Kaletra® (lopinavir e ritonavir) é uma combinação fixa de dois inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana (VIH) indicada para o tratamento da infecção pelo VIH em associação com outros anti-retrovirais. Esta classe de fármacos inibe a protease do VIH evitando a clivagem da poliproteina gag-pol, levando à produção de vírus imaturos, incapazes de infectar outras células. Este trabalho teve como objetivo estabelecer o perfil de dissolução in vitro baseado nos dados in vivo, avaliar a estabilidade térmica do lopinavir e do ritonavir cápsulas, determinar a cinética de reação, isolar e identificar os principais produtos de degradação do ritonavir. Método por CLAE indicativo de estabilidade foi desenvolvido e validado para a quantificação do lopinavir e do ritonavir cápsulas. Método alternativo por espectrometria derivada também foi desenvolvido. Os resultados demonstraram uma correlação nível A entre o perfil de dissolução in vitro e a absorção in vivo nas condições propostas. O método por CLAE para a quantificação desta associação demonstrou ser específico, linear exato, preciso e robusto. O teste t demonstrou que houve diferença significativa entre o método CLAE e UV derivada. Os estudos de estabilidade térmica demonstraram que o lopinavir foi estável nas condições testadas enquanto que o ritonavir foi sensível ao calor, seguindo uma cinética de degradação de primeira ordem. De acordo com os resultados da RMN os principais produtos de degradação do ritonavir são os compostos de fórmula molecular C33H45N5O5S e C25H33N3O6. / Kaletra® (lopinavir and ritonavir) is a combination of two human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors indicated as part of a multi drug therapy along with other antiretroviral agents. This class of drugs inhibits the HIV protease preventing cleavage of the gag-pol polyprotein, reducing the probability of viral particles reaching a mature, infectious state. The objective of this work was: to establish the in vitro dissolution profile based on in vivo data; to determine their thermal stability in the dosage form; to determine their kinetics of degradation and to isolate and identify their major products of degradation. A stability indicating method was developed and validated for simultaneous quantitation of both drugs in Kaletra®, using liquid chromatography. An alternative method using UV-derivative spectrometry was also proposed. The result showed a level A correlation between the in vitro dissolution profile and in vivo absorption under the proposed conditions. The LC method was fully validated and have shown to be stability indicating. The UV-derivative method showed not to be equivalent (t-test) to the LC method. Thermal stability studies have shown that lopinavir was very stable under the conditions tested while ritonavir was sensitive to heat, following a first order degradation kinetic. According to NMR results ritonavir the main degradation products have the molecular formula C33H45N5O5S and C25H33N3O6.

Une alternative à la réduction des dimensions caractéristiques des transistors est la 3D séquentielle. L’intégration 3D séquentielle requiert la fabrication de plusieurs niveaux de composant directement les uns au dessus des autres. Les procédés de fabrication utilisables pour les niveaux supérieurs sont limités par le budget thermique maximal que peuvent supporter les niveaux inférieurs. Pour la technologie FDSOI cette limite est fixée entre 500 °C et 550°C, 5 h dépendant de la siliciuration utilisée. Malgré le travail fourni pour réduire le BT des procédés de fabrication du transistor FDSOI, il est difficile d’atteindre cette limite pour certaines étapes, comme l’épitaxie des sources et drains surélevés. Dans ce contexte, cette thèse propose d’étudier et d’améliorer la stabilité thermique des niveaux bas, c’est à dire des transistors FDSOI et des niveaux de routages intermédiaires. L’étude de stabilité thermique du transistor FDSOI a permis d’identifier le siliciure comme étant l’élément le plus sensible aux budgets thermiques. Sa détérioration entraîne la dégradation de la résistance d’accès du transistor et favorise la diffusion du siliciure dans le canal. L’utilisation du Ni0.90Pt0.10 est limitée à 500 °C, 5 h, celle du Ni0.85Pt0.15 à 550 °C, 5 h. En alternative au NiPt, un nouveau siliciure a été étudié : le Ni0.90Co0.10. Afin de repousser sa stabilité thermique à 600 °C, 2 h, son intégration a dû être couplée à deux facteurs d’améliorations : l’amorphisation partielle des sources et drains par implantation et l’intégration d’un film de silicium intrinsèque epitaxié au-dessus des sources et drains composés de Si0.70Ge0.30. Les effets de ces différents « boosters » ont ainsi été analysés et expliqués. Pour la première fois, les avancées obtenues ont été implémentées sur des dispositifs FDSOI du noeud 14 nm. Ce premier essai est concluant car des performances identiques aux transistors pMOS fabriqués avec le siliciure Ni0.85Pt0.15, étudié depuis les années 2000, ont été obtenues. Néanmoins, la stabilité thermique évaluée sur transistor Ni0.90Co0.10 reste à améliorer. L’intégration de niveaux de routage entre les niveaux de transistors requiert des matériaux thermiquement stables et peu contaminants. Dans cette optique, la stabilité thermique d’une liste de diélectriques a été étudiée et caractérisée principalement par ellipsométrie, FTIR et ellipsométrie-porosimértie. Ainsi des couples isolant/barrière ont pu être déterminés pour chaque budget thermique appliqué entre 500 °C et 600 °C, 2 h. En ce qui concerne le métal intermédiaire, le tungstène a été étudié comme matériau conducteur, en plus du cuivre, en raison de son caractère moins contaminant. Ces deux matériaux ont montré une bonne stabilité thermique : jusqu’à 500 °C, 2 h pour le cuivre et 550 °C, 5 h pour le tungstène. Cependant, la résistance d'une ligne en cuivre est six fois moins résistante d'une ligne en tungstène. Cette valeur pourra être abaissée dans le cas de l’utilisation d’une nouvelle barrière en tungstène sans fluore qui a été étudiée et intégrée avec succès. Pour finir, la fiabilité du diélectrique à l’état de l’art, le SiOCH poreux, a été analysé dans des structures intégrant des lignes en tungstène. Dans ces conditions, la durée de vie du diélectrique est estimée à 1e16 années. Malgré la diminution de cette valeur après budget thermique à 600 °C, 2 h, (1e7 années), celle-ci reste bien supérieure à celle du cuivre dans des conditions identiques. / The 3D sequential integration is a smart alternative to planar device scaling. In this integration, the stacked transistors are processed sequentially, thus implying the reduction of the top thermal budget processes in order to preserve the bottom levels. For the FDSOI technology, the maximum thermal budget is set at 500 °C, 2 h. Despite the work done to reduce the thermal budget of the FDSOI processes, it is difficult to comply with this limit, as for example for the epitaxial raised source and drain which would need a thermal budget limit relaxation. In the frame of this Ph.D work, the thermal stability of the FDSOI transistors and the intermediate Back-End-Of-Line have been studied and optimized. The FDSOI transistor silicide has been identified as the most sensitive element to the thermal budget. Its degradation imply the access resistance degradation and favor the diffusion of the silicide into the channel. For this purpose, the Ni0.90Co0.10 silicide has been studied. To increase its thermal stability up to 600 °C, 2 h, two enhancers have been integrated: the pre-amorphization implant and the integration of a silicon capping over the Si0.70Ge0.30 source and drain. The effects of these enhancers on the thermal stability have been analyzed and understood. In addition to those, the Ni0.90Co0.10 has been integrated for the first time on 14 nm node FDSOI transistors. This first attempt is positive: identical performances on pMOS transistors have been obtained with Ni0.90Co0.10 silicide compare to Ni0.85Pt0.15 silicide, which is studied since the 2000’s. However, the improvement of thermal stability is not yet achieved on FDSOI transistors with Ni0.90Co0.10 silicide. Concerning the stability of the intermediate BEOL, the stability of dielectrics has first been studied and characterized by ellipsometry, FTIR and ellipsometric–porosimetry. Thus, insulating/barrier pairs have been defined for each thermal budget between 500 °C and 600 °C, 2 h. The metal lines have been studied using a 28nm node layout. Due to its limited contaminant characteristic, tungsten has been analyzed in addition to copper. Both materials show a good thermal stability: 500 °C, 2 h for copper and 550 °C, 5 h for tungsten despite the higher resistivity of tungsten. A factor 6 has been measured between these two materials. The resistance of a tungsten line has been improved by the integration of a new barrier. Finally, the state of the art Back-End-Of-Line dielectric reliability, the porous SiOCH, has been studied, function of the thermal budget, in structure integrated tungsten metal lines. In these conditions, the dielectric lifetime is estimated at 1e16 years. Despite its reduction due to thermal budget at 600 °C, 2 h (1e7 years), the tungsten lifetime estimation remains higher than the one obtained with copper lines without thermal budget.

A estabilidade de medicamentos constitui um tema atual e de grande importância no meio científico. Tem sido constantemente abordada em estudos direcionados à avaliação da qualidade das preparações farmacêuticas. O meropenem, um antibiótico carbapenêmico de amplo espectro de ação, é utilizado como um importante recurso terapêutico para o tratamento de infecções graves. Por ser um agente antimicrobiano ativo e eficaz, de uso clínico em muitos países, tornase necessária a pesquisa mais aprofundada de sua estabilidade, propiciando um maior entendimento dos aspectos que podem influenciar na sua manipulação e armazenamento. O presente trabalho objetiva a avaliação da estabilidade do meropenem em condições de degradação forçada, contemplando a determinação da cinética de degradação, o isolamento e identificação de produtos de decomposição e a determinação da citotoxicidade das amostras degradadas e dos produtos isolados. Amostras de meropenem pó para solução injetável (500 mg) e solução reconstituída em água (50 mg/mL) foram submetidas à degradação térmica em diferentes temperaturas. Para a decomposição ácido-base, soluções aquosas de meropenem a 1,0 mg/mL foram preparadas em HCl 0,1 M e NaOH 0,1 M, e estocadas a 25 °C. As amostras foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência, em sistema de fase reversa. Para o ensaio de determinação cinética, as amostras submetidas à maior temperatura de degradação foram também analisadas por ensaio microbiológico – método de difusão em ágar-cilindros em placas. O isolamento do produto de degradação térmica foi efetuado através da combinação das técnicas de cromatografia em coluna e cromatografia em camada delgada preparativa. Para o produto oriundo de catálise básica, a identificação foi efetuada diretamente na amostra degradada, não havendo a necessidade de prévio isolamento. A elucidação estrutural dos produtos de degradação foi realizada por ressonância magnética nuclear e espectrometria de massas. As amostras degradadas e o produto de catálise básica foram avaliados in vitro quanto ao potencial citotóxico frente a células mononucleares. Para determinação da viabilidade celular, os conteúdos celulares foram avaliados por citometria de fluxo. Os resultados dos ensaios de cinética química indicaram que o meropenem sofre decomposição térmica seguindo reação de primeira ordem. As amostras degradadas apresentaram uma acentuada redução de teor, com formação de produtos de degradação. As técnicas cromatográficas de purificação utilizadas permitiram o isolamento de um produto oriundo da degradação térmica da solução reconstituída. A identificação demonstrou que o mesmo teve uma modificação estrutural extensa, gerada a partir de reações de decomposição passíveis de ocorrer para o derivado carbapenêmico avaliado. Para o produto de degradação básica, verificou-se o rompimento do anel β-lactâmico, em reação característica destes compostos. A avaliação preliminar da citotoxicidade indicou que as amostras ensaiadas apresentam toxicidade celular in vitro após 48 horas de incubação, fornecendo indícios de necessidade de atenção para este aspecto. A totalidade dos resultados obtidos neste trabalho permite a conclusão de que a estabilidade do meropenem é um tema de grande relevância e deve ser considerada na hora da manipulação do produto, de modo a evitar problemas de qualidade oriundos de amostras degradadas e seus produtos de degradação. / The stability of pharmaceuticals is a current and important subject in the scientific field. It has been frequently cited in studies related with the quality evaluation of pharmaceutical preparations. Meropenem, a carbapenemic antibiotic with broad spectrum, is used as an important therapeutic agent for the treatment of several infections. Since it is an active and effective antimicrobial, used in many countries, it is necessary the complete research about its stability, providing more knowledge about the aspects that could influence in its handle and storage. The aim of this work is the evaluation of meropenem stability in forced degradation conditions, including the determination of degradation kinetics, the isolation and identification of decomposition products and the citotoxicity evaluation of degraded samples and isolated products. Meropenem powder for injection (500 mg) and reconstituted solution in water (50 mg ml-1) were submitted to thermal degradation. For acid-basic decomposition, meropenem aqueous solution at 1.0 mg ml-1 were prepared in HCl 0.1 M and NaOH 0.1 M, and stored at 25 °C. The samples were analysed by high performance liquid chromatography, in reverse phase system. In the kinetics determination, the samples stored at 45 °C and 90 °C were also evaluated by microbiological assay, applying the cylinder-plate method. The isolation of thermal degradation product was carried out by column chromatography and preparative thin layer chromatography. For the product obtained through basic catalysis, the identification was done directly in the degraded sample, without previous isolation. The structural elucidation of degradation products was performed by nuclear magnetic ressonance and mass spectrometry. The degraded samples and basic catalysis product were evaluated with respect to citotoxic potential in vitro against mononuclear cells. The cellular viability was determined by flow citometry. The results of chemical kinetics indicated that thermal decomposition of meropenem is described by first order reaction. The degraded samples showed a significant reduction in the potency, with formation of degradation products. The chromatographic purification techniques allowed the isolation of one thermal degradation product. For the basic degradation product, it was verified the hidrolysis of β-lactam ring, in a caracterisitc reaction for these compounds. The preliminary citotoxicity evaluation indicated that samples were toxic after 48 hours. The results obtained in this work allowed to conclude that the stability of meropenem is a subject of great importance and should be considered in the handle of the product, in order to avoid quality problems from degraded samples and degradation products.

Kaletra® (lopinavir e ritonavir) é uma combinação fixa de dois inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana (VIH) indicada para o tratamento da infecção pelo VIH em associação com outros anti-retrovirais. Esta classe de fármacos inibe a protease do VIH evitando a clivagem da poliproteina gag-pol, levando à produção de vírus imaturos, incapazes de infectar outras células. Este trabalho teve como objetivo estabelecer o perfil de dissolução in vitro baseado nos dados in vivo, avaliar a estabilidade térmica do lopinavir e do ritonavir cápsulas, determinar a cinética de reação, isolar e identificar os principais produtos de degradação do ritonavir. Método por CLAE indicativo de estabilidade foi desenvolvido e validado para a quantificação do lopinavir e do ritonavir cápsulas. Método alternativo por espectrometria derivada também foi desenvolvido. Os resultados demonstraram uma correlação nível A entre o perfil de dissolução in vitro e a absorção in vivo nas condições propostas. O método por CLAE para a quantificação desta associação demonstrou ser específico, linear exato, preciso e robusto. O teste t demonstrou que houve diferença significativa entre o método CLAE e UV derivada. Os estudos de estabilidade térmica demonstraram que o lopinavir foi estável nas condições testadas enquanto que o ritonavir foi sensível ao calor, seguindo uma cinética de degradação de primeira ordem. De acordo com os resultados da RMN os principais produtos de degradação do ritonavir são os compostos de fórmula molecular C33H45N5O5S e C25H33N3O6. / Kaletra® (lopinavir and ritonavir) is a combination of two human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors indicated as part of a multi drug therapy along with other antiretroviral agents. This class of drugs inhibits the HIV protease preventing cleavage of the gag-pol polyprotein, reducing the probability of viral particles reaching a mature, infectious state. The objective of this work was: to establish the in vitro dissolution profile based on in vivo data; to determine their thermal stability in the dosage form; to determine their kinetics of degradation and to isolate and identify their major products of degradation. A stability indicating method was developed and validated for simultaneous quantitation of both drugs in Kaletra®, using liquid chromatography. An alternative method using UV-derivative spectrometry was also proposed. The result showed a level A correlation between the in vitro dissolution profile and in vivo absorption under the proposed conditions. The LC method was fully validated and have shown to be stability indicating. The UV-derivative method showed not to be equivalent (t-test) to the LC method. Thermal stability studies have shown that lopinavir was very stable under the conditions tested while ritonavir was sensitive to heat, following a first order degradation kinetic. According to NMR results ritonavir the main degradation products have the molecular formula C33H45N5O5S and C25H33N3O6.

A estabilidade de medicamentos constitui um tema atual e de grande importância no meio científico. Tem sido constantemente abordada em estudos direcionados à avaliação da qualidade das preparações farmacêuticas. O meropenem, um antibiótico carbapenêmico de amplo espectro de ação, é utilizado como um importante recurso terapêutico para o tratamento de infecções graves. Por ser um agente antimicrobiano ativo e eficaz, de uso clínico em muitos países, tornase necessária a pesquisa mais aprofundada de sua estabilidade, propiciando um maior entendimento dos aspectos que podem influenciar na sua manipulação e armazenamento. O presente trabalho objetiva a avaliação da estabilidade do meropenem em condições de degradação forçada, contemplando a determinação da cinética de degradação, o isolamento e identificação de produtos de decomposição e a determinação da citotoxicidade das amostras degradadas e dos produtos isolados. Amostras de meropenem pó para solução injetável (500 mg) e solução reconstituída em água (50 mg/mL) foram submetidas à degradação térmica em diferentes temperaturas. Para a decomposição ácido-base, soluções aquosas de meropenem a 1,0 mg/mL foram preparadas em HCl 0,1 M e NaOH 0,1 M, e estocadas a 25 °C. As amostras foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência, em sistema de fase reversa. Para o ensaio de determinação cinética, as amostras submetidas à maior temperatura de degradação foram também analisadas por ensaio microbiológico – método de difusão em ágar-cilindros em placas. O isolamento do produto de degradação térmica foi efetuado através da combinação das técnicas de cromatografia em coluna e cromatografia em camada delgada preparativa. Para o produto oriundo de catálise básica, a identificação foi efetuada diretamente na amostra degradada, não havendo a necessidade de prévio isolamento. A elucidação estrutural dos produtos de degradação foi realizada por ressonância magnética nuclear e espectrometria de massas. As amostras degradadas e o produto de catálise básica foram avaliados in vitro quanto ao potencial citotóxico frente a células mononucleares. Para determinação da viabilidade celular, os conteúdos celulares foram avaliados por citometria de fluxo. Os resultados dos ensaios de cinética química indicaram que o meropenem sofre decomposição térmica seguindo reação de primeira ordem. As amostras degradadas apresentaram uma acentuada redução de teor, com formação de produtos de degradação. As técnicas cromatográficas de purificação utilizadas permitiram o isolamento de um produto oriundo da degradação térmica da solução reconstituída. A identificação demonstrou que o mesmo teve uma modificação estrutural extensa, gerada a partir de reações de decomposição passíveis de ocorrer para o derivado carbapenêmico avaliado. Para o produto de degradação básica, verificou-se o rompimento do anel β-lactâmico, em reação característica destes compostos. A avaliação preliminar da citotoxicidade indicou que as amostras ensaiadas apresentam toxicidade celular in vitro após 48 horas de incubação, fornecendo indícios de necessidade de atenção para este aspecto. A totalidade dos resultados obtidos neste trabalho permite a conclusão de que a estabilidade do meropenem é um tema de grande relevância e deve ser considerada na hora da manipulação do produto, de modo a evitar problemas de qualidade oriundos de amostras degradadas e seus produtos de degradação. / The stability of pharmaceuticals is a current and important subject in the scientific field. It has been frequently cited in studies related with the quality evaluation of pharmaceutical preparations. Meropenem, a carbapenemic antibiotic with broad spectrum, is used as an important therapeutic agent for the treatment of several infections. Since it is an active and effective antimicrobial, used in many countries, it is necessary the complete research about its stability, providing more knowledge about the aspects that could influence in its handle and storage. The aim of this work is the evaluation of meropenem stability in forced degradation conditions, including the determination of degradation kinetics, the isolation and identification of decomposition products and the citotoxicity evaluation of degraded samples and isolated products. Meropenem powder for injection (500 mg) and reconstituted solution in water (50 mg ml-1) were submitted to thermal degradation. For acid-basic decomposition, meropenem aqueous solution at 1.0 mg ml-1 were prepared in HCl 0.1 M and NaOH 0.1 M, and stored at 25 °C. The samples were analysed by high performance liquid chromatography, in reverse phase system. In the kinetics determination, the samples stored at 45 °C and 90 °C were also evaluated by microbiological assay, applying the cylinder-plate method. The isolation of thermal degradation product was carried out by column chromatography and preparative thin layer chromatography. For the product obtained through basic catalysis, the identification was done directly in the degraded sample, without previous isolation. The structural elucidation of degradation products was performed by nuclear magnetic ressonance and mass spectrometry. The degraded samples and basic catalysis product were evaluated with respect to citotoxic potential in vitro against mononuclear cells. The cellular viability was determined by flow citometry. The results of chemical kinetics indicated that thermal decomposition of meropenem is described by first order reaction. The degraded samples showed a significant reduction in the potency, with formation of degradation products. The chromatographic purification techniques allowed the isolation of one thermal degradation product. For the basic degradation product, it was verified the hidrolysis of β-lactam ring, in a caracterisitc reaction for these compounds. The preliminary citotoxicity evaluation indicated that samples were toxic after 48 hours. The results obtained in this work allowed to conclude that the stability of meropenem is a subject of great importance and should be considered in the handle of the product, in order to avoid quality problems from degraded samples and degradation products.

Thermal stability is an important and interesting physical property of proteins. A common method to study it by is circular dichroism (CD) spectroscopy. The aim of this study was to test methods to improve thermal stability analysis by CD spectroscopy. Experiments were performed using the Abp1p SH3 domain from yeast as a model protein. Thermal denaturation was monitored at multiple wavelengths. It was concluded that for data sets of reasonable quality the choice of wavelength does not affect the results. An approach to estimate stability of thermophilic proteins was tested where thermal stability was measured at different concentrations of the denaturant GuHCl. The thermochemical data was used to estimate the stability in absence of GuHCl by extrapolation. The results were compared to those obtained from CD spectroscopy and differential scanning calorimetry. It was found that a stabilizing effect from low concentrations of GuHCl complicated the extrapolation. It is likely that this method is more successful if there is no stabilizing effect. The effect of ΔCp in stability parameter calculations was investigated with an experimentally and theoretically determined ΔCp. This was further investigated with synthetic data sets. The ΔCp used in calculations had no notable effect, as long as there was no cold denaturation. Although ΔCp is not necessary in calculations, it is an interesting parameter itself. ΔCp can be calculated from the thermochemical data used for extrapolation. The results in this study demonstrate robustness in thermal stability analysis by CD spectroscopy and a potential for development.

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No. of bitstreams: 2 Dissertação de Mestrado_PPGCM _Aluno Avital Gabriel de Almeida Rosa.pdf: 5418816 bytes, checksum: f6f7f278fa5c0f54a96a91c4b6a87ad0 (MD5) Carta comprovante da versão final - Avital.png: 3621222 bytes, checksum: 7228740ac2bf0d70ebaad75deb22b89d (MD5) Previous issue date: 2017-11-18 / Não recebi financiamento / The three cylinder motors tend to vibrate more than the conventional four cylinder ones. In this new condition the transmission system and in particular the torsional damper of the clutch disc is subjected to sever wear and friction. The great challenge is to select new materials with low wear rate and adequate friction coefficient to attenuate this new vibration level. In this work three different candidate materials to be used as friction rings inside the torsional damper of clutch discs were tested in terms of wear resistance and friction. Two of the studied materials are currently used in the market (PA66 35 GF and NBR) in four cylinder motors and the third is currently used in clutch facing (NBR matrix composite). The materials were purchased from Schaeffler suppliers. The first step was the microstructural characterization and determination of the thermal stability of the three materials without the influence of friction. For that, the microstructure was analyzed by optical and electronic microscopy of Scanning (SEM), the amount of fibers and inorganic reinforcers was determined by burning tests and,the transition temperatures were determined by differential calorimetry. Two aging temperatures were studied 80 and 150oC. The effect of the ageing time was determined by hardness and infrared spectroscopy measurements. Among the three materials and clutch facing, they show a more stable structure in the temperature range between 80 and 150ºC. The PA66GF35 suffered changes in crystalline content and the NBR thermal degradation. The second step consisted in determining the wear characteristics of the material in bench tests with the objective of measuring the wear rate and friction coefficient of the material under extreme conditions of specific pressure and velocity (DIN50320, 1979). The results of the friction test had the following classification: NBR (0.13)> PA66GF35 (0.11)> clutch facing (0.09). Despite having a lower coefficient of friction, the clutch facing was the only material that achieved the minimum wear resistance required for the friction ring. Therefore the clutch facing is the best material for a 3 cylinder engine that requires a higher wear and thermal resistance on the clutch plate. / O motor de três cilindros tende a ter vibrações maiores que do motor de quatro cilindros. Nesta nova configuração o sistema de transmissão e, em particular, o amortecedor torcional do disco de embreagem fica sujeito a condições de desgaste e atrito mais severas. O grande desafio atual está na busca de componentes com baixo desgaste e um coeficiente de atrito adequado e que elimine os ruídos. Neste trabalho foram caracterizados os materiais utilizados na fabricação de anéis de atrito do amortecedor torcional de discos de embreagem quanto à resistência ao desgaste e atrito. Dois dos três materiais são hoje utilizados no mercado como componente de anel de atrito (PA66GF35 e elastômero NBR) em motores de quatro cilindros e o terceiro é atualmente utilizado em Lonas de embreagem. A primeira etapa consistiu na caracterização microestrutural e determinação da estabilidade térmica dos três materiais sem a influência de atrito. Para isso foram realizadas análises em microscopia óptica e eletrônica de varredura (MEV), teste de queima para porcentagem de fibra e tratamentos de envelhecimento, seguido de análises através de calorimetria diferencial, dureza, espectroscopia no infravermelho. Dentre os três materiais a lona de embreagem mostrou ser a mais estável na faixa de temperaturas entre 80 e 150ºC. O PA66GF35 sofreu alteração de cristalinidade e o NBR endurecimento devido à degradação térmica. A segunda consistiu na determinação das características de desgaste do material em função das variáveis de influência em condições controladas de laboratório. Para isso foi realizado um teste de bancada com o objetivo de medir a taxa de desgaste e coeficiente de atrito do material em condições extremas de pressão específica e velocidade (DIN50320, 1979). Os resultados do ensaio o atrito teve a seguinte classificação: NBR (0,13) >PA66GF35 (0,11)>Lona (0,09). Apesar de ter um coeficiente de atrito menor, a Lona de embreagem foi o único material que atingiu a resistência ao desgaste mínima exigida para o anel de atrito. Portanto a Lona de embreagem é o melhor material para um motor 3 cilindros que exige uma maior resistência ao desgaste e térmica, no disco de embreagem.

A estabilidade de medicamentos constitui um tema atual e de grande importância no meio científico. Tem sido constantemente abordada em estudos direcionados à avaliação da qualidade das preparações farmacêuticas. O meropenem, um antibiótico carbapenêmico de amplo espectro de ação, é utilizado como um importante recurso terapêutico para o tratamento de infecções graves. Por ser um agente antimicrobiano ativo e eficaz, de uso clínico em muitos países, tornase necessária a pesquisa mais aprofundada de sua estabilidade, propiciando um maior entendimento dos aspectos que podem influenciar na sua manipulação e armazenamento. O presente trabalho objetiva a avaliação da estabilidade do meropenem em condições de degradação forçada, contemplando a determinação da cinética de degradação, o isolamento e identificação de produtos de decomposição e a determinação da citotoxicidade das amostras degradadas e dos produtos isolados. Amostras de meropenem pó para solução injetável (500 mg) e solução reconstituída em água (50 mg/mL) foram submetidas à degradação térmica em diferentes temperaturas. Para a decomposição ácido-base, soluções aquosas de meropenem a 1,0 mg/mL foram preparadas em HCl 0,1 M e NaOH 0,1 M, e estocadas a 25 °C. As amostras foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência, em sistema de fase reversa. Para o ensaio de determinação cinética, as amostras submetidas à maior temperatura de degradação foram também analisadas por ensaio microbiológico – método de difusão em ágar-cilindros em placas. O isolamento do produto de degradação térmica foi efetuado através da combinação das técnicas de cromatografia em coluna e cromatografia em camada delgada preparativa. Para o produto oriundo de catálise básica, a identificação foi efetuada diretamente na amostra degradada, não havendo a necessidade de prévio isolamento. A elucidação estrutural dos produtos de degradação foi realizada por ressonância magnética nuclear e espectrometria de massas. As amostras degradadas e o produto de catálise básica foram avaliados in vitro quanto ao potencial citotóxico frente a células mononucleares. Para determinação da viabilidade celular, os conteúdos celulares foram avaliados por citometria de fluxo. Os resultados dos ensaios de cinética química indicaram que o meropenem sofre decomposição térmica seguindo reação de primeira ordem. As amostras degradadas apresentaram uma acentuada redução de teor, com formação de produtos de degradação. As técnicas cromatográficas de purificação utilizadas permitiram o isolamento de um produto oriundo da degradação térmica da solução reconstituída. A identificação demonstrou que o mesmo teve uma modificação estrutural extensa, gerada a partir de reações de decomposição passíveis de ocorrer para o derivado carbapenêmico avaliado. Para o produto de degradação básica, verificou-se o rompimento do anel β-lactâmico, em reação característica destes compostos. A avaliação preliminar da citotoxicidade indicou que as amostras ensaiadas apresentam toxicidade celular in vitro após 48 horas de incubação, fornecendo indícios de necessidade de atenção para este aspecto. A totalidade dos resultados obtidos neste trabalho permite a conclusão de que a estabilidade do meropenem é um tema de grande relevância e deve ser considerada na hora da manipulação do produto, de modo a evitar problemas de qualidade oriundos de amostras degradadas e seus produtos de degradação. / The stability of pharmaceuticals is a current and important subject in the scientific field. It has been frequently cited in studies related with the quality evaluation of pharmaceutical preparations. Meropenem, a carbapenemic antibiotic with broad spectrum, is used as an important therapeutic agent for the treatment of several infections. Since it is an active and effective antimicrobial, used in many countries, it is necessary the complete research about its stability, providing more knowledge about the aspects that could influence in its handle and storage. The aim of this work is the evaluation of meropenem stability in forced degradation conditions, including the determination of degradation kinetics, the isolation and identification of decomposition products and the citotoxicity evaluation of degraded samples and isolated products. Meropenem powder for injection (500 mg) and reconstituted solution in water (50 mg ml-1) were submitted to thermal degradation. For acid-basic decomposition, meropenem aqueous solution at 1.0 mg ml-1 were prepared in HCl 0.1 M and NaOH 0.1 M, and stored at 25 °C. The samples were analysed by high performance liquid chromatography, in reverse phase system. In the kinetics determination, the samples stored at 45 °C and 90 °C were also evaluated by microbiological assay, applying the cylinder-plate method. The isolation of thermal degradation product was carried out by column chromatography and preparative thin layer chromatography. For the product obtained through basic catalysis, the identification was done directly in the degraded sample, without previous isolation. The structural elucidation of degradation products was performed by nuclear magnetic ressonance and mass spectrometry. The degraded samples and basic catalysis product were evaluated with respect to citotoxic potential in vitro against mononuclear cells. The cellular viability was determined by flow citometry. The results of chemical kinetics indicated that thermal decomposition of meropenem is described by first order reaction. The degraded samples showed a significant reduction in the potency, with formation of degradation products. The chromatographic purification techniques allowed the isolation of one thermal degradation product. For the basic degradation product, it was verified the hidrolysis of β-lactam ring, in a caracterisitc reaction for these compounds. The preliminary citotoxicity evaluation indicated that samples were toxic after 48 hours. The results obtained in this work allowed to conclude that the stability of meropenem is a subject of great importance and should be considered in the handle of the product, in order to avoid quality problems from degraded samples and degradation products.

Kaletra® (lopinavir e ritonavir) é uma combinação fixa de dois inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana (VIH) indicada para o tratamento da infecção pelo VIH em associação com outros anti-retrovirais. Esta classe de fármacos inibe a protease do VIH evitando a clivagem da poliproteina gag-pol, levando à produção de vírus imaturos, incapazes de infectar outras células. Este trabalho teve como objetivo estabelecer o perfil de dissolução in vitro baseado nos dados in vivo, avaliar a estabilidade térmica do lopinavir e do ritonavir cápsulas, determinar a cinética de reação, isolar e identificar os principais produtos de degradação do ritonavir. Método por CLAE indicativo de estabilidade foi desenvolvido e validado para a quantificação do lopinavir e do ritonavir cápsulas. Método alternativo por espectrometria derivada também foi desenvolvido. Os resultados demonstraram uma correlação nível A entre o perfil de dissolução in vitro e a absorção in vivo nas condições propostas. O método por CLAE para a quantificação desta associação demonstrou ser específico, linear exato, preciso e robusto. O teste t demonstrou que houve diferença significativa entre o método CLAE e UV derivada. Os estudos de estabilidade térmica demonstraram que o lopinavir foi estável nas condições testadas enquanto que o ritonavir foi sensível ao calor, seguindo uma cinética de degradação de primeira ordem. De acordo com os resultados da RMN os principais produtos de degradação do ritonavir são os compostos de fórmula molecular C33H45N5O5S e C25H33N3O6. / Kaletra® (lopinavir and ritonavir) is a combination of two human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors indicated as part of a multi drug therapy along with other antiretroviral agents. This class of drugs inhibits the HIV protease preventing cleavage of the gag-pol polyprotein, reducing the probability of viral particles reaching a mature, infectious state. The objective of this work was: to establish the in vitro dissolution profile based on in vivo data; to determine their thermal stability in the dosage form; to determine their kinetics of degradation and to isolate and identify their major products of degradation. A stability indicating method was developed and validated for simultaneous quantitation of both drugs in Kaletra®, using liquid chromatography. An alternative method using UV-derivative spectrometry was also proposed. The result showed a level A correlation between the in vitro dissolution profile and in vivo absorption under the proposed conditions. The LC method was fully validated and have shown to be stability indicating. The UV-derivative method showed not to be equivalent (t-test) to the LC method. Thermal stability studies have shown that lopinavir was very stable under the conditions tested while ritonavir was sensitive to heat, following a first order degradation kinetic. According to NMR results ritonavir the main degradation products have the molecular formula C33H45N5O5S and C25H33N3O6.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-05-16T13:12:17Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação - Tiago Lopes de Araújo - VERSÃO FINAL.pdf: 5049016 bytes, checksum: 19afff51e97123d7092ffd5fd7abcdca (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-16T13:12:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação - Tiago Lopes de Araújo - VERSÃO FINAL.pdf: 5049016 bytes, checksum: 19afff51e97123d7092ffd5fd7abcdca (MD5) Previous issue date: 2016-02-29 / CNPQ / O poli(cloreto de vinila) (PVC) é empregado na fabricação de embalagens para alimentos e alguns produtos para saúde. Em geral, esses produtos precisam ser esterilizados antes de serem consumidos. Um dos métodos utilizados para esse fim é a irradiação gama. Todavia, esse tipo de radiação ionizante promove alterações na estrutura das cadeias poliméricas, afetando as propriedades do PVC em maior ou menor grau. Dessa forma, é necessário adicionar determinadas substâncias à resina para estabilizar o material contra a irradiação. O objetivo deste trabalho foi investigar o efeito da radiação gama em filmes de PVC e filmes de PVC contendo 1, 3 e 5 % (m/m) de pentóxido de nióbio (Nb2O5), que é um composto inerte, atóxico e biocompatível. Os filmes foram preparados pela técnica de solution casting, utilizando tetraidrofurano como solvente, e os corpos de prova foram irradiados nas doses de 25 e 50 kGy em temperatura ambiente. Foram utilizadas uma resina de PVC comercial obtida pelo processo de polimerização em suspensão, com massa molar média viscosimétrica igual a 201 kg/mol, e uma amostra de Nb2O5 cujas partículas apresentavam formato irregular, diâmetro volumétrico médio igual a 77 µm e estrutura cristalina monoclínica. Os efeitos da radiação gama e/ou do óxido na matriz polimérica foram avaliados através de viscosimetria de soluções diluídas, colorimetria, ensaio mecânico de tração, análise termogravimétrica (TGA) e espectroscopia no infravermelho médio por transformada de Fourier (FT-MIR). Os resultados da viscosimetria de soluções diluídas mostraram que o percentual de 5 % (m/m) de Nb2O5 conferiu proteção radiolítica ao polímero, diminuindo os eventos de cisão das cadeias principais em relação à matriz de PVC. De acordo com os ensaios colorimétricos, os filmes se tornaram mais escuros e mais amarelados, tanto em função do aumento do percentual de óxido quanto do aumento da dose de radiação. Para o mesmo material, a exposição à radiação gama não causou mudanças significativas nas propriedades mecânicas avaliadas pelo ensaio mecânico de tração (tensão na força máxima, módulo de Young e alongamento percentual na força máxima). Por outro lado, a presença do Nb2O5 nos sistemas contribuiu para diminuir o valor dessas propriedades. Os resultados da TGA mostraram que a radiação gama reduziu a estabilidade térmica dos materiais preparados, enquanto que o óxido não a alterou significativamente. A exposição dos filmes à radiação gama contribuiu para reduzir a energia de ativação do processo de desidrocloração e aumentar a energia de ativação do processo de quebra das sequências de polienos, embora o óxido não tenha catalisado nenhum dos dois processos. Algumas modificações químicas provocadas pela irradiação dos filmes foram detectadas pela espectroscopia FT-MIR, empregando a reflectância total atenuada para a aquisição dos espectros. Também foi constatado que o Nb2O5 não apresentou atividade antibacteriana frente à Escherichia coli, avaliada pelo ensaio de macrodiluição em caldo com agitação. / Poly(vinyl chloride) (PVC) is used in the manufacture of food packaging and some health products. In general, these products need to be sterilized before being consumed. One method for this purpose is gamma irradiation. However, this type of ionizing radiation promotes changes in the structure of polymeric chains affecting PVC properties a greater or lesser extent. Thus, it is necessary to add certain substances to the resin to stabilize the material against the irradiation. The objective of this study was to investigate the effect of gamma radiation on PVC films and PVC films containing 1, 3 and 5 wt% of niobium pentoxide (Nb2O5), which is an inert, non-toxic and biocompatible compound. The films were prepared by solution casting technique using tetrahydrofuran as a solvent and the proof bodies was irradiated at doses of 25 and 50 kGy at room temperature. A commercial PVC resin obtained by suspension polymerization process with viscosimetric average molar mass equal to 201 kg/mol and a Nb2O5 sample whose particles had irregular shape, volume mean diameter of 77 μm and a monoclinic crystalline structure have been used. The effects of gamma radiation and/or oxide in polymer matrix were evaluated using dilute solution viscometry, colorimetry, mechanical tensile test, thermogravimetric analysis (TGA) and Fourier transform middle infrared (FT-MIR) spectroscopy. The results of dilute solution viscometry showed that the percentage of 5 wt% of Nb2O5 conferred radiolytic protection to the polymer, reducing main chain scission events in relation to PVC matrix. According to colorimetric test, the films became darker and yellowish, both due to the increase in oxide percentage as the increase of radiation dose. For the same material, exposure to gamma radiation did not cause significant changes in the mechanical properties evaluated by the mechanical tensile test (tensile strength, Young's modulus and percent elongation). Moreover, the presence of Nb2O5 in systems contributed to reduce the value of these properties. The results of TGA showed that gamma radiation reduced the thermal stability of prepared materials, while the oxide did not change it significantly. Exposure of the films to gamma radiation contributed to reduce the activation energy for the dehydrochlorination process and increase the activation energy for the breakdown process of polyenes sequences, although the oxide has not catalyzed neither processes. Some chemical changes caused by irradiation of the films were not detected by FT-MIR spectroscopy, using attenuated total reflectance to the spectra acquisition. It was also found that Nb2O5 did not presented antibacterial activity against Escherichia coli, evaluated by broth macrodilution test with agitation.