Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Maastricht. / Met lit. opg. - Met een samenvatting in het Nederlands.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Analyse von Patienten mit einer mykobakteriellen Hautinfektion, die sich an der Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universitätsklinikums Würzburg oder in der Fachabteilung für Tropenmedizin der Missioklinik Würzburg in dem Zeitraum zwischen 1998 und 2018 vorgestellt haben. Es wurden verschiedene Aspekte wie die Anamnese, der mutmaßliche Infektionsweg, klinische und diagnostische Daten sowie die durchgeführte Therapie untersucht. Es konnten insgesamt 32 Fälle erfasst werden, die in 4 erregerspezifische Gruppen unterteilt wurden. Die Gruppe der Mycobacterium (M.) marinum-Infektionen war mit 18 Fällen am größten, gefolgt von 9 Infektionen mit weiteren nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM; M. chelonae, M. avium, M. fortuitum, M. wolinskyi/ mageritense sowie M. haemophilum), 3 Fällen mit dem Erreger M. leprae sowie 2 kutanen M. tuberculosis-Infektionen. Der Anteil immunsupprimierter Patienten mit einer M. marinum-Infektion lag bei 22 %. In unserer Untersuchung stellte der Umgang mit Zierfischaquarien den größten Risikofaktor für eine Infektion mit M. marinum dar. Wie unsere Studie weiterhin zeigte, sollte auch bei knotigen Hautveränderungen in für kutane Mykobakteriosen untypischen Körperarealen, wie z.B. dem Gesicht, eine solche Infektion differentialdiagnostisch erwogen werden. Der kulturelle Nachweis misslang lediglich bei 2 Patienten mit einer M. marinum-Infektion. Die Diagnose konnte in diesen beiden Fällen anhand einer charakteristischen Anamnese, Klinik und Histopathologie gestellt werden. In der vorliegenden Untersuchung erfolgte die Therapie bei allen Patienten mittels einer Antibiose. In der M. marinum-Gruppe erwies sich insbesondere der Wirkstoff Clarithromycin als effektiv. Unter der Gabe von Doxycyclin kam es dagegen in 80 % der Fälle zu einer Therapieumstellung. In beiden Gruppen nichttuberkulöser Mykobakteriosen konnten die Monotherapien im Durchschnitt früher erfolgreich beendet werden als die Kombinationstherapien. Letztere kamen allerdings zum Einsatz bei einer zugrundeliegenden Immunsuppression bzw. bei einem ausgedehnten Hautbefund. / The aim of this study was the retrospective analysis of patients with a mycobacterial skin infection who presented themselves at the Department of Dermatology, Venerology and Allergology of the University Hospital Würzburg or at the Department of Tropical Medicine of the Medical Mission Institute Würzburg between 1998 and 2018. Various aspects such as medical history, presumed route of infection, clinical and diagnostic data and treatment were examined. A total of 32 cases could be recorded, which were divided into 4 pathogen-specific groups. The group of Mycobacterium (M.) marinum infections was the largest with 18 cases, followed by 9 infections with other nontuberculous mycobacteria (NTM; M. chelonae, M. avium, M. fortuitum, M. wolinskyi/mageritense and M. haemophilum), 3 cases with the pathogen M. leprae and 2 cutaneous M. tuberculosis infections. 22 % of the patients infected with M. marinum were immunosuppressed. In our study, the exposure to fish tanks was the greatest risk factor for an infection with M. marinum. Our study also showed that even in case of nodular skin lesions with uncommon localization, such as the face, the diagnosis of a mycobacterial infection should be considered. Only 2 cases of the M. marinum group were culture-negative. In these two cases the diagnosis was based on a distinctive medical history, histopathology and characteristic clinical symptoms. In this trial, all patients were treated with antibiotics. Within the M. marinum infections therapy with clarithromycin proved to be effective. However, treatment with doxycycline had to be changed in 80 % of cases. In both NTM groups the average duration of monotherapy was shorter than the one of combination therapy. Patients treated with combination therapy were immunosuppressed or showed extensive skin lesions.

Today tumour diseases are the second most cause of death in Western countries. But only 45 percent of the patients can be cured by the established treatment methods. The further improvement of the these forms of therapy and the development of new therapeutical approaches is urgent. A substantial proportion of the patients could benefit from particle therapy with heavy ions. Beams of accelerated heavy ions (e.g. carbon, nitrogen or oxygen) with an energy between 70 and 500 AMeV are characterised by physical and biological properties superior to the radiation used in conventional radiotherapy (photons, electrons, neutrons). They form a sharp dose maximum (Bragg peak) shortly before coming to rest and are scarcely scattered while penetrating tissue. Because of the increased relative biological efficiency of these ions in the Bragg peak region they are suitable for precision therapy of deeply seated, compact, radioresistant tumours near to organs at risk. For a safe application of heavy ions close to radiosensitive structures (brain stem, optical nerves, eyes) an in situ monitoring of the therapy is desirable. This can be accomplished by positron emission tomography (PET), since fragmentation reactions between the stable ions of the therapy beam and the atomic nuclei of the tissue generate a dynamic spatial distribution of positron emitters (ß+-emitters) that can be observed by a positron camera. At the Gesellschaft für Schwerionenforschung in Darmstadt a medical treatment site for heavy ion therapy has been established in co-operation with the Radiologische Universitätsklinik Heidelberg, the Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg and the Forschungszentrum Rossendorf. The fast variation of the beam energy in conjunction with the vertical and horizontal beam deflection by dipole magnets (raster scanning) allows the three-dimensional, strictly tumour shape conformed irradiations. The dual head positron camera BASTEI has been installed at the treatment place in order to measure the decay of the ß+-emitters during the irradiation and a few minutes after. Two ways to verify the treatment plan by PET are possible. # In critical situations when the beam has to pass very heterogeneous structures and radiosensitive organs are situated in the direction of the beam behind the Bragg peak, a monoenergetic low dose beam pulse can be applied to the patient. The range of the particles can be derived from the simultaneous PET scan, so that the correct range calculation of the treatment plan is ensured before the therapeutical irradiations are started. # During each fraction of the heavy ion therapy the ß+-activity distributions are measured routinely. Based on the time course of every individual therapy fraction the expected ß+-emitter distribution is computed. By comparing the simulated with the measured data the precision of the dose deposition of this single therapy fraction is assessed. If a considerable disagreement between these two distributions is revealed by this comparison the treatment plan has to be modified before proceeding with the following therapy fraction. The PET data are recorded in list mode, together with a protocol of important accelerator parameters of the irradiation. Because of the half-lives of the most abundant ß+-emitters 11C and 15O it is on principle impossible to obtain the precise position of the 12C therapy beam by PET during the irradiation. …

In der vorliegenden Arbeit erfolgte eine retrospektive Auswertung der Daten von 2078 Patienten mit Erstdiagnose eines primär hormonrezeptorpositivem Mammakarzinoms, bezüglich der Entwicklung einer Rezeptorkonversion im Rezidiv. 196 Frauen entwickelten ein Rezidiv, wovon 29,1% eine Rezeptorveränderung im Östrogen-, Progesteron-, oder HER2-neu-Rezeptor zeigten. Ein niedriger Tumordifferenzierungsgrad und eine axilläre Lymphknotenbeteiligung zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Rezeptorkonversion. Eine prämenopausale Tamoxifentherapie oder die Applikation einer Chemotherapie war mit einem geringerem Risiko für die Entwicklung eines östrogenrezeptornegativen Rezidivs assoziiert. Der Verlust der Rezeptorpositivität zeigte einen Trend zu einem geringeren Gesamtüberleben. / In the following thesis the data of 2078 patients with primary hormone receptor positive breast cancer and their risks of developing discordance in receptor status in recurrent disease were analysed. 196 patients developed recurrent disease of which 29,1% showed a discordance in receptor status either in estrogen, progesterone or HER2-neu receptor. Low grading or axillary lymphnode involvement were associated with a higher risk of receptor discordance. Premenopausal patients with adjuvant tamoxifen therapy or application of chemotherapy had a lower risk for estrogen receptor discordance. The loss of receptor positivity showed a trend to worse overall survival.

Jeder Zwanzigste im Alter von über 60 Jahren ist von einer Demenzerkrankung betroffen. Mit zunehmendem Alter steigt der Anteil Betroffener drastisch. Hierbei ist die Alzheimer-Demenz (AD) der häufigste Subtyp der Demenzerkrankungen. Symptomatisch ist diese Erkrankung vorwiegend charakterisiert durch ein Nachlassen der Gedächtnisfunktionen; neuropathologisch weisen Patienten mit AD neurofibrilläre Bündel von Tau-Protein-Ablagerungen, Amyloid-β (Aβ) Plaques sowie einen verringerten zerebralen Blutfluss auf. Aktuell gibt es noch keine Behandlungsmöglichkeit, um die Erkrankung deutlich zu verlangsamen oder zu stoppen. Bereits Jahrzehnte vor Diagnosestellung der AD beginnen die pathologischen Mechanismen. Aktuelle Behandlungsmethoden setzen jedoch häufig erst nach Diagnosestellung einer AD an, also zu einem Zeitpunkt, an dem das Gehirn schon eine deutliche Neurodegeneration aufweist. Die Untersuchung von Risikogruppen zur Identifikation von frühen Biomarkern und nebenwirkungsarmen Behandlungsmethoden bietet ein großes Potential, um die Erkrankung möglichst früh entdecken und verlangsamen oder vielleicht sogar stoppen zu können. Risikogruppen im späteren Lebensabschnitt sind beispielsweise Träger des genetischen Hauptrisikofaktors Apolipoprotein-E4 (APOE4), Patienten mit einer subjektiven kognitiven Beeinträchtigung sowie Patienten mit einer objektiven leichten kognitiven Beeinträchtigung (engl. mild cognitive impairment; MCI). Die Untersuchung der hämodynamischen Reaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) ist aufgrund der einfachen und kostengünstigen Einsetzbarkeit dieser Methodik besonders praktikabel. Auch der wiederholte Befund einer reduzierten hämodynamischen Reaktion bei Patienten mit AD scheint vielversprechend. Untersuchungen mit AD-Risikogruppen gibt es bisher jedoch nur wenige; zudem weisen diese uneindeutige Befunde auf. Ziel der vorliegenden Arbeit ist daher die Untersuchung der hämodynamischen Reaktion bei den Risikogruppen ‚APOE4‘ und ‚MCI‘ im Vergleich zu gesunden Kontrollen während Wortflüssigkeitsaufgaben, die mittels fNIRS bereits gut etablierte Aufgaben darstellen. Des Weiteren wird in der vorliegenden Arbeit die Wirkung einer nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode im Vergleich zu einer sham-Behandlung bei der Risikogruppe ‚subjektive kognitive Beeinträchtigung‘ untersucht. Bei dieser Behandlungsmethode handelt es sich um ein mittels transkranieller Gleichstromstimulation (engl. transcranial direct current stimulation; tDCS) augmentiertes kognitives Training. Es zeigt sich für die Risikogruppe APOE4 bei gleicher Leistung im Vergleich zu Trägern anderer Allelvarianten eine verminderte hämodynamische Reaktion im typischerweise aufgabenspezifisch genutzten inferioren frontalen Gyrus. Parallel dazu weist der mediale frontale Gyrus, ein Teil des frontoparietalen Kontrollsystems, eine verstärkte hämodynamische Reaktion auf. Bei der Risikogruppe MCI zeigt sich neben einer schlechteren Testleistung eine verminderte hämodynamische Reaktion des infe-rioren frontotemporalen Kortex, welcher den inferioren frontalen Gyrus umfasst. Das tDCS-augmentierte kognitive Training bewirkt nicht nur einen gruppenunspezifischen Anstieg der hämodynamischen Reaktion im inferioren frontotemporalen Kortex, die tDCS verstärkt diesen Effekt im Vergleich zur sham-Stimulation noch zusätzlich. Dies geht jedoch nicht mit einer Veränderung der Testleistung einher. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine reduzierte hämodyna-mische Reaktion bereits in frühen Krankheitsstadien der AD detektierbar ist und dies möglicherweise als Biomarker für eine frühzeitige Detektion und Behandlung genutzt werden könnte. Des Weiteren bietet die tDCS für frühe Krankheitsstadien der AD das Potential einer nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode. / At least one in 20 people aged 60 or older are affected by dementia; the proportion affected increases dramatically with age. Alzheimer´s disease (AD) is the most common subtype of dementia disorders and is symptomatically mainly characterized by a deteriorating memory. Neuropathologically, AD patients exhibit neurofibrillary tangles consisting of tau proteins, amyloid plaques and a decreased cerebral blood flow. To date, there is no treatment option to slow down or stop the disease considerably. The pathological mechanisms already begins 10 to 25 years before patients are diagnosed. However, current treatment methods are not implemented until after diagnosis, at which point the brain is already considerably damaged. Hence, the investigation of risk groups has great potential to identify early biomarkers and treatment methods in order to detect the disease as early as possible and slow down or stop it. Risk factors for the development of AD include the presence of the genetic major risk factor Apolipoprotein-E4 (APOE4), the presence of a subjective cognitive impairment and the presence of an objective mild cognitive impairment (MCI). Investigating the hemodynamic response by using functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) is easy and cost-effective. The repeated result of a decreased hemodynamic response in patients with AD by using fNIRS is promising. However, investigations using fNIRS in risk groups of AD are few and inconclusive. The present dissertation aims to investigate the hemodynamic response of the risk groups “APOE” and “MCI” in comparison to healthy controls during verbal fluency tasks, which are well-established tasks for fNIRS. Furthermore, the effect of a treatment option compared to a sham-treatment was investigated in the risk group “subjec-tive cognitive impairment.” The treatment option of choice was transcranial direct current stimulation (tDCS) augmented cognitive training, which is poor in side-effects. The data analysis reveals a decreased hemodynamic response in the inferior frontal gyrus and an increased hemodynamic response in the medial frontal gyrus for the risk group APOE4 in comparison with carriers of other allelic variants. The groups did not differ regarding test performance. While having a decreased test performance, the MCI-group had a similarly decreased hemodynamic response in the inferior frontotemporal cortex compared to the healthy controls. The tDCS-augmented cognitive training led to an increase of the hemodynamic response of the inferior frontotemporal cortex for the verum- as well as sham-group. Verum-tDCS further enhanced this effect. All in all, our results suggest that a decreased hemodynamic response is detectable in early phases of AD and could be useful as a biomarker for early detection and treatment. Furthermore, transcranial direct current stimulation has potential as a treatment method for AD.

Cancer remains after cardiovascular diseases the leading cause of death worldwide and an estimated 8.2 million people died of it in 2012. By 2030, 13 million cancer deaths are expected due to the growth and ageing of the population. Hereof, colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer in men and the second in women with a wide geographical variation across the world. Usually, CRC begins as a non-cancerous growth leading to an adenomatous polyp, or adenoma, arising from glandular cells. Since research has brought about better understanding of the mechanisms of cancer development, novel treatments such as targeted therapy have emerged in the past decades. Despite that, up to 95% of anticancer drugs tested in clinical phase I trials do not attain a market authorisation and hence these high attrition rates remain a key challenge for the pharmaceutical industry, making drug development processes enormously costly and inefficient. Therefore, new preclinical in vitro models which can predict drug responses in vivo more precisely are urgently needed. Tissue engineering not only provides the possibility of creating artificial three-dimensional (3D) in vitro tissues, such as functional organs, but also enables the investigation of drug responses in pathological tissue models, that is, in 3D cancer models which are superior to conventional two-dimensional (2D) cell cultures on petri dishes and can overcome the limitations of animal models, thereby reducing the need for preclinical in vivo models. In this thesis, novel 3D CRC models on the basis of a decellularised intestinal matrix were established. In the first part, it could be shown that the cell line SW480 exhibited different characteristics when grown in a 3D environment from those in conventional 2D culture. While the cells showed a mesenchymal phenotype in 2D culture, they displayed a more pronounced epithelial character in the 3D model. By adding stromal cells (fibroblasts), the cancer cells changed their growth pattern and built tumour-like structures together with the fibroblasts, thereby remodelling the natural mucosal structures of the scaffold. Additionally, the established 3D tumour model was used as a test system for treatment with standard chemotherapeutic 5-fluorouracil (5-FU). The second part of the thesis focused on the establishment of a 3D in vitro test system for targeted therapy. The US Food and Drug Administration has already approved of a number of drugs for targeted therapy of specific types of cancer. For instance, the small molecule vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) which demonstrated impressive response rates of 50–80% in melanoma patients with a mutation of the rapidly accelerated fibrosarcoma oncogene type B (BRAF) kinase which belongs to the mitogen active protein kinase (MAPK) signalling pathway. However, only 5% of CRC patients harbouring the same BRAF mutation respond to treatment with vemurafenib. An explanation for this unresponsiveness could be a feedback activation of the upstream EGFR, reactivating the MAPK pathway which sustains a proliferative signalling. To test this hypothesis, the two early passage cell lines HROC24 and HROC87, both presenting the mutation BRAF V600E but differing in other mutations, were used and their drug response to vemurafenib and/or gefitinib was assessed in conventional 2D cell culture and compared to the more advanced 3D model. Under 3D culture conditions, both cell lines showed a reduction of the proliferation rate only in the combination therapy approach. Furthermore, no significant differences between the various treatment approaches and the untreated control regarding apoptosis rate and viability for both cell lines could be found in the 3D tumour model which conferred an enhanced chemoresistance to the cancer cells. Because of the observed unresponsiveness to BRAF inhibition by vemurafenib as can be seen in the clinic for patients with BRAF mutations in CRC, the cell line HROC87 was used for further xenografting experiments and analysis of activation changes in the MAPK signalling pathway. It could be shown that the cells presented a reactivation of Akt in the 3D model when treated with both inhibitors, suggesting an escape mechanism for apoptosis which was not present in cells cultured under conventional 2D conditions. Moreover, the cells exhibited an activation of the hepatocyte growth factor receptor (HGFR, c-Met) in 2D and 3D culture, but this was not detectable in the xenograft model. This shows the limitations of in vivo models. The results suggest another feedback activation loop than that to the EGFR which might not primarily be involved in the resistance mechanism. This reflects the before mentioned high attrition rates in the preclinical drug testing. / Krebs ist nach Herz- und Kreislauferkrankungen die führende Todesursache weltweit und 2012 starben daran geschätzt 8,2 Millionen Menschen. Für das Jahr 2030 werden 13 Millionen Krebstote erwartet, was auf das Bevölkerungswachstum und deren Überalterung zurückzuführen ist. Dabei ist das kolorektale Karzinom (engl. colorectal cancer, CRC) der dritthäufigste Krebs bei Männern und der zweithäufigste bei Frauen. Für gewöhnlich entwickelt sich CRC aus einem nicht-kanzerösen Wachstum, das zu einem adenomatösen Polyp bzw. Adenom führt, welches aus Drüsenzellen hervorgeht. Da die Forschung in den vergangenen Jahrzehnten ein besseres Verständnis für die Mechanistik der Krebsentstehung hervorgebracht hat, entstanden neuartige Behandlungsformen, wie die zielgerichtete Krebstherapie. Hohe Versagensraten, welche den Medikamentenentwicklungsprozess sehr kostenaufwendig und ineffizient machen, bleiben eine entscheidende Herausforderung für die pharmazeutische Industrie. Deshalb werden dringend neue präklinische in vitro Modelle, die bessere in vivo Wirkungsvorhersagen liefern, benötigt. Das Tissue Engineering bietet die Möglichkeit künstliche dreidimensionale (3D) in vitro Gewebe herzustellen, z.B. funktionelle Organe, aber es ermöglicht auch, die Reaktion auf ein Medikament in pathologischen Gewebemodellen, wie beispielsweise Krebsmodelle, zu untersuchen. Diese sind der konventionellen zweidimensionalen (2D) Zellkultur in Petrischalen überlegen und können die begrenzten Möglichkeiten von Tiermodellen erweitern, was zudem die Notwendigkeit für präklinische in vivo Modelle vermindert. In der vorliegenden Arbeit wurden neuartige 3D CRC Modelle auf Basis einer dezellularisierten intestinalen Matrix entwickelt. Im ersten Teil konnte gezeigt werden, dass die Zelllinie SW480 verschiedene Charakteristika bezüglich des Wachstums in der konventionellen 2D Zellkultur oder der 3D Umgebung aufwies. Im Gegensatz zu den mesenchymalen Eigenschaften der Zellen in der 2D Zellkultur, zeigten sie im 3D Modell einen betonteren epithelialen Charakter. Durch das Hinzufügen von Fibroblasten änderten die Krebszellen ihr Wachstumsverhalten und sie bildeten zusammen tumorartige Strukturen aus, wobei die natürlichen Strukturen der Darmmatrix, Krypten und Villi, umgebaut wurden. Zusätzlich wurde das entwickelte 3D Tumormodell als Testsystem für das Standardchemotherapeutikum 5-Fluorouracil (5-FU) herangezogen. Der zweite Teil der Dissertation konzentrierte sich auf die Entwicklung eines 3D in vitro Testsystems für die zielgerichtete Behandlung. Es gibt schon eine Reihe von der US Food and Drug Administration zugelassenen Medikamente für die zielgerichtete Behandlung spezifischer Tumorentitäten, wie z.B. Vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™), das eindrucksvolle Ansprechraten von 50–80% bei Melanompatienten mit BRAF-Mutation erzielt. Trotzdem sprechen nur 5% der CRC-Patienten mit der gleichen BRAF-Mutation auf die Behandlung mit Vemurafenib an. Gründe für diese Unempfindlichkeit könnte eine Rückkoppelung zum aufwärtsgelegenen EGFR sein, der das Signal zur Proliferation aufrecht erhält. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden die zwei Zelllinien HROC24 und HROC87, die beide die BRAF V600E-Mutation tragen aber sich in anderen Mutationen unterscheiden, mit Vemurafenib und/oder Gefitinib behandelt und das Ansprechen auf die Substanzen in der herkömmlichen 2D Zellkultur sowie im fortschrittlicheren 3D Modell verglichen. In 3D Kulturbedingungen zeigten beide Zelllinien eine Senkung der Proliferation nur im Kombinationstherapie-Ansatz. Außerdem wurden bei den 3D Modellen keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Behandlungsansätzen und der unbehandelten Kontrolle, hinsichtlich der Apoptoserate und Viabilität, gefunden. Das deutet auf eine erhöhte Chemoresistenz der Krebszellen in der 3D Umgebung hin. Wegen der vorhandenen Unempfindlichkeit der Zelllinie HROC87 gegenüber der BRAF-Inhibierung mit Vemurafenib, wie es auch in der Klinik im Fall von Patienten mit BRAF-Mutation des CRC beobachtet werden kann, wurden diese Zellen für weitere Xenograft-Experimente und Analysen von Aktivierungsunterschieden im MAPK-Signaltransduktionsweg herangezogen. Weiterhin zeigten die Zellen eine Aktivierung des „hepatocyte growth factor receptor“ (HGFR, c-Met) in 2D und 3D Zellkultur, der jedoch nicht im Xenograft-Modell zu sehen war, was die limitierte Übertragbarkeit von Ergebnissen des Tiermodells auf den Menschen verdeutlicht. Dies spiegelt wiederum die obenstehend erwähnten hohen Versagensraten in der präklinischen Medikamententestung wider. Zusammengefasst kann das Tissue Engineering Möglichkeiten zur Herstellung und Entwicklung neuartiger 3D Testsysteme bieten, welche besser die in vivo Situation abbilden. Für eine Medikamententestung in Übereinstimmung mit personalisierter Medizin eröffnet das 3D Tumormodell vielversprechende Wege, welche in Zukunft das präklinische Screening verbessern sowie die hohen Versagensraten und Tierversuche vermindern könnten.

Postoperative Übelkeit, postoperatives Erbrechen und/oder die Kombination aus beidem (PÜE) stellen seit vielen Jahren ein komplexes Problem dar, welches bei operativen Eingriffen in Allgemein- und Regionalanästhesie auftreten kann. Die Bezeichnung postanästhesiologische Übelkeit und/oder Erbrechen wäre daher ein treffenderer Begriff. Die vorliegende Arbeit untersuchte zum ersten Mal, inwieweit die Wirksamkeit von drei verschiedenen Antiemetika und drei antiemetischen Strategien von individuellen Risikofaktoren der Patienten abhängt. Des Weiteren wurde die Wirksamkeit der Kombinationen der eingesetzten Antiemetika untersucht. In einer großen randomisierten kontrollierten Studie mit mehrfach faktoriellem Design wurden 5002 Patienten mit erhöhtem Risiko für PÜE für sechs verschiedene Faktoren randomisiert: Propofol gegenüber volatilen Anästhetika, Lachgas versus Luft und Remifentanil versus Fentanyl, Ondansetron gegenüber Kontrolle, Dexamethason versus Kontrolle und Droperidol versus Kontrolle. Dies führte zu einer Gesamtzahl von 64 Kombinationen. Alle eingeschlossenen Patienten wurden auf die Zielkriterien postoperative Übelkeit (PÜ), postoperative Emesis (PE) und postoperative Übelkeit oder Würgen oder Erbrechen (PÜWE) untersucht. Die Auswertungen dieser Zielvariablen erfolgten jeweils für ein frühes (bis zweite Stunde postoperativ), ein spätes Intervall (dritte bis 24. Stunde postoperativ) sowie den gesamten Beobachtungszeitraum von 24 Stunden. Als wichtigste Risikofaktoren für die Nebenwirkungen postoperative Übelkeit, Würgen und Erbrechen nach einer Allgemeinanästhesie zeigten sich das weibliche Geschlecht, die Verwendung von postoperativen Opioiden, der Nichtraucherstatus und die Narkosedauer. Dies galt für den Zeitraum bis zwei Stunden nach Narkose, von der dritten bis 24. Stunde und den gesamten Beobachtungszeitraum. Im Rahmen der PÜE-Anamnese eines Patienten stellte sich ein Quotient aus der Anzahl der PÜE bei Vornarkosen dividiert durch die Anzahl der stattgehabten Narkosen als signifikanter Prädiktor für PÜWE heraus, wenn ein Wert von 0,25 überschritten wurde. Dieser Quotient wurde erstmals ermittelt, um sowohl das Vorliegen von Vornarkosen als auch die Häufigkeit von postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen in der Anamnese mit einzubeziehen. Der Body-mass-Index ergab kein klinisch relevantes Risiko. Eine signifikante Reduktion von PÜWE, PÜ oder PE konnte durch die Verwendung von Propofol und/oder Luft gegenüber Narkosegas und Lachgas vor allem in der postoperativen Frühphase erreicht werden. Die Wahl des Opioides zur intraoperativen Analgesie spielte bezüglich der Inzidenz der untersuchten Nebenwirkungen keine Rolle. Die Antiemetika Ondansetron, Dexamethason und Droperidol waren sowohl als Mono- als auch als Kombinationsprophylaxe wirksam, dabei wirkten bezüglich des 24-Stunden-Intervalls für PÜWE die Kombinationen besser als die Monoprophylaxe, die Dreifachkombination war besser wirksam als die Zweifachkombinationen. Dexamethason bot für alle Nebenwirkungen eine schlechtere Wirksamkeit im frühen aber bessere Wirksamkeit im späten postoperativen Intervall. Demgegenüber zeigte Droperidol für alle Nebenwirkungen im frühen postoperativen Intervall eine bessere antiemetische Wirksamkeit gegenüber dem späten postoperativen Intervall. Als wichtigstes Ergebnis wurde festgestellt, dass zwischen den antiemetischen Interventionen und den individuellen Risikofaktoren keine Interaktionen vorlagen. Eine Ausnahme ergab sich jedoch im Hinblick auf die Wirkung von Droperidol und dem Geschlecht: bei Männern konnte für alle untersuchten Zeiträume keine signifikante Risikoreduktion für PÜ und PÜWE festgestellt werden. Zum ersten Mal zeigte dies, dass Droperidol bei Männern offenbar keine antiemetische Wirkung hatte, was jedoch in einer separaten Studie bestätigt werden sollte, da es klinisch relevante Konsequenzen für die Auswahl von Antiemetika in Abhängigkeit vom Geschlecht haben könnte. / Postoperative nausea, vomiting and/or both (PONV) following general or regional anesthesia (therefore postanesthetic nausea or vomiting would be a better description for these side effects) have been a complex problem for many years. The present study investigated for the first time whether the effectiveness of three different antiemetics and three antiemetic strategies is dependent on individual risk factors. It also looked on the effectiveness of the combination of the used antiemetics. In a large randomized controlled trial (RCT) of factorial design 5002 patients at increased risk for PONV were randomised for six different factors, i. e. propofol versus volatile anesthetics, nitrogen oxide versus air, remifentanil versus fentanyl, ondansetron versus none, dexamethasone versus none and droperidol versus none. This resulted in a total of 64 combinations. The study examined postoperative nausea, postoperative vomiting and postoperative nausea or retching or vomiting within an early (two hours), a late (third until 24th hour postoperative), and the whole postoperative period of 24 hours. It was shown that the most important risk factors for PONV after general anesthesia were female gender, the use of postoperative opioids, the non-smoking status, and the duration of anesthesia. This applied for a period of two hours after anesthesia, from the third hour until 24th hour after anesthesia as well as for the whole period. The patients PONV-history was considered therefore a quotient was calculated of the number of PONV divided by the number of general anesthesia a patient had. This was done to take both factors into consideration, once if a patient had general anesthesia in the past as well as how many times a patient had suffered from PONV. This quotient was a significant predictor for PONV, if a value of more than 0,25 was reached. The body mass index did not show any clinical relevance. A significant reduction of PONV was seen especially in the early postoperative period when propofol and/or air instead of volatile anaesthetics and nitrous oxide were used. The application of either fentanyl or remifentanil did not show any difference in the incidence of PONV. Ondansetron, dexamethasone and droperidol were effective alone or in combination. Within the 24 hour period a combination regimen showed better results versus a single drug, a triple combination was a better prophylaxis against PONV than a double combination. Dexamethasone was less effective in the early, but more effective in the late postoperative period. Conversely droperidol showed better antiemetic impact in the early postoperative period but less in the late period. The most important finding was, with one exception - no interaction could be detected between the antiemetic interventions and patient specific risk factors, preventing a more individual and patient specific approach. However an interaction was found between droperidol and gender: in men there was no significant risk reduction for postoperative nausea and postoperative nausea or retching or vomiting within all investigated time intervals. So for the first time it was demonstrated, that droperidol was ineffective in male patients, which should be confirmed in separate studies because of the clinical relevance for the selection of an antiemetic drug depending on the sex.

Zur Darstellung des Verlaufs bei nicht operierten Kindern mit Sagittalsynostose wurden 155 Röntgenbilder von 52 Patienten im Alter zwischen 15 Tagen und 9 Jahren untersucht. Die Schädelnähte wurden hinsichtlich der Darstellbarkeit, Begrenzung, Zähnelung und Aktivität beurteilt. Weiterhin wurden acht Strecken und vier Winkel gemessen, daraus zwei Indizes berechnet. Die Sagittalnaht war bei mehr als der Hälfte der Aufnahmen im ersten Lebensjahr partiell bzw. vollständig darstellbar. Die Lambdanaht war ab dem zweiten Lebensmonat immer, die Coronarnaht bis auf wenige Ausnahmen darstellbar. Die Zähnelung der Nähte entwickelte sich altersentsprechend. Der Anteil der Nähte, die keine erhöhte Aktivität aufwiesen, sank im Verlauf von 94% auf 38%. Bei den Messstrecken und Winkeln wurden die Ergebnisse aus der Literatur weitgehend bestätigt. Der Basiswinkel war im untersuchten Patientenkollektiv signifikant erhöht. Der Höhenindex näherte sich im Verlauf der Altersnorm an, wohingegen sich die Parameter innere Schädelbreite und Breiten-Längen-Index signifikant von der Altersnorm entfernten. Der Skaphozephalus wächst sich nicht aus, aber einzelne Merkmale, wie die parietale Wölbung,nähern sich wieder etwas der Norm an. Sichere Hinweise für ein Übergreifen der Synostose auf andere Nähte wurden nicht gefunden. Im weiteren wurden digitale und konventionelle Röntgenaufnahmen von 33 Patienten mit Kraniostenosen verglichen. Untersucht wurde die Beurteilbarkeit hinsichtlich Schärfe und Kontrast. Der Zeitabstand zwischen konventioneller und digitaler Röntgenaufnahme lag im Mittel bei 24 Monaten. Die Vorteile des digitalen Röntgens hinsichtlich der Beurteilbarkeit konnten deutlich gezeigt werden. Somit ist das optimierte digitale Röntgensystem dem konventionellen vorzuziehen. / Purpose: To characterize the spontaneous clinical course of isolated sagittal synostosis based on planar skull radiography. Materials and Methods: In this retrospective analysis we evaluated a total of 155 radiographs of 55 children 2 weeks to 9 years old. The sagittal, coronal and lambdoid sutures were evaluated on the basis of pairs of ap and lateral radiographs. The sutures were examined with respect to their boundary, activity, and conspicuity to be visualized (based on a 3-grade score system). Six selected points on the skull X-ray defined eight measured distances, three angles, and a width-length index. To document changes over time, the measurements were correlated to normal values. In addition, a correlation between suture activity and selected parameters was evaluated. Results: The sagittal suture could be continuously or partially depicted in more then half of all radiographs taken during the first year of life. The measured distances and angles were concordant with results from the literature. With increasing age, the width-length index deviated from standard values while other parameters approximated the norm. Conclusion: In the case of children younger than twelve months, the sagittal suture appears radiologically open in many cases despite clear-cut scaphocephaly. Definite signs of progressive plurisutural fusion were not found in this series. The dolichocephalic deformity remained unchanged while some signs of scaphocephalic appearance actually improved. Key words

Ausgehend davon, dass die in einer standardisierten Eiweißmischpräparation enthaltenen Immunglobuline, Anti-Proteasen und Transportproteine eine verminderte zelluläre und Leukozyten-Aktivierung sowie eine verminderte Gewebsschädigung nach Trauma induzieren sollten, war Ziel der Studie zu klären, ob ihr Einsatz in der Traumaversorgung den Verbrauch von Gerinnungssubstanzen (FFP) und Erythrozytenkonzentraten verringern und die Verweildauer der Patienten auf der Intensivstation verkürzen kann. In der vorliegenden Studie wurden insgesamt 71 Traumapatienten prospektiv eingeschlossen; davon erhielten 31 Patienten in den ersten 3Tagen die Eiweißmischpräparation Biseko®. Dies senkte den Verbrauch von Fresh Frozen Plasma und Erythrozytenkonzentraten signifikant. Im Bezug auf eine Kosten-Nutzen-Analyse, welche vor allem durch die Dauer des Intensivaufenthalts bestimmt wird, erbrachte die standardisierte Eiweißmischpräparation jedoch keine Vorteile. Die immunologischen Veränderungen durch die enthaltenen Proteine und Proteasen scheinen nicht so ausgeprägt wie erhofft und spiegelten sich in ihrer Auswirkung auf sekundäre, hier betrachtete Outcomeparameter nicht wider. / Starting from the theory that the immunoglobulines, antiproteases and transport proteins contained in a standardized serum protein solution should induce reduced cellular and leukocyte activation in addition to reduced tissue damage, it was the aim of this study to clarify whether its use in trauma care could cause a reduction of fresh frozen plasma and red cell concentrates used, as well as shorten the time spent in intensive care. In this study, 71 trauma patients were included prospectively. 31 of those received the serum protein solution Biseko in the first three days. This reduced the use of fresh frozen plasma and red cell concentrates significantly. There were no advantages however in a cost-benefit analysis predominantly influenced by the time spent in intensive care. The immunological changes caused by proteins and proteases contained are not as distinct as hoped for, and could not be detected in their effect on secondary outcome parameters examined in this study.