Th.--Méd.--Paris, 1912-1913. / Paris, 1912-1913, tome 31, N ° 231.

Th.--Méd.--Paris, 1876. / Paris, 1876. Tome 6. N ° 292.

Th.--Méd.--Paris, 1904-1905. / Paris, 1904-1905 n ° 378.

Th.--Méd.--Montpellier, 1910-1911. / Montpellier, 1910-1911. N ° 7.

Thèse (Ph. D.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. [290]-315. Publié aussi en version électronique.

Thèse (Ph.D.--Université Laval), 1997. / Mode d'accès: World Wide Web. Comprend des réf. bibliogr.

OBJECTIF : Les systèmes de surveillance de la tuberculose montrent que chez les adultes, cette maladie est beaucoup plus fréquente chez les hommes que chez les femmes mais on ne sait pas si ceci est un bon reflet de l'épidémiologie. Si ces résultats sont dus à une meilleure détection chez les hommes, on devrait observer des différences dans la sévérité selon les sexes. Notre étude compare la sévérité de cas de tuberculose-maladie chez les femmes et chez les hommes adultes du Rwanda. MÉTHODOLOGIE : Nous avons analysé la cohorte de patients tuberculeux de 15 ans et plus diagnostiqués en 2006 dans le district de Huye et la capitale Kigali. Une TB était considérée comme sévère si elle menait au décès ou si c'était une forme extrapulmonaire ou disséminée. L'association entre sévérité et genre a été évaluée par régression logistique en ajustant pour les principaux facteurs de risque (âge, VIH et type de TB). Les probabilités de survie des deux sexes à 6 mois ont été calculées par la méthode de Kaplan-Meier et le test de Wilcoxon. Les rapports de taux d'incidences de mortalité (RT) entre les deux sexes ont été estimés par le modèle de Cox. RÉSULTATS : 1673 personnes ont été inclues dans notre étude dont 40% étaient des femmes et 60% des hommes. Le risque de sévérité est comparable entre les deux genres [RC=1,04; IC 95% :0,74-l, 48 pour le décès et 0,96; IC 95% :0,68-l, 35 pour tout critère de sévérité]. Par rapport aux hommes, les femmes étaient plus souvent âgées de <35 ans [65% vs 54%; p<0,001], plus souvent porteuses du VIH [59% vs 42%; p<0,001)] et atteintes d'une TB extrapulmonaire [32% vs 25%; p<0,001)]. Les probabilités de survie des femmes sont comparables à celles des hommes (x² Wilcoxon=0,02; p=0,90 pour les VIH+; x² Wilcoxon=2,32; p=0,13 pour les VIH-). Les taux de mortalité sont également comparables entre les deux genres [RT=0,96; IC 95% :0,70-l, 31] mais pour les deux genres, la létalité est plus élevée durant les deux premiers mois du traitement. CONCLUSION : même si la maladie déclarée est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes, la sévérité est comparable entre les deux genres. Ceci suggère que la différence est d'ordre épidémiologique dans la transmission de la maladie, mais les éléments contextuels locaux (tel que l'infection VIH plus prévalente chez les femmes) laissent penser aussi que les modèles de détection de cas de tuberculose sont peut-être moins sensibles pour les femmes que pour les hommes.

Résumé exécutif Introduction. La prise en charge (PEC) des malades de tuberculose a été confiée à des institutions spécialisées et réduite aux seuls aspects biomédicaux du problème. En associant une revue de littérature sur les dimensions du problème posé par la tuberculose et un état des lieux sur la prise de charge de la tuberculose, les besoins non couverts par les centres de diagnostic et de traitement (CDTs) ont été identifiés dans trois districts sanitaires (DS) ruraux du Burkina Faso. Le recueil des évidences sur les interventions à même de corriger ces insuffisances (dans la littérature), associé à l’expérience des acteurs sur le terrain ont conduit à la mise en place d’un dispositif de soins. Ce dispositif intègre i) la décentralisation de la prise en charge des malades des CDTs vers les centres de santé de 1er échelon (CS), ii) l’organisation d’un soutien psychosocial au profit des malades en traitement et iii) la mise en contribution de personnes ressources pour offrir un soutien socioéconomique aux malades. Le présent travail s’intéresse à la conception et le test du dispositif au cours d’une phase pilote. La question générale de recherche était de savoir si un tel dispositif pouvait améliorer significativement non seulement les résultats biomédicaux, mais aussi le confort physique, psychologique et matériel des malades pendant leur traitement. Trois hypothèses, faisant référence aux interventions clé du dispositif de soins, ont guidé l’investigation de cette question : i) Une décentralisation du diagnostic, de l’administration des médicaments et du suivi du traitement de la tuberculose, des CDT vers les CS va contribuer à réduire pour les malades la distance à parcourir et accroitre de ce fait le taux de dépistage. ii) Un soutien psychosocial va renforcer l’estime de soi des patients tuberculeux et réduire la stigmatisation ressentie par eux. Elle contribuera à améliorer le confort psychologique des malades ainsi que les résultats de traitement. iii) Un soutien socioéconomique bien coordonné va résoudre les besoins de base des patients tuberculeux (transport, nourriture, habillement, etc.). Il va contribuer à améliorer les conditions de vie des malades ainsi que les résultats de traitement. Le contenu du présent document comprend cinq parties. La première propose une introduction, la démarche générale et le contexte où le test du dispositif a été mis en place. La seconde présente les dimensions du problème posé par la tuberculose, un état des lieux sur l’offre actuelle de soins et les interventions potentiellement efficaces pour combler les besoins non couverts. La troisième partie décrit comment le dispositif de soin a été conçu et modélisé. La quatrième partie décrit le processus d’implantation et le fonctionnement du dispositif. Enfin, la dernière partie propose une discussion générale et quelques leçons apprises. Première partie : Introduction, contexte et approche méthodologique générale. Dans un chapitre introductif, nous mettons en exergue les défis que représente la promotion de la santé, le centre d’intérêt de la thèse, l’énoncé de la question de recherche et le cheminement méthodologique. Le cheminement utilisé est emprunté au modèle proposé par Campbell et Loeb pour la mise en œuvre et l’évaluation des interventions complexes. Il comporte quatre phases : i) la phase de modélisation, ii) la phase pilote, iii) la phase d’expérimentation définitive et iv) la phase d’implantation à long terme. La conception-modélisation et le test du dispositif de soins au cours d’une phase pilote ont fait l’objet du présent travail. Le second chapitre présente le site de l’expérience. Six districts sanitaires ruraux sont répartis en un site d’intervention (3 districts couvrant un total de 8 453 km2 avec une population de 726 651 habitants en 2005) et en un site contrôle (3 autres districts couvrant un total de 9636 km2 avec une population de 719946). Les 2 sites partagent les mêmes réalités concernant l’organisation des soins en deux échelons (centres de santé de 1er échelon et hôpitaux de référence), la couverture en infrastructures (avec un rayon moyen de couverture par CS d’environ 6 kilomètres), l’organisation de la prise en charge de la tuberculose et les résultats du contrôle de cette maladie. La fréquentation des services de soins curatifs est considérée faible dans les 2 sites, comme dans les autres DS ruraux du pays. Elle se justifierait par les barrières financières, les pesanteurs socioculturelles, les perceptions négatives des populations vis à vis des services de santé et l’absence de système performant pour la prise en charge des urgences et des indigents. Dans le troisième chapitre, un cadre général d’analyse de l’implantation du dispositif et de l’évaluation de son efficacité est proposé. Des précisions sont données à propos des centres d’intérêt, du but final de l’expérience et des méthodes utilisées pour vérifier les hypothèses de recherche. Une étude du processus d’implantation sert à analyser les interactions entre les acteurs et à identifier les obstacles rencontrés de même que les insuffisances du dispositif. Une étude quasi expérimentale sert à évaluer l’efficacité du dispositif. Deuxième partie : Phase théorique. Dans le quatrième chapitre, les insuffisances de l’offre de soins par les CDTs sont décrites et une revue de littérature sur les dimensions du problème posé par la tuberculose est présentée. Les 3 interventions susceptibles de couvrir les lacunes de l’offre actuelle de soins sont alors identifiées. Troisième partie : Phase de modélisation du dispositif de soins. Dans un cinquième chapitre, le processus de modélisation du dispositif est décrit. Une simulation du fonctionnement du dispositif permet de prévoir les effets directs et indirects. Les outils de documentation et d’évaluation du dispositif sont présentés. Quatrième partie : Développement de la phase pilote. Cette partie se compose de 4 chapitres qui sont: la présentation des interventions, des résultats intermédiaires, des interactions entre ces interventions et le système de santé. L’évaluation des effets observés termine cette partie. Le sixième chapitre présente la manière dont le dispositif a été mis en place et son fonctionnement. En partant d’une démarche standardisée, obtenue après une concertation entre les différents acteurs (professionnels de santé et personnes issues du milieu de vie des malades), trois interventions ont été implantées dans les districts d’intervention. Il s’agit de la décentralisation du diagnostic et du traitement de la tuberculose dans 24 CS (8 / district), la mise en place de sessions de groupes de parole dans chaque CDT au profit des malades et la mise en place d’un comité de soutien dont les membres sont issus de l’environnement socioculturel des malades. Le septième chapitre présente les résultats intermédiaires de chaque intervention. Le huitième chapitre an alyse les interactions entre les interventions et le système de santé en place, sous forme des adaptations opérées sur le dispositif et sous forme des changements constatés dans l’organisation des soins. -Au titre des adaptations, les sessions de groupes de paroles ont été organisées dans les CDTs plutôt que dans les CS. La coordination du dispositif a été assurée par les responsables CDTs au lieu des ECDs dans deux des trois DS d’intervention. Les procédures de gestion des fonds alloués aux comités de soutien ont été allégées suites aux problèmes rencontrés. -Sur le plan managérial, le premier changement a été l’adjonction au paquet minimum d’activité (PMA) des CS, de la collecte des crachats chez les suspects et de l’administration du traitement aux malades confirmés. Les CDTs ont continué à confirmer le diagnostic (à travers l’examen microscopique systématique des crachats provenant des CS) et à contrôler la qualité du suivi des malades (à travers les supervisions dans les CS). Le second changement a été la responsabilisation des CDTs pour l’organisation des sessions de groupes de paroles avec les malades en traitement. Le troisième changement a été le soutien matériel, financier et social proposé aux malades par les comités de soutien. -Sur le plan stratégique, les pouvoirs des équipes cadres de district (ECDs) sont restés stables. Ils étaient de type bureaucratique et liés à la planification mécanique des activités, à l’allocation des ressources et à la coordination des activités. Le pouvoir d’action des malades tuberculeux s’est renforcé au cours des sessions d’accompagnement psychosocial, avec la mise en place d’associations de malades tuberculeux à Boussé et Ziniaré. Malgré les difficultés et les conflits, une dynamique de groupe s’est mise en place progressivement au niveau de chaque comité de soutien. Le neuvième chapitre présente les résultats de l’étude quasi expérimentale pour l’évaluation de l’efficacité du dispositif après 2 années de fonctionnement (2006 et 2007). On note un accroissement significatif du taux de détection des tuberculeux dans les 3 DS d’intervention, comparaison faite avec les 3 DS contrôles. Dans la cohorte des malades de 2006 et 2007, la comparaison des proportions d’échec au traitement, de malades ayant suspendu le traitement et de décès, n’a pas montré de différence significative entre les deux sites. Le dispositif a eu un impact positif sur le niveau d’estime de soi et celui du stigma ressenti, surtout des malades en traitement ayant un faible statut économique. Le dispositif semble n’avoir pas eu un effet sur la fréquentation des 24 CS d’intervention. Cinquième partie : Discussion générale et conclusion. Le dixième chapitre propose une discussion du processus d’expérimentation du dispositif de soins. Elle présente d’abord les limites et les contraintes de l’étude. Le dispositif a permis d’améliorer l’accessibilité géographique de l’offre de soins et d’enrichir son contenu, en y apportant quelques stratégies de résolution des problèmes psychosociaux rencontrés par les malades. Cependant il a eu un faible impact sur la continuité des soins quoiqu’ils aient été mieux intégrés au niveau des CS qu’au niveau des CDTs. La suite de la discussion révèle que la modélisation du dispositif est restée imparfaite, n’ayant pas pris en compte l’ensemble des facteurs pouvant potentiellement influencer les résultats attendus. Cependant, même si la prise en compte de tous ces facteurs au cours de cette phase avait été l’approche la plus probante, sa faisabilité dans le temps imparti n’était pas assurée, au regard de la complexité du dispositif qui en aurait découlé. Les conditions d’optimisation du dispositif de soins sont proposées. Elles concernent la correction des insuffisances majeures caractérisées par i) l’absence d’un circuit de l’information approprié entre les intervenants et ii) la faible intégration des composantes du dispositif conséquence directe des lacunes dans la coordination des soins. Pour optimiser ce dispositif, la coordination des soins devrait être confiée aux équipes de soins des CS. Ce chapitre se termine par la proposition d’un modèle révisé du dispositif. Le onzième et dernier chapitre, propose un retour aux hypothèses de recherche et quelques leçons à retenir. La formulation des hypothèses de recherche a facilité la mise en place des interventions, mais il a été difficile d’isoler l’effet de chaque composante du dispositif sur les résultats obtenus. Compte tenue de l’imprévisibilité et de l’incertitude qui caractérise la logique systémique, les simulations de la phase de conceptualisation-modélisation se sont révélées insuffisantes au point de rendre nécessaire la révision du modèle de départ. Cette expérience pilote peut soutenir le changement positif dans le système d’offre de soins. Elle a montré l’importance du rôle du CS de 1er échelon, pour que le dispositif soit efficace. Responding to the medical and psychosocial needs of tuberculosis patients in Burkina Faso - what strategies to adopt? Executive summary Introduction. Care for tuberculosis (TB) patients has for a long time been the responsibility of specialised institutions (sanatorium, diagnosis and treatment centre…) and reduced to only the biomedical aspects of the problem. Today the comfort and quality of life, during and after medical treatment are viewed as a legitimate concern for the tuberculosis patient. It is therefore, indispensable to adopt a method capable of improving the diagnosis and treatment of tuberculosis, taking into consideration the physical, mental and social states of the patient. A new health care system that integrates strategies capable of significantly improving, testing and treatment of tuberculosis and tackling the psychosocial problems of the patient, has been implemented in the rural context of Burkina Faso. This research work provides information on the model of care tested during a pilot phase. The research question sought to find out if such a care system could significantly, improve not only biomedical results, but also the well being of TB patients during the treatment. The investigation of the research question was guided by three hypotheses that border on the key interventions of the model of care, as follows: i) Decentralising the diagnosis, the drugs’ delivery from the diagnosis and treatment centres (DTCs), to first line health centres (FLHCs), must contribute to reducing the distance that patients cover and increase the TB detection rate. ii) Structured psychological support must improve the self confidence of patients and reduce the feeling of stigmatisation thereby, contributing to improving the well being during treatment; iii) Structured socio economic support for tuberculosis patients (transportation, food, clothing, love from neighbours, etc) must contribute to improving the well being of the TB patients and the treatment outcomes. The content of the document has been divided into five sections. The first section is the introduction, general approach and the context where the care system has been tested. The second one presents shortcomings of the TB care system in place. The third discusses the effectiveness of some interventions to improve TB care. The fourth one describes the design-modelling of the new care delivery system. The fifth one details the implementation of the care system. The fifth section looks at a general discussion of the experimental approach and some lessons learnt. Section One: Introduction, context and general approach to the trial. The weaknesses of the biomedical approach being used currently in the medical treatment strategies of TB patients are highlighted. Areas not covered by proposed DTCs in Burkina Faso are generally psychological and socio-economic. The site where the new care system was tested in the form of a quasi experimental study is presented. It is six rural health districts divided into two groups: the implementation site (3 districts covering a total of 8 453 km2 with a population of 726651 inhabitants in 2005) and a control site (3 other districts covering a total of 9636 km2 with a population of 719946 inhabitants). The number of people seeking curative care is considered very low in the two sites, just as it is in the other rural health districts in the country. This could be explained by financial barriers, socio cultural burdens, negative perceptions of the people, vis-à-vis health services and lack of efficient system for emergency treatments, and treatment for the poor. In the two sites, the organisation of health care for tuberculosis patients is based on the application of the norms and procedures enacted at the central level and on the standardisation of tasks. The same weaknesses are observed in the organisation of TB care and a low detection rate. The populations on the 2 sites base their beliefs on tuberculosis and these beliefs influence their individual and/or collective health seeking behaviours. A general methodological approach has been proposed to assess the efficacy of the new care system, at inducing positive and durable changes in health care quality and access, for TB patients. This is the model called the «continuum of accumulating evidences» proposed by Campbell and Loeb, which includes four phases: i) the modelling phase; ii) the pilot phase; iii) the final experimental phase and iv) the long-term implantation phase. The two first phase of testing the new care system are documented into the present study. Section Two: Seeking evidences of the effectiveness of the care system. Using literature reviews, the experiences aiming at tackling the problem of TB in the holistic manner have been analysed. The results of that analysis associated with the experiences of the field actor facilitated the identifying of the new care system’ key components. The theoretical care system is composed of three key components: i) decentralising the diagnosis and treatment of TB from DTCs to FLHC, geographically nearer to the people; ii) a psychosocial support to the patient during treatment and iii) socio economic support obtained with the involvement of the civil society. Section Three: Phase one: Designing and modelling of the care system. The integration of the 3 interventions is planned. It comprises a description of stakeholders, their tasks, relationships between them, and a simulation of the functions of the care system. A presentation of the expected effects on the control of the disease, on the patients and on the curative performances of HC, on the one hand, and data collection tools, on the other hand, ends this modelling phase. Section Four: Phase two: Pilot Phase. The implementation of the key interventions of the care system is described. The three interventions have been implanted in the standardised manner, in the intervention districts. It has lead to the decentralisation of the diagnosis and treatment of tuberculosis in 24 FLHC (8 districts), to the creation of parole groups in each DTC, for the benefit of TB patients, and the creation of a support committee whose members live under the same socio-cultural environments as the patients. The role of the latter is to offer socioeconomic support to TB patients. The district executive teams (DET) could not carry out the coordination of the car system as planned. Procedures for managing funds allocated to support committees were reduced, due to problems encountered. The FLHCs collected sputum samples from suspected sick people and provided TB treatment to those confirmed as being sick. The DTCs still confirmed the diagnosis (through microscopic analysis of sputum samples from FLHCs) and ensured supervision in the FLHCs. In addition, DTCs managed the parole group sessions with TB patients. TB patients benefited of material, financial and social support from the support committee. There have been an improvement in the work into DTCs and an enhanced feeling of responsibility of care providers, vis-à-vis their patients. The strength of the TB patients improved with the formation of TB patients’ clubs at Boussé and at Ziniaré. After two years of operating the care system (2006 and 2007), the results have been relatively satisfactory at the biometrical level with a significant increase in the TB detection rate in the intervention site. Comparison of rates of unsuccessful treatments, deaths and patients suspending their treatments between 2006 -2007, between the intervention and the control sites, did not show any significant difference. The care system has had a positive impact on the level of self confidence and the stigma felt, especially on TB patients with low economic status. Section Five: General Discussion and Conclusion. First of all, the limits and difficulties encountered during the experimental stage are presented. The limits are in connection with lack of precision of some measuring indicators, some techniques of data collection and the level of changes detection. The difficulties are associated with logistics produced by the health administration system in place, the relative short period of time allocated and the use of relay persons who are not the best for obtaining the sound results. The mechanism has come to improve the geographical accessibility to health care and enriched the content of health care, bringing in its wake some strategies to resolve psychosocial problems encountered by patients. However, there has been little impact on the continuity of health care in the form of organisation, even though health care integration has improved more in FLHCs, than in the district hospital. During the discussions, it came to light that designing the care system has still not been perfect, because it did not take into consideration all factors capable of influencing the expected results. Conditions for optimising the health care system are correcting the major short falls, characterised by i) lack of appropriate information channel among the actors and ii) the low level of integration of its components. To optimise this care system, health care coordination must be assigned to the health care teams in FLHCs. Meetings of the health delivery services (DTCs and FLHCs), members of the support committee and members of TB associations must be formalised. These meetings would permit the detailed analysis of the concerns of each patient and jointly contribute to finding the expected solution. This type of meeting would contribute to solving the needs of patients from all angles at the same time.

Au tournant du XXe siècle, la tuberculose est un fléau qui touche de nombreux Montréalais. Puisqu'ils vivent souvent dans un environnement malsain et propice à la propagation de la maladie, la situation est particulièrement sévère chez les citoyens les plus pauvres. Afin de répondre adéquatement à ce problème de santé publique, les médecins montréalais choisissent majoritairement le modèle du dispensaire antituberculeux pour lutter contre la maladie. Cette étude dresse le portrait des soins à domicile des tuberculeux de la classe ouvrière à Montréal entre 1900 et 1950, et propose d'analyser le vécu des familles et le système de soins mis en place dans les communautés protestante, catholique et juive. Par l'analyse de nombreuses sources provenant principalement du Royal Edward Institute, de l'Institut Bruchési, de l'Institut Baron de Hirsch et du dispensaire Herzl, une étude comparative des groupes de Montréalais et des discours de leurs institutions a été réalisée dans le but de répondre à une série de questionnements : Comment les malades vivaient la maladie à domicile? Quelles étaient les méthodes préventives mises de l'avant par les médecins et les réformistes? Quelles étaient les actions ciblant spécifiquement l'enfance? L'analyse du développement des dispensaires antituberculeux montréalais a fait ressortir que ce système de soins se distingue par l'ampleur des soins se faisant à domicile, quoique la communauté juive privilégie la cure sanatoriale. Nous avons constaté que la pauvreté et l'environnement hygiénique, cheval de bataille des réformistes, incitent les familles touchées par la tuberculose à aller chercher de l'assistance médicale gratuite dans les dispensaires. L'analyse des prescriptions faites aux tuberculeux, et plus particulièrement aux femmes, confirme que les conseils qui sont prodigués sont la plupart du temps inapplicables du point de vue des familles, faute de moyens. Nous avons également fait ressortir plusieurs mesures des dispensaires antituberculeux visant l'enfance, la plus importante étant l'école en plein air mise sur pied par le Royal Edward Institute. Nous notons de plus que les écoles de la Commission des écoles catholiques de Montréal se sont avérées être des protagonistes importants dans la prévention de la tuberculose chez les enfants. À la lumière des analyses effectuées, nous notons l'existence d'une spécificité montréalaise dans le traitement de la tuberculose face au reste du Canada, idée qui va à l'encontre de l'historiographie la plus récente. De plus, l'analyse du discours des institutions antituberculeuses fait ressortir l'influence dominante de l'idéologie réformiste chez les acteurs de la lutte antituberculeuse montréalaise, ainsi que la présence d'une dimension compassionnelle importante. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Histoire, XXe siècle, Québec, Montréal, Tuberculose, Santé, Soins à domicile.

La pyrazinamide est le seul anti-tuberculeux de première intention actif sur la formedormante de Mycobacterium tuberculosis. Sa prescription par voie orale permet de réduire la durée du traitement de 9 à 6 mois. Nous avons développé des formes galéniques de pyrazinamide administrables directement au niveau des poumons afin d'augmenter localement la concentration de pyrazinamide au site pathologique afin de réduire la durée du traitement. Deux formes galéniques de pyrazinamide ont été optimisées: une poudre sèche pour inhalation et des nanoparticules polymères administrables par nébulisation liquide ou sous forme de poudre sèche.La poudre sèche pour inhalation est composée de particules obtenues par atomisation-séchage. La pyrazinamide a été solubilisée dans un mélange 70/30 v/véthanol/eau. Après atomisation-séchage de cette solution, nous avons obtenu des particules cristallines instables et non adaptées à l'administration pulmonaire du fait de leur grande taille. Afin d'obtenir des poudres adaptées à une administration pulmonaire dans le poumon profond, et stables en termes de taille et de caractéristiques physico-chimiques, nous avons passé en revue toute une série d'excipients: phospholipides, bicarbonate d'ammonium, leucine, acide hyaluronique.Nous avons montré qu'en associant tous ces excipients au principe actif, on pouvait obtenir des particules d'environ 6 microns, de faible densité tassée et stables pendant 4 semaines dans des conditions de stockage classiques.L'évaluation aérodynamique in vitro de la poudre optimisée a révélé l'existence de deux populations de particules: de grosses particules pauvres en pyrazinamide et de petites particules riches en pyrazinamide. Ces deux populations proviennent d'une ségrégation des différents composants lors du processus de séchage. Pour remédier à ce phénomène et obtenir des particules de composition homogène, la vitesse de séchage a été diminuée. En conséquence, nous avons obtenu des poudres homogènes avec de bonnes propriétés aérodynamiques pour délivrance dans les poumons: fraction de particules fines de 40,1 ± 1,0% et fraction alvéolaire de 29,6 ±3,1%. Cette poudre a alors été évaluée in vivo chez le rat sain et nous avons mesuré les concentrations de pyrazinamide dans le plasma et le liquide de lavage bronchoalvéolaire après insufflation intratrachéale de la poudre, par comparaison avec une administration intraveineuse d'une solution de pyrazinamide. L'insufflation intratrachéale de poudre et l'administration intraveineuse conduisent à des paramètres pharmacocinétiques similaires prouvant que les particules se dissolvent rapidement lors du dépôt et que la molécule traverse efficacement la barrière pulmonaire pour atteindre la circulation systémique. De manière surprenante, la pyrazinamide est éliminée plus rapidement du liquide pulmonaire lorsqu'elle est administrée par insufflation intratrachéale que par voie intraveineuse. La délivrance pulmonaire de pyrazinamide apparaît comme une alternative intéressante à l'administration orale de la molécule et doit maintenant être testée dans un modèle d'animal infecté pour évaluer son efficacité contre Mycobacterium tuberculosis.En parallèle, nous avons optimisé l'encapsulation de pyrazinamide dans des nanoparticules polymères de poly(lactide-co-glycolide) PLGA monodisperses de taille inférieure à 200nm, grâce un plan d'expériences. Les nanoparticules de PLGA chargées en pyrazinamide ont été préparées par la méthode d'émulsion double. La méthode de Taguchi a été utilisée pour optimiser les paramètres de formulation. Le type de solvant, le rapport en poids pyrazinamide/ PLGA et le rapport des volumes des phases aqueuse et organique étaient les paramètres pertinents. La méthode de Taguchi s'est avérée efficace pour optimiser les nanoparticules d'environ 170nm avec un indice de polydispersité ˂ 0,1, un potentiel zêta d'environ -1mV et une efficacité d'encapsulation de 7-8% soit 3% de taux de charge de la pyrazinamide. / Pyrazinamide is the only first intention anti-TB drug active on the dormant form ofMycobacterium tuberculosis. Its oral prescription reduces treatment duration from 9to 6 months. We have developed dosage forms of pyrazinamide to administer directlyto the lungs to locally increase the concentration of pyrazinamide at the diseased siteand further reduce the duration of treatment. Two dosage forms of pyrazinamidewere optimized: a dry powder for inhalation and polymer nanoparticles administrableeither by liquid nebulization or as a dry powder.The dry powder for inhalation is composed of particles obtained by spray-drying.Pyrazinamide was dissolved in a mixture 70/30 v/v ethanol/water. After spray-dryingthe solution, we obtained large crystalline particles that were unstable and notsuitable for pulmonary administration because of their large sizes. To obtain powderssuitable for pulmonary delivery to the deep lungs, and stable in terms of size andphysico-chemical characteristics, we reviewed a variety of excipients: phospholipids,ammonium bicarbonate, leucine, hyaluronic acid. We have shown that by combiningall these excipients with the drug, one could obtain particles of about 6 microns, witha low tapped density and stable for 4 weeks under conditions of conventionalstorage.The in vitro aerodynamic evaluation of the optimized powder showed the existence oftwo populations of particles: large particles with a low content of pyrazinamide andsmall particles with high pyrazinamide content. These two populations derived fromthe segregation of different components during the drying process. To obtainparticles of uniform composition, the drying rate was decreased. As a result, weobtained homogeneous powders with good aerodynamic properties for delivery intothe lungs: fine particle fraction of 40.1 ± 1.0% and alveolar fraction of 29.6 ± 3.1%.This powder was then evaluated in vivo in healthy rats and we measured theconcentrations of pyrazinamide in plasma and bronchoalveolar lavage fluid afterintratracheal insufflation of the powder in comparison with intravenous administrationof a solution of pyrazinamide. The intratracheal insufflation of the powder and theintravenous injection lead to similar pharmacokinetic parameters proving that theparticles dissolve rapidly after deposition and pyrazinamide crosses efficiently thelung barrier to reach the systemic circulation. Surprisingly, pyrazinamide disappears4faster form lung lining fluid when administered by pulmonary insufflation than afterintravenous administration. Pulmonary delivery of pyrazinamide appears as anattractive alternative to oral administration of the drug and must now be tested in ananimal model of infection to assess its efficacy against Mycobacterium tuberculosis.In parallel, we have optimized the encapsulation of pyrazinamide in polymericnanoparticles of poly (lactide-co-glycolide) PLGA lower than 200 nm andmonodisperse, using experimental design. The pyrazinamide-loaded PLGAnanoparticles were prepared by the double emulsion method. The Taguchi methodwas used to optimize the formulation parameters. The type of solvent, thepyrazinamide / PLGA weight ratio and aqueous to organic phases volume ratio wererelevant parameters. The Taguchi method has proven effective to optimizenanoparticles of about 170nm with a polydispersity index < 0.1, a zeta potential ofapproximately -1mV and an encapsulation efficiency of 7-8% or 3% pyrazinamide drugloading.