverse effects treatment and to improve treatment adherence.

A implementação de medicamentos genéricos no Brasil e de programas e políticas para garantir o acesso da população a medicamentos com qualidade, segurança e eficácia resultaram em mais de 3.800 medicamentos genéricos de 445 fármacos registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) desde 1999. Os medicamentos genéricos comprovaram a sua equivalência terapêutica e, portanto, intercambialidade com seus respectivos medicamentos de referência por meio de estudos de bioequivalência. Em 2014, a ANVISA estendeu a intercambialidade aos medicamentos similares, aumentando o número de medicamentos intercambiáveis para cada medicamento de referência. As normas para prescrição e dispensação permitem apenas a substituição de medicamento de referência por seu medicamento genérico ou similar intercambiável e vice-versa. Entretanto, o que se observa na prática é a substituição entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo fármaco, tanto na rede privada onde os descontos chegam até 90% do preço estabelecido para a venda, como na rede pública, em função da disponibilidade dos medicamentos, visto que as compras públicas se baseiam no menor preço ofertado pelos fabricantes. Entretanto, a bioequivalência e a intercambialidade entre os medicamentos genéricos ou similares de um mesmo referência não pode ser garantida pois os mesmos não foram testados entre si. A ausência de bioequivalência entre medicamentos substituídos pode provocar ineficácia terapêutica ou aparecimento de eventos adversos ou até mesmo intoxicação em pacientes. Consequentemente, podem ocorrer desperdício, gastos com tratamento de eventos adversos, abandono do tratamento e adoção de segunda linha de tratamentos. Este trabalho avaliou a bioequivalência entre os medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência por meio do método de metanálise, empregando dados de estudos de bioequivalência realizados para o registro de medicamentos genéricos e similares na ANVISA. Foram incluídos na análise estudos de aciclovir, amoxicilina, cefalexina, doxazosina, fenitoína, fluoxetina, levofloxacino e quetiapina. Os resultados demonstraram a ausência de bioequivalência entre a maioria dos medicamentos genéricos e similares contendo o mesmo fármaco. os resultados comprovam que medicamentos genéricos e similares de mesmo fármaco não são obrigatoriamente intercambiáveis e a substituição, principalmente para aqueles usados no tratamento de doenças crônicas, podem trazer graves consequências clínicas. Esta preocupação é aumentada para os fármacos com estreita faixa terapêutica e aqueles com alta variabilidade no processo de absorção. A adoção de uma lista de medicamentos não substituíveis, a exemplo de outros países, e o investimento na divulgação de informações sobre intercambialidade de medicamentos, tanto para profissionais de saúde como para a população, podem contribuir para a redução da substituição entre medicamentos não intercambiáveis, a promoção do uso racional dos medicamentos, a redução de gastos com medicamentos e tratamento de eventos adversos e o aumento da adesão do paciente ao tratamento. / The implementation of generic drugs in Brazil, as well as programs and policies to ensure access to medicines with quality, safety and efficacy to the overall population, resulted in more than 3,800 generic drug products of 445 drugs registered in the National Health Surveillance Agency (ANVISA) since 1999. Generic drug products proved their therapeutic equivalence in bioequivalence studies and, therefore, the interchangeability with their respective reference drug product. In 2014, ANVISA expanded the interchangeability to similar drug products, increasing the number of interchangeable drug products for each reference drug product. Regulations for the prescription and dispensation of medicine only allow the substitution of a reference drug product for a generic or an interchangeable similar drug product or vice versa. However, in practice, it appears that there is a substitution between generic and similar drug products of a same reference drug product in private pharmacy chains - where discounts reach up to 90% of the selling price - as well as in public pharmacy, depending on the medicine availability, because public purchases are based on the lower price offered by the manufacturers. Nevertheless, the bioequivalence and interchangeability between generic and similar drug products of the same reference drug product cannot be guaranteed because they haven\'t been evaluated. Lack of bioequivalence between substituted drug products may result in therapeutic ineffectiveness or the occurrence of adverse events and even to patient intoxication. As a consequence, there might be waste, expenses due to adverse events treatment, no adherence to the treatment or the adoption of second-line treatment. This study evaluated the bioequivalence between generic and similar drugs of the same reference drug product through a meta-analysis, using data from bioequivalence studies carried out for the registration of generic and similar drug products at ANVISA. The drugs included in the study were acyclovir, amoxicillin, cephalexin, doxazosin, phenytoin, fluoxetine, levofloxacin and quetiapine. Results showed lack of bioequivalence between most of the generic and similar drugs containing the same drug and prove that generic and similar drug products of the reference drug product are not necessarily interchangeable. Moreover, the substitution of drugs used for chronic illnesses could lead to serious clinical consequences. This concern increases for drugs with narrow therapeutic index and those with high variable absorption process. The adoption of a list of non-interchangeable medicines - like in other countries - and investment in the dissemination of information about interchangeability between drug products to health professionals and to the population may contribute to reduce the substitution of drugs which are not interchangeable, promote a rational use of medicines, the reduction of expenses with drugs and adverse effects treatment and to improve treatment adherence.

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O Micofenolato Mofetil (MMF) é amplamente utilizado em transplantes de órgãos sólidos e tem como seu metabólito ativo o ácido micofenólico (MPA). A alta variabilidade intra e interindividual dos níveis plasmáticos de MPA em pacientes transplantados renais que recebem a mesma dose de MMF, a combinação com diferentes imunossupressores que afetam seu metabolismo e a oscilação destes níveis com o tempo decorrido após o transplante justificam a sua monitorização. Pequenas mudanças na dose de MMF podem comprometer a eficácia terapêutica. O objetivo deste trabalho foi avaliar a farmacocinética de duas formulações de MMF. Estudouse um ensaio para a dosagem de ácido micofenólico (MPA) plasmático (EMIT® 2000, Dade Behring) e a seguir, a biodisponibilidade da nova formulação de MMF disponibilizada por Strides Arcolab (MMF-SA), comparativamente ao CellCept® em pacientes transplantados renais estáveis. A metodologia de imunoensaio enzimático (EMIT) apresenta resultados relativamente mais elevados em relação à cromatografia líquida de alta resolução, devido à reação cruzada do metabólito acil glucoronídeo de MPA (AcMPAG) com o anticorpo presente no reagente. O método é capaz de detectar não só o MPA, mas também o seu metabólito ativo AcMPAG, o que pode representar uma vantagem. Comparamos o método EMIT com cromatografia líquida de alta resolução acoplada à espectrometria de massas (LC-MS/MS) e obtivemos r2 = 0,9612. O método apresentou: sensibilidade analítica de 0,02 ± 0,0016ug/mL; limite de detecção de 0,01 ± 0,0015ug/mL; linearidade de 14,58 ± 0,3300ug/mL; coeficientes de variação, intraensaio de 2,14% - 5,09% e interensaio de 4,18% - 5,02%. A estabilidade da amostra foi de 90 dias em temperatura de -20°C. Concluiu-se que a metodologia EMIT para dosagem de MPA é de fácil execução e apresenta boa precisão analítica. Participaram do estudo de biodisponibilidade, vinte e quatro pacientes adultos, transplantados renais, que já recebiam o CellCept® em combinação com Tacrolimus (n = 14), ciclosporina (n= 7) ou sem inibidores de calcineurina (n=3). Todos recebiam prednisona. As duas drogas foram administradas em esquema cruzado, com intervalo de uma semana entre as farmacocinéticas. Neste intervalo, os pacientes continuaram recebendo CellCept®. Foram analisadas as curvas farmacocinéticas de 12 horas para cada uma das duas formulações, nas mesmas doses equimolares. As médias ± SE das medidas de concentração máxima (Cmax) e da área sob a curva (AUC), para CellCept®, não foram estatisticamente diferentes das médias ± SE para MMF-SA (11,29 ± 1,35ug/mL versus 11,05 ± 1,08ug/mL e 49,11 ± 5,15ug.h/mL versus 47,59 ± 3,99 ug.h/mL), respectivamente. Da mesma forma, o intervalo de confiança 90% de MMF-SA / CellCept® para Cmax (93,57% - 121,73%) e para AUC 0-12h (93,75% - 108,90%) ficaram dentro do intervalo de bioequivalência (80% - 125%). Concluímos que CellCept® pode ser substituído com segurança pela formulação MMF-SA genérica em pacientes transplantados renais estáveis. / Mycophenolate mofetil (MMF) is largely used in solid organ transplantation. Mycophenolic Acid (MPA) is the active metabolite of MMF. The high intra and interpatients variability of the MPA plasma levels in transplant recipients under the same dose of MMF, the association with immunosuppressant drugs that change the MPA metabolism and pharmacokinetic parameters over time may cause impact in the optimal dose of MMF. The therapeutic monitoring of MPA may improve the efficacy and safety. The aim of this study was to: 1 -to validate the EMIT assay for MPA monitoring and 2: to assess the bioavailability of two MMF formulations. The performance of the EMIT® 2000 Dade Behring Mycophenolic acid enzimatic immunoassay was evaluated. There was a high correlation between the LC-MS/MS and EMIT (r2 = 0.9612). Because of the cross-reactivity of the antibody used in the EMIT assay with the active acyl glucuronide metabolite (AcMPAG), the EMIT concentrations are higher than those from high performance liquid chromatography (HPLC).The analytic sensitivity was 0.02 ± 0.0016ug/mL; detection limit 0.01 ± 0.0015ug/mL; linearity 14.58 ± 0.3300ug/mL. The CV of within-day precision was 2.14% - 5.09% and the CV of between-days precision was 4.18% - 5.02%. The sample stability was 90 days at - 20°C. The EMIT assay is easily performed and fulfills all the requirements for an assay. We studied the MMF formulation from Strides Arcolab (MMF-SA) and CellCept® in twenty-four adult, renal transplanted patients, receiving MMF (CellCept®), before the bioavailability study, combined with tacrolimus (n = 14), cyclosporine (n = 7) or without CNI (n = 3). All patients received prednisone. They had a 12 hours pharmacokinetics (PK) of total MPA measured after the same equimolar doses for the two formulations. The PK analysis revealed two mean PK curves that overlaid over each other. Mean ± SE of maximum concentration (Cmax) and area under the time-concentration curve (AUC) of CellCept® were not statistically different from the generic MMF-SA (11.29 ± 1.35 ug/mL vs 11.05 ± 1.05 ug/mL and 49.11 ± 5.15 ug.h/mL vs 47.59 ± 3.99 ug.h/mL, respectively). In the same way the MMF-SA/CellCept® 90% confidence interval for both: Cmax (93.57% -121.73%) and AUC0-12h (93.75% - 108.90%) was within the bioequivalence interval (80%-125%). In renal transplanted patients, CellCept® can be switched by the generic MMF formulation.