Thèse doctorat : Sciences de la Vie et de la Santé : Strasbourg 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 12 p.

Le besoin actuel de comprendre les conséquences précises que l'administration d'une molécule va avoir sur un organisme et les organes qui le composent, est un enjeu majeur pour la recherche pharmaceutique et l'étude de la toxicité des xénobiotiques. Il n'est pas difficile de se rendre compte, quand les effets sont observables, qu'il existe un lien entre la dose administrée d'un xénobiotique et ses effets. La difficulté de les prédire, qu'ils soient bénéfiques ou délétères, réside principalement dans le fait qu'un nombre très important de mécanismes complexes sont mis en jeu, dès l'entrée de cette molécule dans l'organisme et jusqu'à son excrétion. Afin de comprendre et quantifier ce lien, et pour pouvoir faire des prédictions, il est nécessaire de connaître les principaux mécanismes biologiques impliqués et de proposer des modèles mathématiques les décrivant. Le travail présenté dans cette thèse montre que l'utilisation de la biologie systémique n'est pas facile et manque encore de maturité. Au-delà de la diversité des connaissances auxquelles elle fait appel, on se rend compte que la quantité de données et de paramètres à gérer est considérable. Pour un modèle ne prenant en compte qu'une seule voie de signalisation, comme celui présenté ici, plusieurs mois ont été nécessaires pour sa calibration. Cette durée est en grande partie imputable au temps de calculs nécessaire aux estimations des paramètres, et à celui nécessaire à la récolte et aux traitements des données très diverses (données PK, omiques, physiologiques, cellulaires, etc). Il est très important que le protocole de collecte des données soit défini en commun par l'ensemble des équipes les utilisant par la suite.

L'ovaire est au cœur de la physiologie de la reproduction féminine. Il est à la fois à l'origine des ovocytes nécessaires à la fécondation et acteur des régulations endocrines du système reproducteur. Les ovocytes de l'ovaire fœtal sont groupés en amas bordés de cellules somatiques et d'une membrane basale, formant les cordons ovariens. Ces cordons ovariens se fragmentent pour former les follicules ovariens: un ovocyte bordé de cellules somatiques et d'une membrane basale. Cette fragmentation se déroule sur une courte période (/in utero/ chez la femme et juste après la naissance chez les rongeurs) et fait intervenir une vague de mort cellulaire programmée touchant les ovocytes pendant leur méiose et un remodelage de la membrane basale. La formation des follicules est une période cruciale du développement ovarien puisque le stock de follicules formés à l'issue de ce processus est non renouvelable. Son altération peut donc être à l'origine de troubles de la fonction de reproduction chez le futur adulte. Il existe une fragile homéostasie œstrogénique en place au moment de la formation folliculaire: chez la femme, l'ovaire se développe /in utero/, sous l'influence des œstrogènes circulants maternels et la production ovarienne fœtale. Chez les rongeurs, les follicules se forment lors de la levée de l'imprégnation hormonale maternelle au moment de la naissance. Nous avons souhaité comprendre comment le 17b-œstradiol (E2), œstrogène endogène, pouvait contribuer à la mise en place des follicules. Pour cela, des rattes Sprague-Dawley ont été traitées pendant la période de formation des follicules avec de l'E2 à différentes doses entre 0.01 et 10 µg/jour. Nos travaux démontrent que le traitement de rattes par des œstrogènes entre leur naissance et 3 jours induit une réduction dose-dépendante de leur nombre d'ovocytes. Bien que le traitement entrave le développement normal du système de détoxication hépatique et ovarien, l'animal est capable d'accroître ses capacités d'élimination des œstrogènes. Ces capacités sont toutefois insuffisantes pour bloquer les effets du traitement. Quelle que soit la dose d'E2 utilisée (0.1 ou 10 µg/jour), la puberté est plus précoce chez les femelles exposées mais toutes sont fertiles, au moins transitoirement. Cependant le traitement induit une dégradation rapide des capacités reproductives. L'E2 modifie la dynamique folliculaire chez l'adulte, longtemps après l'arrêt du traitement. Si une forte dose d'E2 réduit la survie des ovocytes lors de la formation des follicules et conduit à une infertilité secondaire due à un dysfonctionnement général du tractus reproducteur, une dose faible n'affecte pas la survie des ovocytes à court terme mais conduit à une sénescence reproductive précoce vraisemblablement d'origine ovarienne. L'origine de ces troubles pourrait résider dans les effets précoces de l'exposition à E2 : cette molécule altère le transcriptome ovarien et induit de nombreuses lésions de l'ADN des cellules ovariennes.

La spécialisation des techniques agricoles que nous connaissons ces dernières décennies, particulièrement dans les régions rurales, est à l’origine de l’abus de fertilisants. Ces derniers sont actuellement reconnus comme étant les causes principales de la contamination de l’eau souterraine par les nitrates. Suite à leur ingestion via l’eau potable, les nitrates sont transformés en nitrites par la flore buccale. Une fois dans l’estomac les nitrites réagissent avec certaines amines provenant de l’alimentation pour générer des nitrosamines cancérogènes. L’objectif de notre étude était d’estimer quantitativement l’excès de risque de cancer (ER) pour les populations de sept régions rurales du Québec qui consomme l’eau potable provenant de réseaux municipaux alimentés en eau souterraine. Le territoire à l’étude était caractérisé par une agriculture intensive d’élevage. Les médianes (et 95e centiles) régionales des concentrations de nitrates mesurées dans les réseaux de ces régions étaient de : 0,18 (2,74); 0,48 (10,35); 0,15 (1,28); 0,32 (11); 0,05 (0,76); 0,10 (4,69); 0,09 (2,13) mg N-NO3-/l. Nous avons envisagé un scénario de transformation complète des nitrites et de certaines amines (diméthylamine, diéthylamine, n-butylamine, méthyléthylamine) en nitrosamines spécifiques : N-diméthylnitrosamine (NDMA), N-diéthylnitrosamine (NDEA), N-n-dibutylnitrosamine (NDBA) et N-méthyléthylnitrosamine (NMEA). Pour estimer la concentration de nitrites formés dans l’estomac, nous avons considéré une consommation définie d’eau potable, le volume de l’estomac et un taux de transformation des nitrates en nitrites. Supposant les quantités de nitrites et de chaque amine constantes pendant 1h, nous avons considéré la constante de nitrosation spécifique à chaque amine pour évaluer la dose d’exposition journalière à chaque nitrosamine équivalente formée. Par la suite, la combinaison de cette dose à un estimateur de potentiel cancérogène qhumain spécifique à chaque nitrosamine, nous a permis d’évaluer l’ER associé à chacune d’elles. Globalement l’analyse a démontré que les ER les plus élevés, estimés pour le NDBA, étaient de l’ordre de 10-6, ne contribuant pas de façon significative à une augmentation du risque de cancer pour ces populations. / Specialization of agricultural practices in rural regions over the past few decades has led to overuse of fertilizers which are main causes of groundwater contamination by nitrates. After their ingestion through drinking water, nitrates are transformed into nitrites by the oral flora. Once in the stomach, nitrites react with some amines from food supply to form nitrosamines with some being probably carcinogenic to humans. The aim of this study was to quantitatively estimate the possible excess cancer risk (ER) for populations of seven rural regions in Quebec that consume water from public drinking water systems using groundwater. The studied regions practice extensive breeding agriculture. The regional medians (and 95th percentile) of nitrate levels in water from those seven regions were: 0.18 (2.74); 0.48 (10.35); 0.15 (1.28); 0.32 (11); 0.05 (0.76); 0.10 (4.69) and 0.09 (2.13) mg N-NO3-/l, respectively. Indeed, we first considered a scenario of complete transformation of nitrites and some amines (dimethylamine, diethylamine, n-butylamine and methylethylamine) into specific nitrosamines: N-dimethylnitrosamine (NDMA), N-diethylnitrosamine (NDEA), N-nitrosodi-n-butylamine (NDBA) and N-nitrosomethylethylamine (NMEA). Gastric nitrite concentrations were estimated on the basis of defined drinking water intake, stomach volume, and the transformation rate of nitrates into nitrites. Considering that levels of nitrites and each amine were kept constant for 1 hour, and taking in account the nitrosatability rate constant specific to each amine, we then estimated the daily doses of the corresponding endogenously formed nitrosamines. Furthermore combination of dose with the human cancer potency factor qhuman specific to each nitrosamine, allowed the estimation of excess cancer risk. The highest ER estimated for NDBA was in the order of 10-6, thus not contributing to a significant increase in the risk of cancer for that population.

L’exposition du fœtus à l’éthanol est reconnue comme étant la principale cause de maladies évitables lors du développement. Une forte exposition à l’alcool durant la gestation peut occasionner des dysmorphies cranio-faciales et des retards mentaux, ainsi que des troubles d’apprentissages et du comportement. Le développement du système visuel est également perturbé chez une grande majorité d’enfants qui ont été exposés à l’alcool. Lorsque les doses prises sont élevées, le système visuel peut présenter une panoplie de symptômes comme une augmentation de la tortuosité des vaisseaux rétiniens, de la myopie, de l’hypermétropie, du strabisme et une hypoplasie du nerf optique. Cependant, très peu d’études se sont penchées sur les effets de plus faibles doses sur le développement du système visuel du primate. Le singe est un excellent modèle pour étudier le système visuel car il possède plusieurs similitudes avec l’humain tant au niveau développemental qu’au niveau structurel. De plus, le singe utilisé, le Chlrocebus aethiops sabeus, possède l’avantage que des individus de cette espèce ont une consommation naturelle et volontaire à l’alcool. Une étude (Clarren et al., 1990) a suggéré qu’une faible exposition à l’alcool du fœtus du primate non humain occasionnait une diminution du nombre de cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs). Étant donné que le corps genouillé latéral dorsal (CGLd) reçoit la plupart de ses intrants de la rétine, il est raisonnable d’assumer que les couches rétino-récipientes du CGLd devraient être aussi affectées. Nous avons alors émis l’hypothèse que le CGLd devrait également subir une diminution du nombre de neurones. Pour la première fois, nous avons utilisé une méthode stéréologique pour quantifier le nombre de cellules dans les couches parvo- (P) et magnocellulaires (M) du CGLd. Contrairement à notre hypothèse de départ, nous n’avons pas observé de diminution dans le nombre global de neurones dans le CGLd des animaux exposés à l’alcool par rapport à des sujets contrôles, ni une diminution de son volume. Nous avons toutefois observé une diminution de la taille du corps cellulaire seulement dans la population M du CGLd. Ces résultats suggèrent que le système visuel est affecté par une faible exposition à l’alcool durant son développement qui devrait se traduire sur le comportement par des déficits dans les fonctions de la voie M. / An alcohol exposition during the gestation is recognized as the leading causes of preventable developmental disorders. A heavy exposure to ethanol can lead to a litany of symptoms ranging from cranio-facial dysmorphology and mental retardation to developmental learning and behavioural disorders. The visual system development is also the target for a high percentage of children exposed prenatally to alcohol. When the concentrations are relatively high, the visual system can show signs of increased tortuosity of the retina vessels, myopia, hyperopia, strabismus and hypoplasia of the optic nerve. Few studies have examined the effects of a moderate exposure to alcohol on the development of the primate visual system. The monkey is an excellent model to study the visual system because this model owns a lot of similarities with human at the developmental and structural levels. Moreover, the monkey used for this study, Chlrocebus sabeus, naturally and voluntarily consumes alcohol. One study (Clarren et al., 1990) suggested that a low dose exposure of alcohol induce a diminution of neurons in the ganglion retinal cell population. But, no information is given about the numbers and the cell population of neurons. We hypothesized that the lateral geniculate nucleus (LGN) should show a decrease in the number of neurons after moderate prenatal exposure to alcohol. The LGN is a key region because it is situated between the region that receives visual information, the retina, and the first visual region that analyzes the visual information, the primary visual cortex (V1). We utilized a stereological method to study the effects of moderate doses of alcohol on the neuronal population of the LGN in the non-human primate. In opposition to our hypothesis, we have not observed any diminution in the number of neurons or the volume of the LGN. However, we have found a diminution in the neuronal volume of only the magnocellular (M) region. These results suggest that the visual system is affected by a low dose of alcohol that should translate into deficits in the functions of the M pathway.

La toxicomanie a des répercussions importantes tant pour les individus qui en souffrent que pour la société en général (MSSS, 2007). L’efficacité des traitements offerts aux toxicomanes est toutefois affaiblie par la difficulté à maintenir et à engager en traitement cette clientèle (Meier et al., 2006). Dans ce contexte, et puisque la qualité de l’alliance thérapeutique est associée aux résultats et à la persévérance en traitement (Martin et al., 2000; Meier et al., 2005a), l’alliance qui se développe entre le client et le thérapeute en cours de thérapie peut être vue comme une piste de solution prometteuse pour améliorer l’efficacité des traitements de la toxicomanie. La présente étude se propose d’identifier les facteurs associés à l’alliance thérapeutique développée par une clientèle toxicomane en traitement (n = 269). L’étude s’intéresse également à l’influence de doubles problématiques (toxico-justice, toxico-santé mentale) sur les relations existantes entre l’alliance et ces facteurs (effets modérateurs). Les liens entre l’alliance thérapeutique et différentes variables (santé mentale, consommation, satisfaction envers les services, motivation, soutien social, pressions légales) ont été examinés à l’aide d’analyses de régression hiérarchique. Les résultats indiquent que le profil de consommation évalué avant l’entrée en traitement covarie avec l’alliance thérapeutique. Les troubles cognitifs et la satisfaction envers les services sont les deux principales variables évaluées lors de la thérapie de groupe qui sont associées à l’alliance. Des effets modérateurs de la présence de problématiques associées à la toxicomanie (justice, santé mentale) sur la relation entre certaines variables indépendantes et l’alliance ont finalement été observés. / Drug misuse has a major negative impact on individuals and on society as a whole (MSSS, 2007). The efficiency of drug treatments is however weakened by the difficulty retaining and engaging this clientele in treatment (Meier et al., 2006). In this context, and because the quality of the therapeutic alliance is associated with treatment outcome and treatment retention (Martin et al., 2000; Meier et al., 2005a), the alliance which develops between the client and therapist in the course of therapy appeared to be a promising solution to improve the efficiency of the treatments of drug addiction. The present study focus on the factors associated to the therapeutic alliance developed by drug addicts recruited in a drug rehabilitation programme (n = 269). The study is also interested in the influence of problems associated with addiction (justice and mental health) on the existing relations between the alliance and independents variables (moderating effects). The links between the therapeutic alliance and a range of factors (mental health, drug use, satisfaction with services, motivation, social support, legal pressures) are examined. The findings demonstrate that pretreatment drug use covarie with the therapeutic alliance. Cognitive disorders and satisfaction with services are two main variables assess during the group therapy which are associated with the alliance. The moderating effect of problems associated with addiction (justice, mental health) on therapeutic alliance is finally supported.

De nombreuses craintes sont aujourd'hui formulées quant à la nocivité des champs de radiofréquences émis par les téléphones portables sur la santé. Etant donné que la tête et la peau sont les organes les plus exposés, la circulation sanguine cérébrale, la microcirculation cutanée au niveau du visage et l'activité électrique du cerveau sont spécifiquement concernées. A cet effet, nous avons mené deux études chez des volontaires adultes sains pour évaluer la vitesse du débit sanguin cérébral dans les artères cérébrales moyennes par Doppler transcrânien et le micro-débit sanguin cutané du visage par laser Doppler fluxmétrique dans la première étude ; et pour détecter d'éventuelles modifications dans l'activité électrique du cerveau par électroencéphalographie dans la deuxième. L'exposition aux radiofréquences était réalisée par deux téléphones issus du commerce, un 'réel' qui émettait des radiofréquences et chauffait en même temps et l'autre 'sham' qui chauffait seulement sans émission. La première étude n'a pas montré d'effet des radiofréquences sur la vitesse du débit sanguin cérébral au niveau des artères cérébrales moyennes, pourtant une augmentation significative du micro-débit sanguin cutané pendant l'exposition 'réelle' par rapport à l'exposition 'sham' a été observée alors que l'augmentation de la température de la peau était identique dans les deux sessions d'exposition 'sham' et 'réelle'. L'activité électrique du cerveau a présenté une diminution dans la puissance spectrale de la bande de fréquence alpha (8-12 Hz) pendant et après l'exposition 'réelle' par rapport à l'exposition 'sham'.

L’exposition prolongée par inhalation à des poussières de taille respirable contenant de la silice cristalline est reconnue pour causer des maladies respiratoires dont le cancer du poumon et la silicose. De nombreuses études ont relevé la surexposition des travailleurs de la construction à la silice cristalline, puisque ce composé est présent dans de nombreux matériaux utilisés sur les chantiers. L’évaluation de l’exposition à la silice cristalline dans cette industrie constitue un défi en raison de la multitude de conditions de travail et de la nature éphémère des chantiers. Afin de mieux cerner cette problématique, une banque de données d’exposition professionnelle compilée à partir de la littérature a été réalisée par une équipe de l’Université de Montréal et de l’IRSST, et constitue le point de départ de ce travail. Les données présentes dans la banque ont été divisées en fonction de la stratégie d’échantillonnage, résultant en deux analyses complémentaires ayant pour objectif d’estimer les niveaux d’exposition sur le quart de travail en fonction du titre d’emploi, et selon la nature de la tâche exécutée. La méthode de Monte Carlo a été utilisée pour recréer les échantillons provenant de données rapportées sous forme de paramètres de synthèse. Des modèles Tobit comprenant les variables de titre d’emploi, tâche exécutée, durée, année et stratégie d’échantillonnage, type de projet, secteur d’activité, environnement et moyens de maîtrise ont été développés et interprétés par inférence multimodèle. L’analyse basée sur le quart de travail a été réalisée à partir de 1346 données d’exposition couvrant 11 catégories de titre d’emploi. Le modèle contenant toutes les variables a expliqué 22% de la variabilité des mesures et la durée, l’année et la stratégie d’échantillonnage étaient d’importants prédicteurs de l’exposition. Les chantiers de génie civil et les projets de nouvelle construction étaient associés à des expositions plus faibles, alors que l’utilisation de moyens de maîtrise diminuait les concentrations de 18% à l’extérieur et de 24% à l’intérieur. Les moyennes géométriques les plus élevées prédites pour l’année 1999 sur 8 heures étaient retrouvées chez les foreurs (0.214 mg/m3), les travailleurs souterrains (0.191 mg/m3), les couvreurs (0.146 mg/m3) et les cimentiers-applicateurs (0.125 mg/m3). 1566 mesures réparties en 27 catégories de tâches étaient contenues dans la seconde analyse. Le modèle contenant toutes les variables a expliqué 59% des niveaux d’exposition, et l’ensemble des variables contextuelles étaient fortement prédictives. Les moyennes géométriques prédites pour l’année 1998 et selon la durée médiane par tâche dans la banque de données étaient plus élevées lors du bouchardage du béton (1.446 mg/m3), du cassage de pièces de maçonnerie avec autres outils (0.354 mg/m3), du décapage au jet de sable (0.349 mg/m3) et du meulage de joints de brique (0.200 mg/m3). Une diminution importante des concentrations a été observée avec les systèmes d’arrosage (-80%) et d’aspiration des poussières (-64%) intégrés aux outils. L’analyse en fonction des titres d’emploi a montré une surexposition généralisée à la valeur guide de l’ACGIH et à la norme québécoise, indiquant un risque à long terme de maladies professionnelles chez ces travailleurs. Les résultats obtenus pour l’évaluation en fonction de la tâche exécutée montrent que cette stratégie permet une meilleure caractérisation des facteurs associés à l’exposition et ainsi de mieux cibler les priorités d’intervention pour contrôler les niveaux d’exposition à la silice cristalline sur les chantiers de construction durant un quart de travail. / Chronic inhalation of respirable inorganic dusts containing crystalline silica is linked to occupational respiratory diseases such as lung cancer and silicosis. Several studies have documented the overexposure to respirable crystalline silica in construction workers, as this compound is found in several building materials and many operations can release fine suspended particles. Comprehensive quantitative exposure assessment in this industry is challenging due to the variety in tasks performed, materials used and environmental conditions between work sites, the mobile workforce and the temporary nature of construction sites. An occupational exposure database of silica exposure was compiled from the literature by a research group from the Université de Montréal and the Institut de recherche en santé et en sécurité du travail (IRSST) to address this issue. The exposure data contained in the database were separated on the basis of sampling strategies, which resulted in two separate – but complementary – analyses. The first analysis was restricted to samples collected to compare levels with an occupational exposure limit, in order to estimate work-shift respirable crystalline silica exposure by construction trade. The second analysis used measurements collected under a task-based sampling strategy in order to estimate the exposure levels associated with specific activities. Monte-Carlo simulation was used to recreate individual exposures from measurements reported as summary statistics. Modeling was performed using Tobit models within a multimodel inference framework, with construction trade, task, sampling duration, year and strategy, project type, construction sector, workspace and control methods as potential predictors. The dataset for the analysis by construction trade was comprised of 1346 exposure measurements and included 11 trade categories. The model containing all the variables explained 22% of the exposure variability and the sampling duration, year and strategy were identified as important predictors. Civil engineering and roadwork sites as well as new construction projects were associated with lower exposure levels, while the use of control methods reduced silica concentrations by 18% outdoors and 24% indoors. Predicted geometric means (GM) for year 1999 were the highest for drillers (0.214 mg/m3), underground workers (0.191 mg/m3), roofers (0.146 mg/m3) and cement grinders/finishers (0.125 mg/m3), based on a 8-hour shift. Heavy equipment operators (0.041 mg/m3) and foremen (0.047 mg/m3) had the lowest predicted GMs. 1566 task-based measurements, representing 27 task categories, were included in the activity-specific dataset. The proportion of variance explained by the model containing all the variables was 59%, and all the variables investigated had a strong influence on the exposure levels. Predictions were made based on the year 1998 and the median duration by task in the dataset. The largest predicted GMs were associated with the following operations: scabbling concrete (1.446 mg/m3), chipping with other tools (0.354 mg/m3), abrasive blasting (0.349 mg/m3) and tuck point grinding (0.200 mg/m3). Important reductions in exposure levels were found with the use of tool-integrated water sprays (-80%) and local exhaust ventilation (-64%). Important overexposure to the ACGIH Threshold Limit Value and the Québec exposure limit was found for all the trades investigated, indicating a long-term risk of silica-related occupational diseases. The results of the task-based analysis suggest that this sampling strategy provides a better characterization of the factors affecting exposure and the impacts of engineering dust control methods to control long-term exposure levels.

Dans le cadre d'une action préventive, la mesure de la dose interne pulmonaire est plus pertinenteque la mesure de l'exposition atmosphérique car la dose interne est la quantité de toxique pouvantinteragir avec les cellules de l'épithélium respiratoire. En santé-travail, le dosage urinaire est fréquemmentutilisé mais il ne représente que le résultat final de l'épuration de multiples organes. Lecondensat d'air exhalé (EBC) est le liquide obtenu de façon non invasive après refroidissement del'air expiré d'un sujet au repos. Ce liquide est constitué de l'aérosolisation du liquide recouvrantl'épithélium respiratoire du compartiment alvéolaire et aussi du compartiment trachéobronchique oubronchique. Nous proposons d'utiliser l'EBC comme une approche alternative pour la surveillancebiologique des salariés. Les modèles cinétiques d'épuration pulmonaire actuels montrent que lesparticules déposées dans le compartiment alvéolaire ont une épuration très lente. Nous avons doncvoulu savoir si l'EBC était une matrice reflétant l'exposition pulmonaire en particules inhalées.Objectifs : 1) évaluer la faisabilité de la détection de particules minérales ou métalliques dans l'EBCde salariés exposés, 2) corréler la concentration de ces particules dans l'EBC avec les concentrationsatmosphériques de ces particules obtenues pendant le poste de travail et avec les dosages urinaires.Matériel et Méthode : Nous avons analysé les EBC de salariés issus de trois secteurs d'activitéprofessionnelle. La 1ère étude concernait un salarié d'une unité de broyage de muscovite atteintd'une infiltration pulmonaire diffuse. La 2ème étude était une étude " exposé/non-exposé "concernant un groupe de soudeurs utilisant la technique " metal inert gaz " (MIG). La 3ème étudeétait une étude " exposé/non-exposé " de salariés exposés à des composés solubles de bérylliumdans le secteur de l'aluminerie dans 2 entreprises différentes.RésultatsEtude n°1 : L'analyse minéralogique de l'EBC a retrouvé des particules ayant le même profil spectralen spectrométrie Raman que les particules prélevées dans l'atmosphère de l'entreprise. L'analyseminéralogique du parenchyme pulmonaire a montré la présence d'une concentration élevée departicules compatibles avec des particules de muscovite.Etude n°2 : Les concentrations de manganèse et de nickel dans l'EBC (Mn-EBC, Ni-EBC) dosées parICP-MS étaient significativement plus élevées chez les soudeurs que chez les témoins alors que cettedifférence n'était pas significative pour le Mn urinaire (Mn-U). Les concentrations de Mn-EBC et deNi-EBC ne sont pas corrélées avec leur concentration respective dans l'urine. Les régressionslinéaires ont trouvé des coefficients significativement positifs entre les concentrations de Mn-EBC,Ni-EBC, Ni-U et Cr-U et les indices d'exposition cumulée.Etude n°3 : Les concentrations de béryllium et d'aluminium dans l'EBC (Be-EBC, Al-EBC) étaientsignificativement plus élevées chez les sujets de l'entreprise n°1 que chez les témoins alors que leursconcentrations dans les urines ne l'étaient pas. Les régressions linéaires ont trouvé des coefficientssignificativement positifs entre les concentrations de Be-EBC et celle d'Al-EBC mais aussi entre lesconcentrations de Be-EBC et l'indice d'exposition cumulée. Les concentrations d'Al-EBC et Al-Uétaient significativement plus élevées chez les sujets de l'entreprise n°2 que chez les témoins. [...]

L'agence internationale de recherche sur le cancer (IARC) a indiqué que le travail posté qui provoquait une disruption circadienne était probablement cancérogène chez l'Homme. Ainsi, une perturbation expérimentale sévère du système circadien accélère-t elle la progression tumorale et pourrait favoriser la cancérogénèse. Durant ma thèse, j'ai démontré que la disruption circadienne résultant d'une mutation ou d'une mise au silence des gènes de l'horloge Per ou Cry accélérait la cancérogénèse hépatique induite par la diéthylnitrosamine, en favorisant l'instabilité génomique, la prolifération cellulaire, et l'inflammation. J'ai montré que l'alimentation programmée ou la dexaméthasone modifiaient la régulation circadienne de ces trois caractéristiques du cancer, suggérant ainsi qu'une intervention thérapeutique ciblant le système circadien pourrait prévenir la cancérogénèse. J'ai ainsi mis en évidence le contrôle circadien de trois mécanismes moléculaires de la cancérogenèse précoce et proposé deux interventions ciblant l'horloge circadienne dans un but de prévention de la cancérogenèse.