A principal hipótese etiológica para o Transtorno Depressivo Maior (TDM) é a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Dentre os componentes desse eixo, os sistemas que envolvem as ações do hormônio liberador de corticotropina (CRH) e da arginina vasopressina (AVP) exercem funções cruciais na fisiopatologia de transtornos depressivos e de ansiedade. Os principais receptores desses peptídeos na hipófise, o CRHR1 e o AVPR1B, respectivamente, parecem exercer efeitos importantes sobre tais transtornos. Assim, genes que codificam esses componentes são candidatos naturais para o estudo de variantes genéticas com potencial influência sobre a etiologia do TDM. No presente estudo, avaliamos os efeitos dos SNPs rs12944712, rs110402 e rs878886 no gene CRHR1 e do rs28632197 no AVPR1B sobre o TDM em amostras clínicas de transtornos psiquiátricos e na população geral, levando em consideração o gênero dos indivíduos. A amostra é composta por 1462 indivíduos adultos, sendo 555 com Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) (301 homens); 629 indivíduos da população geral (312 homens), 136 homens dependentes de álcool e 142 mulheres dependentes de crack/cocaína. O diagnóstico de depressão foi avaliado seguindo os critérios da Entrevista Clínica Estruturada do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª Edição (DSM-IV), exceto para a amostra de dependentes de crack/cocaína que foi avaliada de acordo com o Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II). O resultado mais consistente do nosso estudo envolve a associação dos polimorfismos rs110402 e rs878886 do gene CRHR1 com o TDM na população geral. Nessa amostra observamos uma tendência de associação desses SNPs com TDM nas análises incluindo ambos os gêneros (P=0,057 e P=0,047, respectivamente) e uma associação nominal do rs110402 em mulheres (P=0,029) e do rs878886 em homens (P=0,016) sobre o TDM. A análise de haplótipos formados por esses SNPs também demonstrou efeito significativo sobre o TDM em homens da população geral (P = 0,018). Adicionalmente, encontramos associação do rs28632197 no gene AVPR1B com o TDM em dependentes de álcool (P = 0,012). O termo de interação incluindo o rs28632197 e o rs878886 foi associado com TDM em homens da população geral (P = 0,011). De maneira geral, nossos resultados sugerem que os efeitos dos genes CRHR1 e AVPR1B sobre o TDM parecem ser influenciados pelo perfil psiquiátrico e gênero dos indivíduos. Assim, evidenciamos a necessidade de considerar essas variáveis em estudos genéticos futuros envolvendo o sistema de estresse e o TDM. / The main hypothesis about the pathogenesis of MDD involves the hyperactivity of the hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) axis. Components of this axis, the corticotropin-releasing hormone (CRH) and the arginine vasopressin (AVP) systems have shown to exert key functions in the pathophysiology of depressive and anxiety disorders. More specifically, their major receptors in the pituitary gland, CRHR1 and AVPR1B, respectively, as well as their interactions seem to play a crucial impact on such disorders. Thus, the genes encoding these components are natural candidates for the study of variants that potentially influence the etiology of MDD. In the present study, we aim to evaluate the effects of CRHR1 rs12944712, rs110402 and rs878886 and AVPR1B rs28632197 polymorphisms on MDD in clinical samples of psychiatric disorders and in the general population, taking into account the gender of individuals. This investigation included 1462 unrelated Brazilian adult subjects: 555 patients with ADHD (301 males), 629 individuals recruited from general population (312 males), 136 alcohol dependent males and 142 crack/cocaine addicted females. MDD was evaluated using the Structured Clinical Interviews for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) for all samples except crack/cocaine addicts that were evaluated with the Beck Depression Inventory-II (BDI-II). The most consistent finding of our study involves the effects of CRHR1 rs110402 and rs878886 on MDD in the general population. In this sample, we observed a trend association of these SNPs with MDD in the analysis including both genders (P = 0.057 and P = 0.047, respectively) and nominal association of rs110402 in females (P = 0.029) and of rs878886 in males (P = 0,016) on MDD. Moreover, the haplotypes formed by these SNPs demonstrated significant association with MDD in males from the same sample (P = 0.018). Another men-specific significant result was the association of AVPR1B rs28632197 with MDD in the alcohol dependent sample (P = 0.012). Additionally the rs28632197-rs878886 interaction term showed significant effect on MDD among males from the general population (P = 0.011). In conclusion, our results support an involvement of CRHR1 and AVPR1B genes on MDD that seems to be modulated by the effects of psychiatric profile and gender. Our findings suggest that further studies on the genetics of the stress system and MDD should consider these variables.

A principal hipótese etiológica para o Transtorno Depressivo Maior (TDM) é a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Dentre os componentes desse eixo, os sistemas que envolvem as ações do hormônio liberador de corticotropina (CRH) e da arginina vasopressina (AVP) exercem funções cruciais na fisiopatologia de transtornos depressivos e de ansiedade. Os principais receptores desses peptídeos na hipófise, o CRHR1 e o AVPR1B, respectivamente, parecem exercer efeitos importantes sobre tais transtornos. Assim, genes que codificam esses componentes são candidatos naturais para o estudo de variantes genéticas com potencial influência sobre a etiologia do TDM. No presente estudo, avaliamos os efeitos dos SNPs rs12944712, rs110402 e rs878886 no gene CRHR1 e do rs28632197 no AVPR1B sobre o TDM em amostras clínicas de transtornos psiquiátricos e na população geral, levando em consideração o gênero dos indivíduos. A amostra é composta por 1462 indivíduos adultos, sendo 555 com Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) (301 homens); 629 indivíduos da população geral (312 homens), 136 homens dependentes de álcool e 142 mulheres dependentes de crack/cocaína. O diagnóstico de depressão foi avaliado seguindo os critérios da Entrevista Clínica Estruturada do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª Edição (DSM-IV), exceto para a amostra de dependentes de crack/cocaína que foi avaliada de acordo com o Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II). O resultado mais consistente do nosso estudo envolve a associação dos polimorfismos rs110402 e rs878886 do gene CRHR1 com o TDM na população geral. Nessa amostra observamos uma tendência de associação desses SNPs com TDM nas análises incluindo ambos os gêneros (P=0,057 e P=0,047, respectivamente) e uma associação nominal do rs110402 em mulheres (P=0,029) e do rs878886 em homens (P=0,016) sobre o TDM. A análise de haplótipos formados por esses SNPs também demonstrou efeito significativo sobre o TDM em homens da população geral (P = 0,018). Adicionalmente, encontramos associação do rs28632197 no gene AVPR1B com o TDM em dependentes de álcool (P = 0,012). O termo de interação incluindo o rs28632197 e o rs878886 foi associado com TDM em homens da população geral (P = 0,011). De maneira geral, nossos resultados sugerem que os efeitos dos genes CRHR1 e AVPR1B sobre o TDM parecem ser influenciados pelo perfil psiquiátrico e gênero dos indivíduos. Assim, evidenciamos a necessidade de considerar essas variáveis em estudos genéticos futuros envolvendo o sistema de estresse e o TDM. / The main hypothesis about the pathogenesis of MDD involves the hyperactivity of the hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) axis. Components of this axis, the corticotropin-releasing hormone (CRH) and the arginine vasopressin (AVP) systems have shown to exert key functions in the pathophysiology of depressive and anxiety disorders. More specifically, their major receptors in the pituitary gland, CRHR1 and AVPR1B, respectively, as well as their interactions seem to play a crucial impact on such disorders. Thus, the genes encoding these components are natural candidates for the study of variants that potentially influence the etiology of MDD. In the present study, we aim to evaluate the effects of CRHR1 rs12944712, rs110402 and rs878886 and AVPR1B rs28632197 polymorphisms on MDD in clinical samples of psychiatric disorders and in the general population, taking into account the gender of individuals. This investigation included 1462 unrelated Brazilian adult subjects: 555 patients with ADHD (301 males), 629 individuals recruited from general population (312 males), 136 alcohol dependent males and 142 crack/cocaine addicted females. MDD was evaluated using the Structured Clinical Interviews for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) for all samples except crack/cocaine addicts that were evaluated with the Beck Depression Inventory-II (BDI-II). The most consistent finding of our study involves the effects of CRHR1 rs110402 and rs878886 on MDD in the general population. In this sample, we observed a trend association of these SNPs with MDD in the analysis including both genders (P = 0.057 and P = 0.047, respectively) and nominal association of rs110402 in females (P = 0.029) and of rs878886 in males (P = 0,016) on MDD. Moreover, the haplotypes formed by these SNPs demonstrated significant association with MDD in males from the same sample (P = 0.018). Another men-specific significant result was the association of AVPR1B rs28632197 with MDD in the alcohol dependent sample (P = 0.012). Additionally the rs28632197-rs878886 interaction term showed significant effect on MDD among males from the general population (P = 0.011). In conclusion, our results support an involvement of CRHR1 and AVPR1B genes on MDD that seems to be modulated by the effects of psychiatric profile and gender. Our findings suggest that further studies on the genetics of the stress system and MDD should consider these variables.

A principal hipótese etiológica para o Transtorno Depressivo Maior (TDM) é a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Dentre os componentes desse eixo, os sistemas que envolvem as ações do hormônio liberador de corticotropina (CRH) e da arginina vasopressina (AVP) exercem funções cruciais na fisiopatologia de transtornos depressivos e de ansiedade. Os principais receptores desses peptídeos na hipófise, o CRHR1 e o AVPR1B, respectivamente, parecem exercer efeitos importantes sobre tais transtornos. Assim, genes que codificam esses componentes são candidatos naturais para o estudo de variantes genéticas com potencial influência sobre a etiologia do TDM. No presente estudo, avaliamos os efeitos dos SNPs rs12944712, rs110402 e rs878886 no gene CRHR1 e do rs28632197 no AVPR1B sobre o TDM em amostras clínicas de transtornos psiquiátricos e na população geral, levando em consideração o gênero dos indivíduos. A amostra é composta por 1462 indivíduos adultos, sendo 555 com Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) (301 homens); 629 indivíduos da população geral (312 homens), 136 homens dependentes de álcool e 142 mulheres dependentes de crack/cocaína. O diagnóstico de depressão foi avaliado seguindo os critérios da Entrevista Clínica Estruturada do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª Edição (DSM-IV), exceto para a amostra de dependentes de crack/cocaína que foi avaliada de acordo com o Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II). O resultado mais consistente do nosso estudo envolve a associação dos polimorfismos rs110402 e rs878886 do gene CRHR1 com o TDM na população geral. Nessa amostra observamos uma tendência de associação desses SNPs com TDM nas análises incluindo ambos os gêneros (P=0,057 e P=0,047, respectivamente) e uma associação nominal do rs110402 em mulheres (P=0,029) e do rs878886 em homens (P=0,016) sobre o TDM. A análise de haplótipos formados por esses SNPs também demonstrou efeito significativo sobre o TDM em homens da população geral (P = 0,018). Adicionalmente, encontramos associação do rs28632197 no gene AVPR1B com o TDM em dependentes de álcool (P = 0,012). O termo de interação incluindo o rs28632197 e o rs878886 foi associado com TDM em homens da população geral (P = 0,011). De maneira geral, nossos resultados sugerem que os efeitos dos genes CRHR1 e AVPR1B sobre o TDM parecem ser influenciados pelo perfil psiquiátrico e gênero dos indivíduos. Assim, evidenciamos a necessidade de considerar essas variáveis em estudos genéticos futuros envolvendo o sistema de estresse e o TDM. / The main hypothesis about the pathogenesis of MDD involves the hyperactivity of the hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) axis. Components of this axis, the corticotropin-releasing hormone (CRH) and the arginine vasopressin (AVP) systems have shown to exert key functions in the pathophysiology of depressive and anxiety disorders. More specifically, their major receptors in the pituitary gland, CRHR1 and AVPR1B, respectively, as well as their interactions seem to play a crucial impact on such disorders. Thus, the genes encoding these components are natural candidates for the study of variants that potentially influence the etiology of MDD. In the present study, we aim to evaluate the effects of CRHR1 rs12944712, rs110402 and rs878886 and AVPR1B rs28632197 polymorphisms on MDD in clinical samples of psychiatric disorders and in the general population, taking into account the gender of individuals. This investigation included 1462 unrelated Brazilian adult subjects: 555 patients with ADHD (301 males), 629 individuals recruited from general population (312 males), 136 alcohol dependent males and 142 crack/cocaine addicted females. MDD was evaluated using the Structured Clinical Interviews for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) for all samples except crack/cocaine addicts that were evaluated with the Beck Depression Inventory-II (BDI-II). The most consistent finding of our study involves the effects of CRHR1 rs110402 and rs878886 on MDD in the general population. In this sample, we observed a trend association of these SNPs with MDD in the analysis including both genders (P = 0.057 and P = 0.047, respectively) and nominal association of rs110402 in females (P = 0.029) and of rs878886 in males (P = 0,016) on MDD. Moreover, the haplotypes formed by these SNPs demonstrated significant association with MDD in males from the same sample (P = 0.018). Another men-specific significant result was the association of AVPR1B rs28632197 with MDD in the alcohol dependent sample (P = 0.012). Additionally the rs28632197-rs878886 interaction term showed significant effect on MDD among males from the general population (P = 0.011). In conclusion, our results support an involvement of CRHR1 and AVPR1B genes on MDD that seems to be modulated by the effects of psychiatric profile and gender. Our findings suggest that further studies on the genetics of the stress system and MDD should consider these variables.

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma síndrome comum e amplamente distribuída na população associada a significativo comprometimento funcional dos indivíduos acometidos. Entre os pacientes portadores dessa condição, o grupo que apresenta depressão de difícil tratamento é de especial interesse à pesquisa e à clínica, visto que manifesta doença mais grave, de maior duração, mais sujeita a recorrências e com maior número de comorbidades – condições essas responsáveis pela maior parte da carga de doença atribuída ao TDM. Dentro do grupo da depressão de difícil tratamento, há um subgrupo que merece atenção particular: a depressão resistente ao tratamento (DRT), definida para esta tese como a ausência de resposta a pelo menos uma tentativa de tratamento farmacológico. O diagnóstico do TDM, assim como os demais diagnósticos em psiquiatria, tem sido criticado por ser baseado fundamentalmente em critérios sintomáticos, sem levar em consideração aspectos etiológicos e fisiopatológicos. Uma das prioridades da pesquisa em psiquiatria é a identificação de subtipos de depressão biologicamente homogêneos, buscando desvelar de forma mais sólida a heterogeneidade do transtorno de maneira a melhorar sua compreensão fisiopatológica e, por conseguinte, avançar em termos diagnósticos e terapêuticos. A DRT, ainda que responsável por boa parte do ônus associado ao transtorno, vem sendo relativamente pouco estudada. Mesmo opções terapêuticas já conhecidas, testadas e aplicadas com sucesso em pacientes com TDM ainda não foram testadas nesse subgrupo mais desafiador. A terapia interpessoal (TIP) é um bom exemplo: uma estratégia de tratamento com comprovada eficácia para TDM que nunca foi avaliada em pacientes com DRT. Isto posto, os objetivos desta tese são avaliar a heterogeneidade biológica do TDM em pacientes com depressão considerada de difícil tratamento e a eficácia da TIP para pacientes com DRT. Para isso, foram conduzidos dois estudos. No primeiro, usamos uma metodologia estatística centrada no sujeito, a Análise de Classe Latente (LCA), para analisar 140 pacientes com TDM de acordo com os seguintes biomarcadores séricos: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6), interleucina-10 (IL-10), interferon (IFN), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e teste de substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS). Como validadores dessa classificação, testamos seis dimensões sintomáticas de depressão, trauma atual e trauma na infância. Como resultado, encontramos duas classes de pacientes com TDM: a primeira caracterizouse por níveis elevados de BDNF e níveis reduzidos de marcadores inflamatórios; a segunda caracterizou-se pelo oposto, níveis reduzidos de BDNF e níveis elevados de marcadores inflamatórios. As classes se diferenciaram em relação ao trauma na infância: a primeira apresentou escores mais altos em comparação com a segunda. Não houve diferença em relação às dimensões sintomáticas e ao trauma atual entre os dois grupos. O trauma na infância foi, assim, o validador etiológico dessa classificação. Diferenças na ocorrência e intensidade de trauma na infância estiveram associadas a dois padrões biologicamente distintos – ainda que fenomenologicamente semelhantes – de depressão. No segundo estudo, realizamos um ensaio clínico randomizado de TIP adicionada ao tratamento farmacológico usual de pacientes com DRT. Quarenta pacientes com DRT, definida como falha a pelo menos uma tentativa adequada de tratamento com antidepressivos, foram randomizados para uma das seguintes estratégias: 1) tratamento farmacológico usual ou 2) tratamento farmacológico usual associado a TIP. Os pacientes foram avaliados nas semanas 8, 12, 19 (final do tratamento) e 24 através de escalas de gravidade de depressão (Escala de Depressão de Hamilton – HDRS e Inventário de Depressão de Beck - BDI) e escala de qualidade de vida (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version – WHOQOL-B). O desfecho primário foi a redução de pontos na HDRS; os desfechos secundários foram mudanças nos escores do WHOQOL-B e da BDI. A TIP foi conduzida em 16 sessões semanais individuais, as quais foram gravadas, transcritas e semanalmente supervisionadas. O tratamento farmacológico usual ocorreu através de consultas mensais, sendo a escolha terapêutica uma prerrogativa dos médicos assistentes. Para análise estatística, foi usado um modelo misto e adotado nível de significância estatística de p<0,05. Ambos os grupos obtiveram melhora dos sintomas depressivos ao longo do tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação aos desfechos primário e secundários. Conclui-se que, tanto em relação à gravidade de sintomas quanto em relação à medida de qualidade de vida, não houve benefício na adição da TIP ao tratamento farmacológico usual para essa população de pacientes com DRT. / Major Depressive Disorder (MDD) is a highly frequent, worldwide distributed syndrome associated with substantial functional impairment. Among individuals suffering from MDD, the group which presents difficult-to-treat depression is of special clinical and research interest because their disorders are more severe, of longer duration, more prone to recurrences and with more comorbidities – conditions that are responsible for most of the burden of the disease attributed to MDD. Within difficult-totreat depression group, there is a subgroup which deserves particular attention: treatment-resistant-depression (TRD), defined here as no response to at least one pharmacological treatment trial. MDD diagnosis, as well as the rest of psychiatric diagnoses, has been criticized for being based in symptomatic criteria, with no mention to etiologic and physiopathologic aspects. One of the main priorities to psychiatry research is the identification of biologically homogeneous depressive subtypes, aiming to disentangle MDD heterogeneity in order to improve its physiopathologic comprehension and consequently advance in terms of diagnosis and treatment. Despite the main part of MDD’s burden being attributed to TRD, this subgroup of patients is relatively less studied. Even known and approved treatment strategies for MDD have never been tested in this challenging subgroup. Interpersonal psychotherapy (IPT) is a good example: an evidence-based treatment strategy for MDD that has never been tested for TRD. The objectives of this thesis were to evaluate MDD biologic heterogeneity in difficult-to-treat patients and to evaluate IPT efficacy in TRD patients. For these purposes, two studies were performed. The first study used a patient-centered method, Latent Class Analysis (LCA), to evaluate 140 MDD patients according to the following seric biomarkers: brain-derived neurotrophic fator (BDNF), interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interpheron-gama (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and thiobarbituric acid reactive substances assay (TBARS). To validate the biomarker-based classification, we investigated the relationship between putative latent classes and depressive symptomatic dimensions, current trauma and childhood trauma. We found support for a two-class solution. The first class presented high BDNF levels and low inflammatory markers levels; the second class presented the opposite, low BDNF levels and high inflammatory markers levels. The classes were different regarding childhood trauma: the first one presented higher scores of childhood trauma when compared with the second one. There were no differences between the two classes considering current trauma and symptomatic dimensions. Childhood trauma was the biomarker-based classification etiologic validator. Differences in the occurrence and intensity of childhood trauma were associated with two biologically distinct patterns of MDD, even though they were phenomenologically similar. In the second study, we performed a randomized clinical trial evaluating IPT as an add-on to usual drug treatment for TRD patients. Forty patients with TRD, defined as one adequate trial with antidepressants, were randomized for one of the following strategies: 1) usual drug treatment or 2) usual drug treatment plus IPT. Patients were assessed at weeks 8, 12, 19 (end of treatment) and 24 using depression symptomatic scales (Hamilton Depression Rating Scale - HDRS and Beck Depression Inventory - BDI) and quality of life scale (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version - WHOQOL-B). The primary outcome was HDRS score reduction; secondary outcomes were changes in WHOQOL-B and BDI scores. IPT was conducted in 16 individual weekly sessions. Sessions were audiotaped, transcribed and weekly supervised. Drug treatment was clinician’s free choice and the appointments occurred in a monthly basis. Statistical analysis was conducted using a mixed model and a statistical significancy level of p<0.05 was adopted. Both groups equally improved with treatment. There was no statistically significant difference between groups regarding primary and secondary outcomes. In conclusion, there was no benefit of adding IPT to TAU to this TRD population, regarding symptom severity and quality of life measurement.

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma síndrome comum e amplamente distribuída na população associada a significativo comprometimento funcional dos indivíduos acometidos. Entre os pacientes portadores dessa condição, o grupo que apresenta depressão de difícil tratamento é de especial interesse à pesquisa e à clínica, visto que manifesta doença mais grave, de maior duração, mais sujeita a recorrências e com maior número de comorbidades – condições essas responsáveis pela maior parte da carga de doença atribuída ao TDM. Dentro do grupo da depressão de difícil tratamento, há um subgrupo que merece atenção particular: a depressão resistente ao tratamento (DRT), definida para esta tese como a ausência de resposta a pelo menos uma tentativa de tratamento farmacológico. O diagnóstico do TDM, assim como os demais diagnósticos em psiquiatria, tem sido criticado por ser baseado fundamentalmente em critérios sintomáticos, sem levar em consideração aspectos etiológicos e fisiopatológicos. Uma das prioridades da pesquisa em psiquiatria é a identificação de subtipos de depressão biologicamente homogêneos, buscando desvelar de forma mais sólida a heterogeneidade do transtorno de maneira a melhorar sua compreensão fisiopatológica e, por conseguinte, avançar em termos diagnósticos e terapêuticos. A DRT, ainda que responsável por boa parte do ônus associado ao transtorno, vem sendo relativamente pouco estudada. Mesmo opções terapêuticas já conhecidas, testadas e aplicadas com sucesso em pacientes com TDM ainda não foram testadas nesse subgrupo mais desafiador. A terapia interpessoal (TIP) é um bom exemplo: uma estratégia de tratamento com comprovada eficácia para TDM que nunca foi avaliada em pacientes com DRT. Isto posto, os objetivos desta tese são avaliar a heterogeneidade biológica do TDM em pacientes com depressão considerada de difícil tratamento e a eficácia da TIP para pacientes com DRT. Para isso, foram conduzidos dois estudos. No primeiro, usamos uma metodologia estatística centrada no sujeito, a Análise de Classe Latente (LCA), para analisar 140 pacientes com TDM de acordo com os seguintes biomarcadores séricos: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6), interleucina-10 (IL-10), interferon (IFN), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e teste de substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS). Como validadores dessa classificação, testamos seis dimensões sintomáticas de depressão, trauma atual e trauma na infância. Como resultado, encontramos duas classes de pacientes com TDM: a primeira caracterizouse por níveis elevados de BDNF e níveis reduzidos de marcadores inflamatórios; a segunda caracterizou-se pelo oposto, níveis reduzidos de BDNF e níveis elevados de marcadores inflamatórios. As classes se diferenciaram em relação ao trauma na infância: a primeira apresentou escores mais altos em comparação com a segunda. Não houve diferença em relação às dimensões sintomáticas e ao trauma atual entre os dois grupos. O trauma na infância foi, assim, o validador etiológico dessa classificação. Diferenças na ocorrência e intensidade de trauma na infância estiveram associadas a dois padrões biologicamente distintos – ainda que fenomenologicamente semelhantes – de depressão. No segundo estudo, realizamos um ensaio clínico randomizado de TIP adicionada ao tratamento farmacológico usual de pacientes com DRT. Quarenta pacientes com DRT, definida como falha a pelo menos uma tentativa adequada de tratamento com antidepressivos, foram randomizados para uma das seguintes estratégias: 1) tratamento farmacológico usual ou 2) tratamento farmacológico usual associado a TIP. Os pacientes foram avaliados nas semanas 8, 12, 19 (final do tratamento) e 24 através de escalas de gravidade de depressão (Escala de Depressão de Hamilton – HDRS e Inventário de Depressão de Beck - BDI) e escala de qualidade de vida (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version – WHOQOL-B). O desfecho primário foi a redução de pontos na HDRS; os desfechos secundários foram mudanças nos escores do WHOQOL-B e da BDI. A TIP foi conduzida em 16 sessões semanais individuais, as quais foram gravadas, transcritas e semanalmente supervisionadas. O tratamento farmacológico usual ocorreu através de consultas mensais, sendo a escolha terapêutica uma prerrogativa dos médicos assistentes. Para análise estatística, foi usado um modelo misto e adotado nível de significância estatística de p<0,05. Ambos os grupos obtiveram melhora dos sintomas depressivos ao longo do tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação aos desfechos primário e secundários. Conclui-se que, tanto em relação à gravidade de sintomas quanto em relação à medida de qualidade de vida, não houve benefício na adição da TIP ao tratamento farmacológico usual para essa população de pacientes com DRT. / Major Depressive Disorder (MDD) is a highly frequent, worldwide distributed syndrome associated with substantial functional impairment. Among individuals suffering from MDD, the group which presents difficult-to-treat depression is of special clinical and research interest because their disorders are more severe, of longer duration, more prone to recurrences and with more comorbidities – conditions that are responsible for most of the burden of the disease attributed to MDD. Within difficult-totreat depression group, there is a subgroup which deserves particular attention: treatment-resistant-depression (TRD), defined here as no response to at least one pharmacological treatment trial. MDD diagnosis, as well as the rest of psychiatric diagnoses, has been criticized for being based in symptomatic criteria, with no mention to etiologic and physiopathologic aspects. One of the main priorities to psychiatry research is the identification of biologically homogeneous depressive subtypes, aiming to disentangle MDD heterogeneity in order to improve its physiopathologic comprehension and consequently advance in terms of diagnosis and treatment. Despite the main part of MDD’s burden being attributed to TRD, this subgroup of patients is relatively less studied. Even known and approved treatment strategies for MDD have never been tested in this challenging subgroup. Interpersonal psychotherapy (IPT) is a good example: an evidence-based treatment strategy for MDD that has never been tested for TRD. The objectives of this thesis were to evaluate MDD biologic heterogeneity in difficult-to-treat patients and to evaluate IPT efficacy in TRD patients. For these purposes, two studies were performed. The first study used a patient-centered method, Latent Class Analysis (LCA), to evaluate 140 MDD patients according to the following seric biomarkers: brain-derived neurotrophic fator (BDNF), interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interpheron-gama (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and thiobarbituric acid reactive substances assay (TBARS). To validate the biomarker-based classification, we investigated the relationship between putative latent classes and depressive symptomatic dimensions, current trauma and childhood trauma. We found support for a two-class solution. The first class presented high BDNF levels and low inflammatory markers levels; the second class presented the opposite, low BDNF levels and high inflammatory markers levels. The classes were different regarding childhood trauma: the first one presented higher scores of childhood trauma when compared with the second one. There were no differences between the two classes considering current trauma and symptomatic dimensions. Childhood trauma was the biomarker-based classification etiologic validator. Differences in the occurrence and intensity of childhood trauma were associated with two biologically distinct patterns of MDD, even though they were phenomenologically similar. In the second study, we performed a randomized clinical trial evaluating IPT as an add-on to usual drug treatment for TRD patients. Forty patients with TRD, defined as one adequate trial with antidepressants, were randomized for one of the following strategies: 1) usual drug treatment or 2) usual drug treatment plus IPT. Patients were assessed at weeks 8, 12, 19 (end of treatment) and 24 using depression symptomatic scales (Hamilton Depression Rating Scale - HDRS and Beck Depression Inventory - BDI) and quality of life scale (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version - WHOQOL-B). The primary outcome was HDRS score reduction; secondary outcomes were changes in WHOQOL-B and BDI scores. IPT was conducted in 16 individual weekly sessions. Sessions were audiotaped, transcribed and weekly supervised. Drug treatment was clinician’s free choice and the appointments occurred in a monthly basis. Statistical analysis was conducted using a mixed model and a statistical significancy level of p<0.05 was adopted. Both groups equally improved with treatment. There was no statistically significant difference between groups regarding primary and secondary outcomes. In conclusion, there was no benefit of adding IPT to TAU to this TRD population, regarding symptom severity and quality of life measurement.

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma síndrome comum e amplamente distribuída na população associada a significativo comprometimento funcional dos indivíduos acometidos. Entre os pacientes portadores dessa condição, o grupo que apresenta depressão de difícil tratamento é de especial interesse à pesquisa e à clínica, visto que manifesta doença mais grave, de maior duração, mais sujeita a recorrências e com maior número de comorbidades – condições essas responsáveis pela maior parte da carga de doença atribuída ao TDM. Dentro do grupo da depressão de difícil tratamento, há um subgrupo que merece atenção particular: a depressão resistente ao tratamento (DRT), definida para esta tese como a ausência de resposta a pelo menos uma tentativa de tratamento farmacológico. O diagnóstico do TDM, assim como os demais diagnósticos em psiquiatria, tem sido criticado por ser baseado fundamentalmente em critérios sintomáticos, sem levar em consideração aspectos etiológicos e fisiopatológicos. Uma das prioridades da pesquisa em psiquiatria é a identificação de subtipos de depressão biologicamente homogêneos, buscando desvelar de forma mais sólida a heterogeneidade do transtorno de maneira a melhorar sua compreensão fisiopatológica e, por conseguinte, avançar em termos diagnósticos e terapêuticos. A DRT, ainda que responsável por boa parte do ônus associado ao transtorno, vem sendo relativamente pouco estudada. Mesmo opções terapêuticas já conhecidas, testadas e aplicadas com sucesso em pacientes com TDM ainda não foram testadas nesse subgrupo mais desafiador. A terapia interpessoal (TIP) é um bom exemplo: uma estratégia de tratamento com comprovada eficácia para TDM que nunca foi avaliada em pacientes com DRT. Isto posto, os objetivos desta tese são avaliar a heterogeneidade biológica do TDM em pacientes com depressão considerada de difícil tratamento e a eficácia da TIP para pacientes com DRT. Para isso, foram conduzidos dois estudos. No primeiro, usamos uma metodologia estatística centrada no sujeito, a Análise de Classe Latente (LCA), para analisar 140 pacientes com TDM de acordo com os seguintes biomarcadores séricos: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), interleucina-2 (IL-2), interleucina-4 (IL-4), interleucina-6 (IL-6), interleucina-10 (IL-10), interferon (IFN), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e teste de substâncias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS). Como validadores dessa classificação, testamos seis dimensões sintomáticas de depressão, trauma atual e trauma na infância. Como resultado, encontramos duas classes de pacientes com TDM: a primeira caracterizouse por níveis elevados de BDNF e níveis reduzidos de marcadores inflamatórios; a segunda caracterizou-se pelo oposto, níveis reduzidos de BDNF e níveis elevados de marcadores inflamatórios. As classes se diferenciaram em relação ao trauma na infância: a primeira apresentou escores mais altos em comparação com a segunda. Não houve diferença em relação às dimensões sintomáticas e ao trauma atual entre os dois grupos. O trauma na infância foi, assim, o validador etiológico dessa classificação. Diferenças na ocorrência e intensidade de trauma na infância estiveram associadas a dois padrões biologicamente distintos – ainda que fenomenologicamente semelhantes – de depressão. No segundo estudo, realizamos um ensaio clínico randomizado de TIP adicionada ao tratamento farmacológico usual de pacientes com DRT. Quarenta pacientes com DRT, definida como falha a pelo menos uma tentativa adequada de tratamento com antidepressivos, foram randomizados para uma das seguintes estratégias: 1) tratamento farmacológico usual ou 2) tratamento farmacológico usual associado a TIP. Os pacientes foram avaliados nas semanas 8, 12, 19 (final do tratamento) e 24 através de escalas de gravidade de depressão (Escala de Depressão de Hamilton – HDRS e Inventário de Depressão de Beck - BDI) e escala de qualidade de vida (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version – WHOQOL-B). O desfecho primário foi a redução de pontos na HDRS; os desfechos secundários foram mudanças nos escores do WHOQOL-B e da BDI. A TIP foi conduzida em 16 sessões semanais individuais, as quais foram gravadas, transcritas e semanalmente supervisionadas. O tratamento farmacológico usual ocorreu através de consultas mensais, sendo a escolha terapêutica uma prerrogativa dos médicos assistentes. Para análise estatística, foi usado um modelo misto e adotado nível de significância estatística de p<0,05. Ambos os grupos obtiveram melhora dos sintomas depressivos ao longo do tratamento. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação aos desfechos primário e secundários. Conclui-se que, tanto em relação à gravidade de sintomas quanto em relação à medida de qualidade de vida, não houve benefício na adição da TIP ao tratamento farmacológico usual para essa população de pacientes com DRT. / Major Depressive Disorder (MDD) is a highly frequent, worldwide distributed syndrome associated with substantial functional impairment. Among individuals suffering from MDD, the group which presents difficult-to-treat depression is of special clinical and research interest because their disorders are more severe, of longer duration, more prone to recurrences and with more comorbidities – conditions that are responsible for most of the burden of the disease attributed to MDD. Within difficult-totreat depression group, there is a subgroup which deserves particular attention: treatment-resistant-depression (TRD), defined here as no response to at least one pharmacological treatment trial. MDD diagnosis, as well as the rest of psychiatric diagnoses, has been criticized for being based in symptomatic criteria, with no mention to etiologic and physiopathologic aspects. One of the main priorities to psychiatry research is the identification of biologically homogeneous depressive subtypes, aiming to disentangle MDD heterogeneity in order to improve its physiopathologic comprehension and consequently advance in terms of diagnosis and treatment. Despite the main part of MDD’s burden being attributed to TRD, this subgroup of patients is relatively less studied. Even known and approved treatment strategies for MDD have never been tested in this challenging subgroup. Interpersonal psychotherapy (IPT) is a good example: an evidence-based treatment strategy for MDD that has never been tested for TRD. The objectives of this thesis were to evaluate MDD biologic heterogeneity in difficult-to-treat patients and to evaluate IPT efficacy in TRD patients. For these purposes, two studies were performed. The first study used a patient-centered method, Latent Class Analysis (LCA), to evaluate 140 MDD patients according to the following seric biomarkers: brain-derived neurotrophic fator (BDNF), interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10), interpheron-gama (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and thiobarbituric acid reactive substances assay (TBARS). To validate the biomarker-based classification, we investigated the relationship between putative latent classes and depressive symptomatic dimensions, current trauma and childhood trauma. We found support for a two-class solution. The first class presented high BDNF levels and low inflammatory markers levels; the second class presented the opposite, low BDNF levels and high inflammatory markers levels. The classes were different regarding childhood trauma: the first one presented higher scores of childhood trauma when compared with the second one. There were no differences between the two classes considering current trauma and symptomatic dimensions. Childhood trauma was the biomarker-based classification etiologic validator. Differences in the occurrence and intensity of childhood trauma were associated with two biologically distinct patterns of MDD, even though they were phenomenologically similar. In the second study, we performed a randomized clinical trial evaluating IPT as an add-on to usual drug treatment for TRD patients. Forty patients with TRD, defined as one adequate trial with antidepressants, were randomized for one of the following strategies: 1) usual drug treatment or 2) usual drug treatment plus IPT. Patients were assessed at weeks 8, 12, 19 (end of treatment) and 24 using depression symptomatic scales (Hamilton Depression Rating Scale - HDRS and Beck Depression Inventory - BDI) and quality of life scale (World Health Organization Instrument to Assess Quality of Life: Brief Version - WHOQOL-B). The primary outcome was HDRS score reduction; secondary outcomes were changes in WHOQOL-B and BDI scores. IPT was conducted in 16 individual weekly sessions. Sessions were audiotaped, transcribed and weekly supervised. Drug treatment was clinician’s free choice and the appointments occurred in a monthly basis. Statistical analysis was conducted using a mixed model and a statistical significancy level of p<0.05 was adopted. Both groups equally improved with treatment. There was no statistically significant difference between groups regarding primary and secondary outcomes. In conclusion, there was no benefit of adding IPT to TAU to this TRD population, regarding symptom severity and quality of life measurement.

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um quadro psiquiátrico de alta prevalência, cronicidade e morbimortalidade, apresentando altos níveis de incapacidade e custos associados. Muitos pacientes acometidos não atingem a remissão de sintomas ou obtêm nível de resposta clínica significativa com fármacos antidepressivos. Nestas situações, outros tratamentos, como a eleroconvulsoterapia (ECT), são alternativas possíveis. A quantidade de estudos envolvendo a ECT é limitada, e ainda segue desconhecido o exato mecanismo de ação deste tratamento. Pesquisas envolvendo biomarcadores e ECT, além de auxiliarem na compreensão de seu mecanismo de ação, podem ajudar no esclarecimento da patofisiologia dos transtornos de base para os quais o tratamento é empregado, como a depressão. Questionamentos acerca da validade da clássica teoria monoaminérgica da depressão, e o surgimento de novas evidências como diminuições volumétricas de regiões cerebrais em indivíduos deprimidos, bem como a semelhança do estado comportamental em resposta a doenças sistêmicas infecciosas (sickenes behaviour) com estados depressivos, abriram espaço respectivamente para as teorias neurotrófica e inflamatória da depressão. Diversos estudos em modelos animais e humanos têm pesquisado a influência da ECT em neurotrofinas e marcadores inflamatórios no TDM, porém, apesar de resultados positivos, os estudos ainda são poucos, com amostras pequenas, além de outras limitações metodológicas. O objetivo desta tese de doutorado foi avaliar a associação da ECT a tratamento farmacológico no TDM e suas influências nos níveis da neurotrofina Braind Derived Neurotrophic Fator (BDNF), nos marcadores próinflamatórios interleucina-2 (IL-2), IL-6, IL-17, fator de necorse tumoral alfa (TNF-α) e interferon gama (IFN-γ), nos marcadores anti-inflamatórios IL-4 e IL-10, bem como suas influências em desfechos clínicos. No primeiro artigo, pudemos observar que não houve diferenças significativas nos níveis de BDNF sérico entre os grupos de tratamento combinado (ECT e farmacoterapia) e de tratamento exclusivamente farmacológico na admissão e nem na alta, e nenhuma variação significativa nos níveis de BDNF ocorreu em qualquer dos grupos durante o estudo. A ECT não restaurou os níveis de BDNF dos pacientes a níveis semelhantes ao de controles saudáveis. No segundo artigo, os pacientes que atingiram remissão dos sintomas depressivos com a ECT tiveram níveis de BDNF antes do tratamento significativamente maiores do que os que não remitiram, e esses valores não variaram significativamente com o tratamento. Concluiu-se que níveis mais elevados de BDNF poderiam prever remissão à ECT antes mesmo de sua realização. Finalmente, no terceiro artigo, a combinação da ECT com a farmacoterapia foi associada com diminuição dos níveis de IL-6 e aumento de TNF-α. Pacientes deprimidos, independetemente do grupo de tratamento ao qual foram submetidos, tiveram uma diminuição dos níveis de IL-6 e IFN- γ após o tratamento. Não foram observados resultados significativos para IL-2, IL-4, IL-10 e IL-17. Esta tese de doutorado traz contribuições acerca da influência da associação da ECT ao tratamento farmacológico do TDM no que concerne a marcadores biológicos e sua relação com desfecho clínico. / Major Depressive Disorder (MDD) is a psychiatric disorder with high prevalence, chronicity, morbidity and mortality, with high levels of disability and high costs in health. Many affected patients do not achieve remission of symptoms nor get significant clinical response to antidepressant drugs. In these cases, other treatments such as electroconvulsive therapy (ECT) are alternatives. The number of studies involving ECT is limited, and it is still unknown the exact mechanism of action of this treatment. Research involving biomarkers and ECT, in addition to providing understand about its mechanism of action, may explain the pathophysiology of the disorder for which treatment is employed, such as depression. Questions about the validity of classical monoaminergic theory of depression and the emergence of new evidence as volumetric decreases in brain regions in depressed individuals, as well as the similarity of the behavioral state in response to infectious systemic diseases (sickeness behavior) with depressive states allowed the emergence of neurotrophic and inflammatory theories. Several studies in animal models and humans have researched the influence of ECT in neurotrophins and inflammatory markers in MDD, however, despite positive results, studies are still few, with small samples and other methodological limitations. The purpose of this doctoral thesis was to evaluate the association of ECT with pharmacological treatment in MDD and its influences on the levels of Brain Derived Neurotrophic Fator (BDNF), proinflammatory (IL-2, IL-6, IL-17, TNF-α and IFN-γ) and anti-inflammatory (IL-4 and IL-10) cytokines, as well as its influences on clinical outcomes. In the first article, we observed that there were no significant differences in serum BDNF levels between the combined treatment group (ECT and pharmacotherapy) and the group that only used pharmacological treatment on admission and discharge, and no significant change in BDNF levels occurred in any group during the treatment. In patients, ECT did not restore BDNF levels to levels similar to healthy controls. In the second article, patients who achieved remission of the depressive symptoms with ECT had BDNF levels before treatment significantly higher than non-remitters, and these values did not vary with treatment. We concluded that higher levels of BDNF may predict remission with ECT even before its completion. Finally, in the third article, the combination of ECT with pharmacotherapy was associated with decreased levels of IL-6 and increased levels of TNF-α. Depressed patients, regardless of the treatment group that they were assigned, had a decrease in levels of IL-6 and IFN-γ. There were no significant findings for IL-2, IL-4, IL-10 and IL-17. The present doctoral thesis shed light on the association of ECT to pharmacological treatment in MDD in respect of biological markers and their relationship to clinical outcome.

A Depressão Maior (DM) é um transtorno altamente prevalente, recorrente e incapacitante, associado a prejuízo funcional e comprometimento da saúde física. Entretanto, ainda não encontrou-se uma definição precisa de seu construto e existe pouco consenso sobre subtipos do transtorno que apresentem utilidade clínica. Assim, os critérios diagnósticos atuais para DM delimitam um grupo bastante heterogêneo de quadros clínicos, provavelmente secundários a mecanismos fisiopatológicos igualmente heterogêneos. As últimas décadas acompanharam avanços significativos no entendimento dos mecanismos biológicos da DM. Porém, poucos destes avanços impactaram de forma significativa a clínica atual e muitos deles são controversos e pouco replicados por grupos de pesquisa independentes. O objetivo desta tese foi avaliar a heterogeneidade clínica da DM e seu impacto na associação do transtorno com marcadores biológicos. Para isso, foram utilizados dois modelos que visam lidar com esta heterogeneidade propondo construtos mais homogêneos e com validade biológica. O primeiro, uma classificação categóricodimensional dos transtornos depressivos proposta por Parker et al. O segundo, uma divisão da escala de depressão de Hamilton em 3 subescalas, proposta por Bech et al, partindo de uma subescala unidimensional contendo aqueles que seriam os sintomas nucleares da depressão (HAM-D6). No nível clínico, foi encontrada uma conexão entre estes dois modelos, através da identificação de uma associação entre o subtipo melancólico de DM e a HAM-D6 (Artigo 1). No nível biológico, foi identificada uma correlação negativa entre a gravidade dos sintomas depressivos, medidos pela HAM-D6 e os níveis séricos de BDNF. Observou-se também uma importante variação sazonal desta correlação, cuja magnitude foi maior no inverno. Já na primavera o BDNF se correlacionou melhor com a subescala de sintomas de resposta fisiológica ao estresse (Artigo 2). Além disso, foi avaliada a associação de 4 polimorfismos, previamente estudados em DM (5-HTTLPR, C-1291G do receptor α2A, Serina-9-Glicina do receptor D3 e val-66-met do BDNF), com os subtipos depressivos propostos por Parker et al, porém nenhum dos polimorfismos testados mostrou-se associado a algum dos subtipos deste modelo (Letter). Estes resultados sugerem a existência padrões clínicos mais homogêneos entre os pacientes com DM. Indicam ainda que a correlação do BDNF sérico com a gravidade da DM é afetada por estes padrões clínicos e por variações sazonais. / Major Depression (MD) is a highly prevalent, recurrent and disabling disorder, which is associated with functional and physical health impairment. However MD is a poorly defined construct and there is little consensus about clinically useful subtypes. Therefore, current criteria for MD delimitate a group of patients with very heterogeneous clinical features, likely secondary to also heterogeneous pathophysiological mechanisms. Last decades witnessed significant advances in the understanding of MD biological mechanisms. However, few of them significantly impact psychiatric clinic. Moreover many of them are controversial and poorly replicated by independent research groups. The objective of this thesis was to assess the clinical heterogeneity of MD and its impact on the association between the disorder and biological markers. The study used two models, both intending to deal with MD heterogeneity by proposing constructs that are more homogeneous and have biological validity. The first is a categorical-dimensional classification of depressive disorders proposed by Parker et al. The second is a split of the Hamilton Depression Rating Scale into 3 subscales, proposed by Bech et al, starting from a unidimensional subscale that contains those that would be the nuclear symptoms of depression (HAM-D6). At the clinical level, a link between these two models was observed through the identification of an association of the melancholic subtype of MD with the HAM-D6 (paper 1). At the biological level, a significant negative correlation between depression severity, as assessed by the HAM-D6, and serum BDNF was found. This correlation was greater at winter, indicating a relevant seasonal variation. At spring, serum BDNF was better correlated with the unspecific stress arousal symptoms (Paper 2). Beyond that, no association was found between four polymorphisms (5-HTTLPR, α2A receptor C-1291G, D3 receptor Serin-9- Glycin and BDNF val-66-met) with the depressive subtypes proposed by Parker et al (Letter). Results from this thesis suggest that more homogenous clinical patterns can be identified in the heterogeneous group of patients with MD. Results also indicate that the correlation of serum BDNF with the severity of MD is affected by these clinical patterns and by seasonal variations.

A depressão é uma síndrome psiquiátrica prevalente, crônica, incapacitante e potencialmente letal. Ainda assim, há muitas críticas ao modelo de depressão maior apresentado no DSM e na CID – grande parte centrando-se na imprecisão de sua definição clínica, que resultaria na vasta heterogeneidade fenotípica apresentada. Diversas alternativas já foram propostas na tentativa de reduzir essa heterogeneidade. Dentre essas, destacam-se duas abordagens: uma categorial, em que indivíduos são colocados em subcategorias separadas e mutuamente excludentes, e outra dimensional, em que sintomas são agrupados, dentro de diferentes complexos sintomatológicos (ou dimensões), que poderiam coexistir em diferentes graus em cada paciente de forma individual. Os objetivos desta tese são: (a) propor um modelo que seja capaz de melhor abarcar a heterogeneidade clínica da síndrome depressiva – através da investigação de sua multidimensionalidade; e então, (b) testar a validade desse modelo, verificando sua associação com trauma infantil, um relevante fator de risco para depressão na vida adulta. Esta tese compõe-se de dois artigos científicos, utilizando uma amostra ambulatorial de pacientes com depressão maior, atendidos em um serviço universitário de referência para o tratamento desse transtorno. O artigo 1 (n=399) teve como objetivo explorar a dimensionalidade latente do constructo depressivo, integrando informações de instrumentos que medem depressão a partir de diferentes perspectivas: o Inventário de Depressão de Beck, a Escala de Depressão de Hamilton e o Core Assessment of Psychomotor Change. Utilizaram-se os procedimentos de Análise Fatorial Exploratória (EFA) e Confirmatória (CFA) para a análise dos dados. Obtiveram-se seis fatores, organizados em ordem crescente de gravidade: 1) sexual, 2) cognitivo, 3) insônia, 4) apetite, 5) não-interatividade/retardo psicomotor e 6) agitação. Concluiu-se que a integração de sinais e sintomas, a partir das perspectivas de clínicos e pacientes, pode ser uma boa alternativa para a abordagem de questões clínicas e de pesquisa relativas à multidimensionalidade da síndrome depressiva. O artigo 2 (n=217) investiga possíveis associações entre as dimensões de depressão encontradas no artigo 1 com história de trauma na infância. Investiga-se um fator geral de trauma, e também distintos subtipos: abuso físico, abuso emocional, abuso sexual, negligência física e negligência emocional, através do Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) e dos procedimentos estatísticos Path Analysis e Multiple Indicators Multiple Causes (MIMIC). Encontrou-se associação entre trauma na infância e a dimensão cognitiva de depressão. Não foi encontrada associação de trauma com nenhuma outra das dimensões depressivas. Uma investigação das subdimensões de trauma revelou associação entre abuso emocional na infância e gravidade na dimensão cognitiva de depressão na vida adulta. Nenhum outro subtipo de trauma esteve associado à dimensão cognitiva, ou a nenhuma outra dimensão depressiva. Os resultados sugerem que trauma na infância, e especialmente abuso emocional, podem ser fatores de risco específicos para o desenvolvimento de sintomas cognitivos de depressão na vida adulta. Esses achados podem ter implicações terapêuticas e conceituais, tanto para a pesquisa quanto a prática clínica. Esta tese contribui para um maior entendimento da heterogeneidade clínica da depressão maior, por meio de uma abordagem psicométrica que busca integrar informações através de distintas unidades de análise, e da sua relação com trauma na infância. / Major depression is a prevalent, chronic, disabling, and potentially lethal psychiatric syndrome. Nevertheless, the model of depression presented in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders and the International Classification of Diseases has been the target of various critics – most of them centered on its imprecise clinical definition, which would be responsible for its vast phenotypical heterogeneity. Many alternatives have been proposed in an attempt to reduce this heterogeneity. Broadly speaking, two approaches have been used: a categorical one, in which individuals are fit into subcategories that are separate and mutually exclusive, and a dimensional one, in which symptoms are grouped together within different symptom complexes (or dimensions) that may coexist to different degrees in individual patients. This thesis has two objectives: (a) the proposal of a model that is capable of better apprehending the clinical heterogeneity of the depressive syndrome – through the investigation of its multidimensionality; and then, (b) testing the validity of this model by searching for associations between the proposed model and childhood trauma, a relevant risk factor for depression in adulthood. Two scientific papers integrate this thesis. Both of them use a clinical sample of major depressive outpatients from a mood disorder unit located in a university hospital. Paper 1 (n=399) explores the latent dimensionality of major depression, integrating information from instruments that measure depression from different perspectives: the Beck Depression Inventory, the Hamilton Depression Rating Scale, and the Core Assessment of Psychomotor Change. Exploratory (EFA) and Confirmatory Factor Analysis (CFA) were used to investigate the underlying dimensions of depression. Item-level analysis revealed that the multidimensional depressive construct could be organized into a continuum of severity in the following ascending order: 1) sexual, 2) cognitive, 3) insomnia, 4) appetite, 5) non-interactiveness/motor retardation, and 6) agitation. An integration of both signs and symptoms, as well as the perspectives of clinicians and patients, might be a good clinical and research alternative for the investigation of multidimensional issues within the depressive syndrome. Paper 2 (n=217) investigates the associations between a history of childhood trauma and the dimensions of depression found in paper 1. Path analysis and Multiple Indices Multiple Causes (MIMIC) models were used to investigate associations between general childhood trauma and childhood maltreatment modalities (i.e., emotional, sexual, and physical abuse; emotional and physical neglect) with dimensions of depression. Results showed that the overall childhood trauma index was uniquely associated with the cognitive aspects of depression, but not with any other depressive dimension. An investigation of childhood maltreatment modalities revealed that emotional abuse was consistently associated with depression severity in the cognitive dimension. These results suggest that childhood trauma, and specifically emotional abuse, could be significant risk factors for the subsequent development of the cognitive symptoms of major depression. These influences might be specific to this depressive dimension and not found in any other dimension, which might have conceptual and therapeutic implications for both clinicians and researchers. This doctoral thesis contributes to a better understanding of the clinical heterogeneity of major depression by means of a psychometric approach that seeks to integrate information through distinct unities of analysis, and through its relationship with childhood trauma.

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um quadro psiquiátrico de alta prevalência, cronicidade e morbimortalidade, apresentando altos níveis de incapacidade e custos associados. Muitos pacientes acometidos não atingem a remissão de sintomas ou obtêm nível de resposta clínica significativa com fármacos antidepressivos. Nestas situações, outros tratamentos, como a eleroconvulsoterapia (ECT), são alternativas possíveis. A quantidade de estudos envolvendo a ECT é limitada, e ainda segue desconhecido o exato mecanismo de ação deste tratamento. Pesquisas envolvendo biomarcadores e ECT, além de auxiliarem na compreensão de seu mecanismo de ação, podem ajudar no esclarecimento da patofisiologia dos transtornos de base para os quais o tratamento é empregado, como a depressão. Questionamentos acerca da validade da clássica teoria monoaminérgica da depressão, e o surgimento de novas evidências como diminuições volumétricas de regiões cerebrais em indivíduos deprimidos, bem como a semelhança do estado comportamental em resposta a doenças sistêmicas infecciosas (sickenes behaviour) com estados depressivos, abriram espaço respectivamente para as teorias neurotrófica e inflamatória da depressão. Diversos estudos em modelos animais e humanos têm pesquisado a influência da ECT em neurotrofinas e marcadores inflamatórios no TDM, porém, apesar de resultados positivos, os estudos ainda são poucos, com amostras pequenas, além de outras limitações metodológicas. O objetivo desta tese de doutorado foi avaliar a associação da ECT a tratamento farmacológico no TDM e suas influências nos níveis da neurotrofina Braind Derived Neurotrophic Fator (BDNF), nos marcadores próinflamatórios interleucina-2 (IL-2), IL-6, IL-17, fator de necorse tumoral alfa (TNF-α) e interferon gama (IFN-γ), nos marcadores anti-inflamatórios IL-4 e IL-10, bem como suas influências em desfechos clínicos. No primeiro artigo, pudemos observar que não houve diferenças significativas nos níveis de BDNF sérico entre os grupos de tratamento combinado (ECT e farmacoterapia) e de tratamento exclusivamente farmacológico na admissão e nem na alta, e nenhuma variação significativa nos níveis de BDNF ocorreu em qualquer dos grupos durante o estudo. A ECT não restaurou os níveis de BDNF dos pacientes a níveis semelhantes ao de controles saudáveis. No segundo artigo, os pacientes que atingiram remissão dos sintomas depressivos com a ECT tiveram níveis de BDNF antes do tratamento significativamente maiores do que os que não remitiram, e esses valores não variaram significativamente com o tratamento. Concluiu-se que níveis mais elevados de BDNF poderiam prever remissão à ECT antes mesmo de sua realização. Finalmente, no terceiro artigo, a combinação da ECT com a farmacoterapia foi associada com diminuição dos níveis de IL-6 e aumento de TNF-α. Pacientes deprimidos, independetemente do grupo de tratamento ao qual foram submetidos, tiveram uma diminuição dos níveis de IL-6 e IFN- γ após o tratamento. Não foram observados resultados significativos para IL-2, IL-4, IL-10 e IL-17. Esta tese de doutorado traz contribuições acerca da influência da associação da ECT ao tratamento farmacológico do TDM no que concerne a marcadores biológicos e sua relação com desfecho clínico. / Major Depressive Disorder (MDD) is a psychiatric disorder with high prevalence, chronicity, morbidity and mortality, with high levels of disability and high costs in health. Many affected patients do not achieve remission of symptoms nor get significant clinical response to antidepressant drugs. In these cases, other treatments such as electroconvulsive therapy (ECT) are alternatives. The number of studies involving ECT is limited, and it is still unknown the exact mechanism of action of this treatment. Research involving biomarkers and ECT, in addition to providing understand about its mechanism of action, may explain the pathophysiology of the disorder for which treatment is employed, such as depression. Questions about the validity of classical monoaminergic theory of depression and the emergence of new evidence as volumetric decreases in brain regions in depressed individuals, as well as the similarity of the behavioral state in response to infectious systemic diseases (sickeness behavior) with depressive states allowed the emergence of neurotrophic and inflammatory theories. Several studies in animal models and humans have researched the influence of ECT in neurotrophins and inflammatory markers in MDD, however, despite positive results, studies are still few, with small samples and other methodological limitations. The purpose of this doctoral thesis was to evaluate the association of ECT with pharmacological treatment in MDD and its influences on the levels of Brain Derived Neurotrophic Fator (BDNF), proinflammatory (IL-2, IL-6, IL-17, TNF-α and IFN-γ) and anti-inflammatory (IL-4 and IL-10) cytokines, as well as its influences on clinical outcomes. In the first article, we observed that there were no significant differences in serum BDNF levels between the combined treatment group (ECT and pharmacotherapy) and the group that only used pharmacological treatment on admission and discharge, and no significant change in BDNF levels occurred in any group during the treatment. In patients, ECT did not restore BDNF levels to levels similar to healthy controls. In the second article, patients who achieved remission of the depressive symptoms with ECT had BDNF levels before treatment significantly higher than non-remitters, and these values did not vary with treatment. We concluded that higher levels of BDNF may predict remission with ECT even before its completion. Finally, in the third article, the combination of ECT with pharmacotherapy was associated with decreased levels of IL-6 and increased levels of TNF-α. Depressed patients, regardless of the treatment group that they were assigned, had a decrease in levels of IL-6 and IFN-γ. There were no significant findings for IL-2, IL-4, IL-10 and IL-17. The present doctoral thesis shed light on the association of ECT to pharmacological treatment in MDD in respect of biological markers and their relationship to clinical outcome.