Abstract Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a syndrome characterized by regular, high-fever episodes with healthy periods in between. In a classic phenotype of the syndrome, the fevers begin in childhood before the age of five, and fever flares are accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and/or cervical adenitis. The etiology of the syndrome is unknown, but tonsillectomy (TE) has been shown to be an effective treatment for the disease. The purposes of this study were as follows: (1) to assess the long-term outcome of PFAPA patients treated by TE with either the classic or incomplete phenotype (later onset of the disease and/or missing oropharyngeal symptoms), (2) to compare the health and growth of PFAPA patients with healthy controls, and (3) to compare the histological and microbiological findings of the tonsils of PFAPA patients with controls via conventional and modern sequencing technologies. In this approximately 9-year follow up, 97% (n = 56) of patients with the classic phenotype and all patients (n = 50) with the incomplete phenotype achieved a prompt and constant response after TE. There were no differences in either the length of fever episodes or flares between patients with both the classic and incomplete phenotypes. The health and growth of 119 PFAPA patients was compared to that of sex- and age-matched controls (n = 230), and no differences in prevalence of chronic diseases or growth were found between the groups. Infections, oral thrush, and pollen allergy were more common in the history of the PFAPA patients than in the controls. Microbiological and histological findings of the tonsils of PFAPA patients (n = 31) were compared with the findings of the controls (n = 24) who had undergone TE for other reasons. Biofilm formation and Candida albicans were more frequently found among PFAPA patients than the controls, but Staphylococcus aureus, varicella zoster, and herpes simplex viruses were more common in the controls. While comparing the bacterial microbiota between the groups, we found significant differences in the presence and relative abundance of many bacteria. For example, Cyanobacteria were more common and abundant in the case samples than in the controls. Because the long-term outcome after TE was excellent, both in classic and incomplete PFAPA patients; a new diagnostic criteria for the syndrome is proposed. The microbes of the tonsils in PFAPA patients differ from that of the controls, which may play an important role in triggering the inflammatory processes that lead to symptoms of PFAPA. / Tiivistelmä Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA) syndrooma, on oireyhtymä, jossa potilaat kärsivät hyvin säännöllisesti ilmaantuvista, toistuvista kuumejaksoista, joiden välillä potilaat ovat terveitä. Klassisessa tautimuodossa kuumeilut alkavat lapsuudessa ennen viiden vuoden ikää ja kuumevaiheeseen liittyy liitännäisoireita: suun limakalvojen rakkuloita, nielutulehdusta ja/tai kaulan imusolmukkeiden suurentumista. Oireyhtymän syytä ei tiedetä, mutta nielurisaleikkaus (TE) on osoittautunut tehokkaaksi hoidoksi. Tutkimuksen tarkoituksena oli (1) arvioida PFAPA potilaiden vointia pitkäaikaisseurannassa TE:n jälkeen ja vertailla taudinkuvaa niiden PFAPA potilaiden välillä, joilla oli klassinen PFAPA tai epätyypillinen PFAPA. (2) Lisäksi tutkimme myös TE:lla hoidettujen PFAPA potilaiden sairastuvuutta, yleistä terveydentilaa ja kasvua vertaamalla näitä sukupuoli- ja ikävakioituihin kontrolleihin ja (3) selvitimme mikrobiologisia ja histologisia löydöksiä PFAPA potilaiden nielurisoissa verrattuna muista syistä TE:ssa käyneiden lasten nielurisoihin. Tässä noin yhdeksän vuoden seurannassa TE:n jälkeen oli täysin parantunut 97% (n = 56) potilaista, joilla oli klassinen PFAPA, ja kaikki (n = 50) potilaat, joilla oli epätyypillinen PFAPA (tauti oli alkanut viiden ikävuoden jälkeen ja/tai klassiset liitännäisoireet puuttuivat). Kuumeprofiilit eivät muilta osin eronneet ennen nielurisaleikkausta näissä ryhmissä. PFAPA potilaiden (n = 119) kasvu ja yleinen terveydentila eivät eronneet väestökontrolleista (n = 230). Krooniset ja autoimmuunisairaudet olivat yhtä harvinaisia molemmissa ryhmissä. Potilaat raportoivat sairastaneensa enemmän infektioita ja sammasta lapsuudessa ja heillä oli enemmän siitepölyallergioita. PFAPA potilaiden (n = 31) ja muista syistä TE:ssa käyneiden lasten (n = 24) nielurisojen mikrobiologiaa ja histologiaa tutkittiin ja vertailtiin. Biofilmimuodostusta nielurisan pinnalla ja Candida albicansia löytyi enemmän tapauksilta kuin kontrolleilta, kun taas Staphylococcus aureusta, varicella zoster- ja herpes simplex -viruksia tavattiin enemmän kontrolleilla. Myös mikrobiomi erosi ryhmien välillä, esimerkiksi syanobakteerit olivat yleisempiä PFAPA risoissa kuin kontrolleilla. Klassisten ja epätyypillisten PFAPA potilaiden terveydentila TE:n jälkeen oli pitkäaikaisseurannassamme erinomainen ja siksi ehdotamme, että PFAPA –syndrooman diagnostisia kriteereitä tulisi muuttaa. Nielurisojen mikrobisto on erilainen kontrolleihin verrattuna ja tällä voi olla merkitystä PFAPA syndrooman inflammatorisessa prosessissa.