Abstract Recurrent pharyngitis causes doctor visits, antibiotics use and absences from school or work and thus worsens patients’ quality of life (QOL). Even though tonsillectomy is often performed for recurrent pharyngitis, there is limited evidence of the tonsillectomy benefit concerning both researcher- and patient-recorded outcomes. The intent of this work was to find out if tonsillectomy reduces numbers of pharyngitis episodes or symptom days, if tonsillectomy improves patients’ QOL and if there are any clinical factors predicting QOL benefit after tonsillectomy. Seventy adult patients with recurrent streptococcal pharyngitis (2001–2005) and 86 patients with recurrent pharyngitis of any origin (2007–2010) were enrolled for two randomised controlled trials. Patients with recurrent pharyngitis of any origin were followed up either before (control group, n=40) or after (tonsillectomy group, n=46) tonsillectomy. At five months of follow-up, 17 (43%) patients in the control group and 2 (4%) patients in the tonsillectomy group consulted a physician for pharyngitis. Thirty-two (80%) patients in the control group and 18 (39%) patients in the tonsillectomy group experienced any kind of pharyngitis episode. Only one episode was considered severe. The numbers of days with throat pain and fever were significantly lower in the tonsillectomy group. QOL of 142 responders measured by Glasgow Benefit Inventory (GBI) six months after tonsillectomy showed improvement: median GBI total score was +27. However, GBI total scores varied considerably between the patients (range −19 to +69). Only one patient reported declined QOL. The number of prior pharyngitis episodes, frequent throat pain, untreated dental caries and chronically infected tonsils were the best clinical factors predicting QOL improvement. The precision of these predictions was still quite low. The results of this work suggest that tonsillectomy reduces numbers of acute pharyngitis episodes and symptoms. Although most of the episodes are not severe, tonsillectomy still generally improves patients’ QOL. The distribution of QOL benefit is broad, however. Throat-related morbidity before tonsillectomy is the only clinical factor that was associated with patient satisfaction. / Tiivistelmä Toistuvat nielutulehdukset aiheuttavat paljon lääkärikäyntejä, antibioottihoitoja sekä poissaoloja töistä tai opinnoista ja huonontavat potilaiden elämänlaatua. Toistuvien nielutulehdusten vuoksi päädytään usein nielurisaleikkaukseen, vaikka tutkimusnäyttö leikkauksen hyödystä on vähäistä. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia, vähentääkö nielurisaleikkaus nielutulehdusten määrää tai oireita sekä selvittää leikkauksenjälkeistä elämänlaatua ja siihen liittyviä ennustekijöitä. Tutkimusaineisto koostui kahta eri satunnaistettua kliinistä koetta varten rekrytoiduista potilaista: 70 potilasta, joiden toistuvien nielutulehdusten aiheuttaja oli A-ryhmän streptokokki (2001–2005) ja 86 potilasta, joiden toistuvien nielutulehdusten etiologialle ei asetettu vaatimuksia (2007–2010). Potilaat, joilla nielutulehdusten etiologia oli avoin, satunnaistettiin kahteen ryhmään: kontrolliryhmää (n=40) seurattiin ennen nielurisaleikkausta ja leikkausryhmää (n=46) sen jälkeen, molempia 5 kuukauden ajan. Seurannassa 17 (43 %) kontrolliryhmän potilasta ja 2 (4 %) leikkausryhmän potilasta hakeutui lääkäriin nielutulehduksen vuoksi. Kontrolliryhmän potilaista 32 (80 %) ja leikkausryhmän potilaista 18 (39 %) sairasti nielutulehduksen vähintään kerran. Vain yksi episodi luokiteltiin vaikeaksi. Nielukipu- ja kuumepäiviä oli merkittävästi vähemmän leikkausryhmässä. Nielurisaleikkauksen vaikutusta elämänlaatuun tutkittiin Glasgow Benefit Inventory (GBI) -kyselyllä kuusi kuukautta leikkauksen jälkeen. Yhteensä 142 potilasta vastasi kyselyyn. GBI:n mediaanitulos +27 osoitti leikkauksen parantavan elämänlaatua. GBI-tulokset kuitenkin vaihtelivat huomattavasti potilaiden välillä (−19 – +67), vaikkakin vain yksi potilas raportoi elämänlaatunsa heikentyneen. Aiempien nielutulehdusten määrä, usein toistuva nielukipu, hoitamaton karies ja kroonisesti tulehtuneet nielurisat ennustivat parhaiten potilastyytyväisyyttä leikkauksen jälkeen, mutta näidenkin tekijöiden ennustearvo oli melko heikko. Tulosten perusteella nielurisaleikkaus vähentää akuutteja nielutulehduksia sekä oirepäiviä. Vaikka sairastamisjaksot ovat harvoin vaikeaoireisia, leikkaus parantaa useimmiten elämänlaatua, mutta hyödyn määrä vaihtelee merkittävästi potilaiden välillä. Ainoastaan leikkausta edeltävä nielun oireilun määrä ennustaa leikkaushyötyä jossain määrin.

Abstract Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a syndrome characterized by regular, high-fever episodes with healthy periods in between. In a classic phenotype of the syndrome, the fevers begin in childhood before the age of five, and fever flares are accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis, and/or cervical adenitis. The etiology of the syndrome is unknown, but tonsillectomy (TE) has been shown to be an effective treatment for the disease. The purposes of this study were as follows: (1) to assess the long-term outcome of PFAPA patients treated by TE with either the classic or incomplete phenotype (later onset of the disease and/or missing oropharyngeal symptoms), (2) to compare the health and growth of PFAPA patients with healthy controls, and (3) to compare the histological and microbiological findings of the tonsils of PFAPA patients with controls via conventional and modern sequencing technologies. In this approximately 9-year follow up, 97% (n = 56) of patients with the classic phenotype and all patients (n = 50) with the incomplete phenotype achieved a prompt and constant response after TE. There were no differences in either the length of fever episodes or flares between patients with both the classic and incomplete phenotypes. The health and growth of 119 PFAPA patients was compared to that of sex- and age-matched controls (n = 230), and no differences in prevalence of chronic diseases or growth were found between the groups. Infections, oral thrush, and pollen allergy were more common in the history of the PFAPA patients than in the controls. Microbiological and histological findings of the tonsils of PFAPA patients (n = 31) were compared with the findings of the controls (n = 24) who had undergone TE for other reasons. Biofilm formation and Candida albicans were more frequently found among PFAPA patients than the controls, but Staphylococcus aureus, varicella zoster, and herpes simplex viruses were more common in the controls. While comparing the bacterial microbiota between the groups, we found significant differences in the presence and relative abundance of many bacteria. For example, Cyanobacteria were more common and abundant in the case samples than in the controls. Because the long-term outcome after TE was excellent, both in classic and incomplete PFAPA patients; a new diagnostic criteria for the syndrome is proposed. The microbes of the tonsils in PFAPA patients differ from that of the controls, which may play an important role in triggering the inflammatory processes that lead to symptoms of PFAPA. / Tiivistelmä Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA) syndrooma, on oireyhtymä, jossa potilaat kärsivät hyvin säännöllisesti ilmaantuvista, toistuvista kuumejaksoista, joiden välillä potilaat ovat terveitä. Klassisessa tautimuodossa kuumeilut alkavat lapsuudessa ennen viiden vuoden ikää ja kuumevaiheeseen liittyy liitännäisoireita: suun limakalvojen rakkuloita, nielutulehdusta ja/tai kaulan imusolmukkeiden suurentumista. Oireyhtymän syytä ei tiedetä, mutta nielurisaleikkaus (TE) on osoittautunut tehokkaaksi hoidoksi. Tutkimuksen tarkoituksena oli (1) arvioida PFAPA potilaiden vointia pitkäaikaisseurannassa TE:n jälkeen ja vertailla taudinkuvaa niiden PFAPA potilaiden välillä, joilla oli klassinen PFAPA tai epätyypillinen PFAPA. (2) Lisäksi tutkimme myös TE:lla hoidettujen PFAPA potilaiden sairastuvuutta, yleistä terveydentilaa ja kasvua vertaamalla näitä sukupuoli- ja ikävakioituihin kontrolleihin ja (3) selvitimme mikrobiologisia ja histologisia löydöksiä PFAPA potilaiden nielurisoissa verrattuna muista syistä TE:ssa käyneiden lasten nielurisoihin. Tässä noin yhdeksän vuoden seurannassa TE:n jälkeen oli täysin parantunut 97% (n = 56) potilaista, joilla oli klassinen PFAPA, ja kaikki (n = 50) potilaat, joilla oli epätyypillinen PFAPA (tauti oli alkanut viiden ikävuoden jälkeen ja/tai klassiset liitännäisoireet puuttuivat). Kuumeprofiilit eivät muilta osin eronneet ennen nielurisaleikkausta näissä ryhmissä. PFAPA potilaiden (n = 119) kasvu ja yleinen terveydentila eivät eronneet väestökontrolleista (n = 230). Krooniset ja autoimmuunisairaudet olivat yhtä harvinaisia molemmissa ryhmissä. Potilaat raportoivat sairastaneensa enemmän infektioita ja sammasta lapsuudessa ja heillä oli enemmän siitepölyallergioita. PFAPA potilaiden (n = 31) ja muista syistä TE:ssa käyneiden lasten (n = 24) nielurisojen mikrobiologiaa ja histologiaa tutkittiin ja vertailtiin. Biofilmimuodostusta nielurisan pinnalla ja Candida albicansia löytyi enemmän tapauksilta kuin kontrolleilta, kun taas Staphylococcus aureusta, varicella zoster- ja herpes simplex -viruksia tavattiin enemmän kontrolleilla. Myös mikrobiomi erosi ryhmien välillä, esimerkiksi syanobakteerit olivat yleisempiä PFAPA risoissa kuin kontrolleilla. Klassisten ja epätyypillisten PFAPA potilaiden terveydentila TE:n jälkeen oli pitkäaikaisseurannassamme erinomainen ja siksi ehdotamme, että PFAPA –syndrooman diagnostisia kriteereitä tulisi muuttaa. Nielurisojen mikrobisto on erilainen kontrolleihin verrattuna ja tällä voi olla merkitystä PFAPA syndrooman inflammatorisessa prosessissa.