L’organocatalyse permet l’activation de réactions chimiques diverses et représente une méthode complémentaire à la catalyse métallique ou à la catalyse par les enzymes. Cette stratégie peut être moins toxique et relativement plus accessible, en plus d’être fréquemment économique et écologique. En induisant une intramolécularité temporaire, il est possible de surmonter les pénalités entropiques inhérentes aux réactions intermoléculaires. Les travaux effectués par le groupe de recherche du Pr. Beauchemin ont jusqu’à date permis d’actualiser et d’améliorer des réactions d’hydroamination, d’hydratation d’amino nitriles et d’hydrolyse d’amides organophosphoniques grâce à l’organocatalyse aux aldéhydes simples. Dans cette optique, cette thèse étudie l’application de cette méthodologie dans des réactions d’hydrolyse. Dans un premier temps, les paramètres réactionnels favorisant l’hydrolyse d’α-amino esters furent investigués. Les problèmes de labilité de divers substrats en milieu aqueux furent abordés, de même que les difficultés à effectuer un « turnover » catalytique efficace. Dans un deuxième temps, la mono-hydrolyse de 1-amino diester phosphonique fut étudiée. Les esters d’acide 1-amino phosphoniques suscitent un intérêt en raison de leurs bioactivités diverses, notamment comme analogues d’acides aminés capables d’interactions biologiques avantageuses. Il fut possible d’optimiser plusieurs conditions réactionnelles, de même que d’étendre la portée de cette méthode à la synthèse de dérivés portant des groupements alkyles. Sur un autre ordre d’idées, les hétérocycles azotés font preuve de bioactivités importantes et variées. Conséquemment, leur emploi dans les domaines pharmaceutique et agrochimique est incontournable. Les cycles de type pyrazolone sont particulièrement présents dans des composés pharmaceutiques et dans des insecticides et des herbicides, tandis que les triazolium-olates présentes des activités biologiques intéressantes. Il devient ainsi essentiel de développer des voies polyvalentes, efficaces, peu dispendieuses et plus vertes pour leur synthèse. Des travaux antérieurs du groupe Beauchemin ont élaboré la génération in situ d’isocyanates et d’isothiocyanates N-substitués, des intermédiaires rares dans la littérature. Ils furent utilisés dans des réactions de cycloaddition avec des alcènes et des imines, pour former des azométhine imines. La deuxième partie de cette thèse s’intéresse à la dérivation de ces azométhine imines en dérivés de pyrazolone et en triazolium-olates grâce à une réaction d’isomérisation. Cette approche permet une déconnexion novatrice pour synthétiser directement des hétérocycles riches en azote complexes. L’optimisation de cette réaction fut mise au point et sa portée fut étudiée. Cette méthode s’avère peu dispendieuse, n’emploie aucun catalyseur métallique, ne requière pas de préfonctionnalisation et ne génère pas de sous-produits. Finalement, l’application de cette isomérisation à la résolution cinétique des azométhines imines fut tentée.

The dissertation focuses on the recent discovery in supramolecular chemistry of novel macrocyclic compounds with NH and CH donor groups. Chapter 1 provides a brief overview of the anions under study, supramolecular chemistry, the relevant other anion receptors, as well as previous findings involving the use of CH donor groups as functional building blocks. Chapter 2, as the major focus of this dissertation, describes a pyrrolyl-based triazolophane, incorporating CH and NH donor groups, which acts as a receptor for the pyrophosphate anion in chloroform solution. It shows selectivity for this trianion, followed by HSO₄− > H₂PO₄− > Cl− > Br− (all as the corresponding tetrabutylammonium salts), with NH−anion interactions being more important than CH−anion interactions. In the solid state, the receptor binds the pyrophosphate anion in a clip-like slot via NH and CH hydrogen bonds. Chapter 3 describes a pyrrole–based triazolium–phane which has been prepared through “click” chemistry in moderate yield. It displays a high selectivity for tetrahedral oxyanions relative to various test monoanions and trigonal planar anions in mixed polar organic–aqueous solvent media. It was also found that the binding affinity and selectivity of the macrocycle to the anions are solvent dependent. Several crystal structures were solved. They confirm that the cationic macrocycle ring binds pyrophosphate and phosphate anions in the solid state. Finally, chapter 4 describes a novel 1,3,4-substituted 1,2,3-triazolium salt found to function as an effective precursor for the synthesis of structurally characterized cationic silver(I) and ruthenium(II) carbene complexes of overall 1:2 ligand-to-metal stoichiometry. The Ag(I) complex crystallized in the form of an eight silver atom containing cluster, whereas the Ru(II) complex proved to be a discrete species and was found to be capable of initiating the ring-opening metathesis polymerization of norbornene upon activation with (trimethylsilyl)diazomethane. / text

Les organismes vivants produisent des peptides antimicrobiens (PAMs) pour se protéger contre les microbes. La résistance croissante aux antibiotiques nécessite le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et les PAMs sont des candidats prometteurs pour résoudre ce problème. Ils possèdent une activité à large spectre et leur principal mécanisme d'action par perméation de la membrane engendre peu de phénomènes de résistance. Néanmoins, leur faible biodisponibilité empêche leur utilisation. Certaines limitations peuvent être surmontées en développant des mîmes de PAMs qui conservent leur activité mais avec un potentiel thérapeutique accru. Les peptoïdes (oligomères de N-alkylglycine) structurés en hélice cationique amphiphile sont de bons mimes de PAMs. Les peptoïdes sont plus flexibles que les peptides en raison de l'isomérie cis/trans des amides N,N-disubstitués ; cependant la conformation des amides peut être contrôlée par un choix judicieux des chaînes latérales. Le but de cette thèse est d'étudier l'influence de chaînes latérales(hydrophobes ou cationiques) bloquant la conformation des amides en cis et induisant une structure hélicoïdale de type PolyProline I (PPI) robuste, sur l’activité antibactérienne et la sélectivité de peptoïdes. La conception, la synthèse et l’étude conformationnelle de nouveaux oligomères peptoïdes cationiques portant des chaînes latérales de type tert-butyle et/ou triazolium ont été réalisées. Dans un premier temps, la synthèse en solution d'oligomères à base de tert-butyle a été développée puis une stratégie de synthèse en phase solide a été mise en place pour accéder aux oligomères à base de 1,2,3-triazolium. Ensuite, ces nouveaux oligomères ont été évalués pour leur activité vis à vis d’un panel de bactéries Gram-positive et Gram-négative, leur l'activité antibiofilm et leur sélectivité cellulaire. Enfin, pour visualiser les effets des peptoïdes amphiphiles sur les bactéries, une étude de microscopie a été réalisée. / Living organisms produce antimicrobial peptides (AMPs) to protect themselves against microbes.The growing problem of antimicrobial resistance calls for new therapeutic strategies and the natural AMPs have shown ground-breaking potential to address that issue. They show broad-spectrum activity and their main mechanism of action by bacterial cell membrane disruption implies low emergence of resistance which makes them potent candidates for replacing conventional antibiotics. Nevertheless, few hurdles are impeding their use, notably poor bioavailability profile. Some of these limitations can be overcome by developing peptidomimetics of AMPs which exhibit antibacterial activities together with enhanced therapeutic potential. Peptoids (i.e. N-alkyl glycine oligomers) adopting cationic amphipathic helical structures are mostly competent AMP mimetics. From a conformational point of view, peptoids are fundamentally more flexible than peptides primarily due to the cis/trans isomerism of N,N-disubstituted amides but studies in this area have shown that cis amide conformation can be controlled by careful choice of side-chain to set a PolyProline I-type helical structure of peptoids. In this thesis, the genesis of novel amphipathic cationic peptoids carrying cis-directing tert-butyl and/or triazolium-type side-chains and their untapped potential to act against bacteria will be discussed comprehensively. First, the solutionphase synthesis of tert-butyl-based oligomers was developed. Second, novel method of solid-phase submonomer synthesis was optimised to access 1,2,3-triazolium-based oligomers. Then, the synthesised cationic oligomers were evaluated for their antibacterial potential, followed by antibiofilm activity and cell selectivity assays. In the end, to have insights on the mode of action of amphipathic peptoids, microscopy was carried out.

L'objectif de cette thèse est d'appliquer la réaction de cycloaddition-1,3-dipolaire catalysée par le Cu(I) entre un alcyne et un azoture (CuAAC) pour la synthèse de nouveaux polymères utilisables pour le stockage d'énergies alternatives. Dans une première partie, la polyaddition par CuAAC de type AA+BB a été étudiée à partir de plusieurs monomères difonctionnels afin d'obtenir des poly(1,2,3-triazole)s à structures norbornadiènes. Grâce à un réarrangement structural régi par une irradiation photochimique, le norbornadiène au sein du polytriazole est transformé en quadricyclane qui est une molécule capable de stocker l'énergie solaire. Dans une deuxième partie des polymères linéaires à motif 1,2,3-triazole ont été obtenus à partir de monomères hétérofonctionnels α-azoture-ω-alcyne. La modification chimique post-polymérisation de ces poly(1,2,3-triazole)s (quaternisation du noyau 1,2,3-triazole suivie d'un échange anionique) a permis d'obtenir de nouveaux poly(liquide ionique)s à base 1,2,3-triazolium (TPILs). Différents TPILs ont été obtenus et leurs propriétés de conductivité ionique ont été étudiées par spectroscopie diélectrique. Enfin, la synthèse d'un poly(1,2,3- triazolium) photoréticulable a permis, lors d'un processus de photolithographie, de servir en tant que résine photosensible à tonalité négative ce qui a conduit pour la première fois à la structuration d'électrolytes solides à l'échelle du micron / The present work aims at elaborating new polymers by copper (I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) step growth polymerization suited for the storage of alternative energies. In a first part, the AA+BB CuAAC polyaddition has been investigated using several difunctional monomers to prepare norbornadiene-containing poly(1,2,3-triazole)s. The norbornadiene units present in the main chain of these polymers are isomerized after UVirradiation into quadricyclane units able to store solar energy. In a second part, other linear poly(1,2,3-triazole)s were prepared from α-azide-ω-alkyne heterofunctional monomers. The post-polymerization chemical modification of these poly(1,2,3-triazole)s (quaternization of the 1,2,3-triazole units followed by anion metathesis reaction) resulted in new 1,2,3-triazolium-based poly(ionic liquid)s (TPILs). Various TPILs were obtained and their ionic conductivity properties were studied by dielectric spectroscopy. Finally, a UV-crosslinkable poly(1,2,3-triazolium) was synthesized and was used as a negative tone photoresist for lithography thus affording the efficient patterning of solid electrolytes

In response to growing levels of resistance to currently used antimalarials, there is an urgent need to develop drugs that exhibit novel mechanisms to kill Plasmodium parasites. The objective of this study was to examine the antiparasitic activity of newly synthesized compounds based on imidazolium and triazolium rings. According to our structure/activity relationship studies the key components appear to be their positively charged rings and hydrophobic side groups, and bivalent compounds, which incorporate two positively charged rings, show even greater potency than monovalent compounds. Depending on the concentration used, our compounds appear to primarily inhibit intracellular parasite development or invasion into red blood cells. Selected compounds have been tested in vivo using a P. berghei ANKA murine model. Together, our findings demonstrate that small imidazolium- and triazolium-based compounds display both in vitro and in vivo activity through a novel mechanism of action that may involve inhibition of erythrocyte invasion.

In response to growing levels of resistance to currently used antimalarials, there is an urgent need to develop drugs that exhibit novel mechanisms to kill Plasmodium parasites. The objective of this study was to examine the antiparasitic activity of newly synthesized compounds based on imidazolium and triazolium rings. According to our structure/activity relationship studies the key components appear to be their positively charged rings and hydrophobic side groups, and bivalent compounds, which incorporate two positively charged rings, show even greater potency than monovalent compounds. Depending on the concentration used, our compounds appear to primarily inhibit intracellular parasite development or invasion into red blood cells. Selected compounds have been tested in vivo using a P. berghei ANKA murine model. Together, our findings demonstrate that small imidazolium- and triazolium-based compounds display both in vitro and in vivo activity through a novel mechanism of action that may involve inhibition of erythrocyte invasion.

Cette thèse présente la synthèse de ligands originaux construits sur des plateformes coniques de type résorcin[4]arène ou calix[4]arène étant susceptibles de positionner un métal à proximité d'une unité réceptrice: a) des bis-binaphtylphosphites optiquement actifs dont les centres phosphorés ont été greffés sur le bord supérieur de cavités génériques. Ces coordinats ont été testés en hydroformylation asymétrique d’arènes vinyliques et ont conduit à une sélectivité iso très élevée avec de bons, voire très bons excès énantiomériques; b) des carbènes N- hétérocycliques ayant soit un, soit les deux atomes d'azote substitués par des unités résorcinarényle (variante cavitand) et leur utilisation pour la formation d'espèces comportant un centre métallique supramoléculairement piégé dans la partie cavitaire (complexes du type [NiXCpL] (X = Br ou Cl, Cp = cyclopentadiényle, LH = NHC). Ces complexes se sont avérés efficaces en dimérisation de l'éthylène; c) des carbènes N-hétérocyliques anormaux obtenus à partir de sels de triazolium comportant un ou deux substituants résorcinarène. Ces composés à fort encombrement ont été efficacement employés en couplage croisé de Suzuki-Miyaura entre des chlorures d'aryles volumineux et des acides arylboroniques stériquement encombrés. Les activités les plus importantes ont été obtenues avec le sel de triazolium stériquement le moins encombré, celui portant un seul substituant résorcinarène. Sa plus grande efficacité est due à une approche plus facile des substrats dans les intermédiaires catalytiques correspondants ainsi que de la présence de groupes pentyles flexibles pouvant interagir stériquement avec le centre métallique de manière à faciliter l'étape d'élimination réductrice / This thesis describes the synthesis of a series of compounds built on conical resorcin[4]arene and calix[4]arene platforms: a) diphosphites derived from optically active binol, in which the phosphite moieties have been grafted to the wider rim of the generic cones. These ligands were assessed in asymmetric hydroformylation of vinyl arenes and led to high iso selectivity with good to excellent enantiomeric excess; b) N-heterocyclic carbenes bearing either one or two cavitand moieties and their use for the synthesis of [NiXCpL] complexes (X = Br or Cl, Cp = cyclopentadienyl, LH = NHC) in which the NiCp moiety has been supramolecularly trapped in a resorcinarene bowl. These complexes were found active in ethylene dimerization; c) bulky triazolium salts with one or two resorcinarene substituents that were found suitable for the synthesis of complexes with abnormal NHCs. The latter were tested in palladium-catalysed Suzuki-Miyaura cross-coupling of bulky aryl chlorides with sterically hindered aryl boronic acids. Better activities were observed with the sterically less hindered triazolium salt, which bears a single resorcinarene substituent. Its higher efficiency arises from a higher substrate accessibility in the resulting catalytic intermediates as well as the presence of flexible pentyl groups that may interact with the metal centre so as to facilitate the reductive elimination step.

Depuis une dizaine d'années, les carbènes N-hétérocycliques(CNHs) ont prouvé leur efficacité en organocatalyse et comme ligands en catalyse organométallique. Dans ce contexte nous avons souhaité développer deux nouvelles familles decarbènes N hétérocycliques originaux :* La première famille de CNHs étudiée comporte une chiralité planaire apportée par un motif ferrocénique énantiomériquement pur lié directementsur l'hétérocycle imidazolium ou triazolium. Diverses stratégies ont été envisagées et étudiées afin de préparer des précurseurs de CNH à chiralité planaire.Ces travaux ont notamment permis l'obtention d'un selde triazolium énantiopur, dont la structure a étéconfirmée par diffraction des rayons X. Une étude préliminaire a également été amorcée pour la préparation d'un sel d'imidazolium à chiralité planaire.* La deuxième famille de CNHs considérée durant ce travail de thèse est basée sur l'utilisation de structures spirocycliques originales obtenues par une réaction de cyclopropanation de cyanoesters en présence d'un complexe de titane. Ce travail a été consacré à valider l'utilisation de spirooxazolidinones et de spirolactames comme briques élémentaires pour la synthèse de sels de triazolium originaux, ainsi qu'à étudier le dédoublement d'oxazolidinones et delactames racémiques.

Depuis une dizaine d’années, les carbènes N-hétérocycliques(CNHs) ont prouvé leur efficacité en organocatalyse et comme ligands en catalyse organométallique. Dans ce contexte nous avons souhaité développer deux nouvelles familles decarbènes N hétérocycliques originaux :• La première famille de CNHs étudiée comporte une chiralité planaire apportée par un motif ferrocénique énantiomériquement pur lié directementsur l’hétérocycle imidazolium ou triazolium. Diverses stratégies ont été envisagées et étudiées afin de préparer des précurseurs de CNH à chiralité planaire.Ces travaux ont notamment permis l'obtention d’un selde triazolium énantiopur, dont la structure a étéconfirmée par diffraction des rayons X. Une étude préliminaire a également été amorcée pour la préparation d’un sel d’imidazolium à chiralité planaire.• La deuxième famille de CNHs considérée durant ce travail de thèse est basée sur l'utilisation de structures spirocycliques originales obtenues par une réaction de cyclopropanation de cyanoesters en présence d’un complexe de titane. Ce travail a été consacré à valider l'utilisation de spirooxazolidinones et de spirolactames comme briques élémentaires pour la synthèse de sels de triazolium originaux, ainsi qu’à étudier le dédoublement d’oxazolidinones et delactames racémiques. / Since the beginning of 21st century, N-heterocycliccarbenes (NHCs) proved their efficiency in asymmetric organocatalysis and as ligands in enantioselective organometallic catalysis. In this context, we developed two families of original NHCs: The first one displays a planar chirality afforded by an enantiopure ferrocene scaffold directlygrafted on an imidazolium or triazolium heterocycle.Different strategies have been investigated towards thepreparation of these chiral targets. This work allowedthe synthesis of an enantiopure triazolium salt and itsstructure was confirmed by X-ray analysis. A preliminarystudy concerning the preparation of an imidazolium saltbearing a planar chirality has been initiated.• The second NHC family considered during this project relies in the use of original spirocyclic structures obtained from a cyanoester cyclopropanationreaction catalyzed by a titanium complex. The main goal was to validate the use of spirooxazolidinones and spirolactams as building blocks for the synthesis oforiginal triazolium salts, and to study the resolution of racemic lactams and oxazolidinones.