En France, la lutte collective contre la tuberculose bovine à partir de 1965 a permis d’obtenir en 2000 le statut officiellement indemne. En parallèle de cette évolution, plusieurs schémas de prophylaxie ont été appliqués et le cheptel bovin français a connu une évolution dans sa structure démographique et dans les pratiques de sa gestion. L’objectif principal de cette thèse était d’étudier la relation entre ces trois évolutions parallèles. Deux approches ont été utilisées : l’analyse d’une série de données longue et la modélisation mécaniste de la tuberculose bovine. L’analyse d’une série de données longue, grâce à un modèle spatio-Temporel hiérarchique Bayésien, nous a permis de mettre en évidence, en plus de l’effet de schéma de prophylaxie, l’impact des structures et pratiques d’élevage sur le taux d’incidence de la maladie au niveau départemental. Quatre facteurs de risque ont ainsi pu être identifiés : l’augmentation de la taille et de la densité des élevages, la proportion plus importante de vaches laitières, et la part de la surface agricole utile occupée par les pâtures. Ces variables sont liées à la professionnalisation et à la spécialisation des élevages bovins en France.La modélisation mécaniste, fondée sur un modèle stochastique compartimental, nous a montré que les pratiques d’élevage ont un effet sur la dynamique de transmission intra-Élevage de la tuberculose bovine : la médiane estimée de paramètre de transmission de l’infection durant la période de stabulation était 5 fois plus élevée que durant la période de pâturage. De plus, ce modèle a permis de montrer que les changements des structures et pratiques d’élevage avaient un poids important sur le risque de transmission entre élevages, au pâturage, par rapport aux changements de schémas de prophylaxie. Une expérimentation ex-Ante fondée sur le modèle a montré qu’environ un quart des variations du risque de transmission inter-Élevages au pâturage étaient expliquées par les changements des pratiques d’élevage contre un dixième par les changements de schémas de prophylaxie. Ce résultat suggère que l’éradication de la maladie en France est sans doute plus complexe qu’il n’y paraît. / In France, the collective control of bovine tuberculosis (bTB) from 1965 allowed France to obtain in 2000 the bTB-Free status. In parallel to this evolution, several control programs have been applied and cattle population has changed in its demographic structure and herd management practices. The main objective of this thesis was to study the relationship between these three parallel evolutions. Two different approaches were used: data analysis of bTB incidence between 1965 and 2000 in French departments, and modeling of within-Herd bTB transmission.Data analysis using a spatio-Temporal hierarchical Bayesian model has allowed us demonstrating, in addition to the effect of control program, the impact of the evolution of herd structures and management practices on the incidence rate of the disease at the departmental level. Four factors were associated with an increased risk of bTB: the average herd density and size, the percentage of dairy cows in the cattle population, and the percentage of permanent grassland in cultivated surfaces area. These four factors are linked to the progressive professionalization and specialization of cattle farming in France.The mechanistic modeling work, based on a stochastic compartmental model, showed that herd husbandry practices management have an effect on the dynamics of within-Herd transmission of bTB: when animals are inside buildings, the estimated median of the infection transmission parameter was 5 times higher than during the grazing period. In addition, this model has shown that, compared to the impact of changes in control program, changes in herd structures and management practices had a significant weight on the risk of transmission between farms, on pastures. An ex-Ante experimentation based on the model showed that about a quarter of the variations in the risk of transmission between herds on pasture was explained by changes in husbandry practices management against 10% explained by changes in control programs. This result suggests that eradication of the disease in France is probably more complex than it seems.

Mycobacterium bovis, agent étiologique de la tuberculose bovine (bTB), affecte principalement les bovins mais évolue également dans des systèmes multi-hôtes. La France possède le statut UE indemne de bTB depuis 2000, mais la prévalence de la maladie a augmenté régulièrement ces cinq dernières années. Son contrôle passe par la connaissance des nouveaux facteurs de risque. Pour les déceler, nous avons étudié l’évolution spatio-temporelle de la bTB via la caractérisation des souches isolées de foyers français depuis 1978. A partir de plus de 2.000 souches, environ 600 profils génétiques ont été définis par spoligotypage et typage MLVA. Les groupes majoritairement identifiés, SB0120, SB0134, SB0121 et la «famille F4», sont différenciés plus finement par le MLVA qui augmente la puissance des études d’épidémiologie moléculaire. La diminution de la variabilité génétique et des changements de la distribution géographique des souches s’explique par des modifications dans les pratiques d’élevages et par la prolifération de certains génotypes évoluant dans des systèmes multi-hôtes. L’identification des groupes clonaux existants en France est confirmée par l’étude de mutations SNP effectuée suite au séquençage total de 82 génomes sélectionnés. De nouveaux outils de typage visant à affiner l’identification des souches, définir des profils de transmission méconnus et établir des liens épidémiologiques entre animaux sauvages et de rente sont envisagés. / Myobacterium bovis is the causative agent of bovine tuberculosis (bTB), principally affecting cattle but also evolving in multi-host livestock-wildlife systems. Prevalence is regularly increasing in France, an EU bTB-free state since 2000’s, after a 50 year collective fighting-campaign. To control the disease, it is necessary to acknowledge new risk factors. For identifying them, we have studied the spatial-temporary evolution of the disease by characterizing M. bovis strains causative of French outbreaks since 1978. Within more than 2,000 strains, around 600 profiles could be defined by spoligotyping and MLVA. SB0120, SB0134, SB0121 and the « F4 family » are the major spoligotypes isolated. In these groups, the refinement of differentiation can be increased by MLVA typing for powerful molecular epidemiological studies. Decreases in genetically and geographical variability could be explained by changes in husbandry practices and by the proliferation of unique genotypes in multi-host systems. Identification of clonal groups coexisting in France is confirmed by the study of SNPs mutations deduced from the whole genome sequencing of 82 representative strains. New typing tools for refining strains identification and disclosing unknown transmission patterns between livestock and wildlife are foreseeable

Bien que la France soit reconnue indemne de tuberculose bovine (TB) par l’Union Européenne depuis 2001, une centaine de nouveaux foyers sont déclarés chaque année. Deux des principaux mécanismes de propagation de l’infection entre troupeaux bovins sont l’introduction d’animaux infectés et les contacts au pâturage. L’objectif de cette thèse a été de quantifier les rôles respectifs des échanges commerciaux de bovins et des contacts au pâturage « par-dessus la clôture » dans la circulation de la TB en France entre 2005 et 2014. Pour cela, nous avons combiné des méthodes d’analyse de réseaux sociaux et de modélisation dynamique. Nos analyses ont montré que les contacts par le commerce étaient une origine probable pour 12% [5 - 18] des infections déclarées en France entre 2005 et 2014, contre 73% [68 - 78] pour la transmission locale. Cependant, nous avons pu observer que les contacts par le commerce permettaient à l’infection de coloniser de nouvelles zones. Puis nous nous sommes intéressés au risque structurel du réseau du pâturage. À partir d’une exploitation donnée, il était possible d’atteindre quasiment toutes les autres exploitations du territoire métropolitain. Il semble donc facile pour l’agent de la TB de se propager par les contacts de voisinage au pâturage. Enfin, afin de reconstituer la propagation de la TB en France entre 2005 et 2014, nous avons développé un modèle dynamique stochastique individu-centré, dirigé par les données et avec un pas de temps mensuel. Ce modèle reproduit une dynamique intra- et inter-élevages de l’infection, avec une transmission de l’infection entre élevages par le commerce et au pâturage. Il a permis de confirmer la facilité de propagation de l’infection via les contacts au pâturage. En conclusion, les mécanismes de propagation de la TB sont complémentaires : le commerce permet une diffusion sur de longues distances et le pâturage facilite la propagation locale. Le dispositif de lutte contre la tuberculose bovine doit donc s’appuyer combiner les mesures de contrôle afin de cibler plusieurs mécanismes de propagation. / Although France was declared free of bovine Tuberculosis (bTB) by the European Union in 2001, a hundred of outbreaks are reported every year. Cattle movements and contacts on pastures are considered the main between-herd transmission routes of bTB. The aim of this work was to quantify the respective roles of live cattle trade and “over the fence” contacts on pastures in the spread of bTB in France between 2005 and 2014, using social network analysis and dynamic modelling. Results showed that cattle movements may be the origin of 12% [5 - 18] of the French outbreaks between 2005 and 2014, versus 73% [68 - 78] due to the transmission on pasture. However, cattle movements appeared to allow the introduction of the bacteria into new areas. In a second step, the structural risk resulting from the French pasture network was studied. Almost all of the premises owning pastures were mutually connected by pastures neighbourhood relationships, on the territory. Thus, the spatial configuration of pastures appeared favourable to the spread of bTB in France. Finally, to mimic the spread of the infection in France between 2005 and 2014, a stochastic individual-based model was developed. It was driven by the data with a monthly time step. This model reproduced the within- and between-herd dynamic, with a between-herd transmission due to cattle movements and contacts on pastures. The easy spread of the bacteria through the network of French pastures was confirmed using the model. In conclusion, cattle movements and contacts on pastures are complementary paths for bTB spread: cattle movements allow the long-range spread, whereas contacts on pasture make easier the short-range spread. Hence, control programs must target several routes of transmission to be able to eradicate bTB.

La tuberculose bovine est une maladie zoonotique se transmettant principalement par inhalation. C’est une maladie qui peut avoir des répercussions économiques (ex : saisie d’un animal infecté à l’abattoir) et sur les échanges commerciaux, car les pays peuvent bannir l’importation des animaux provenant des pays touchés par cette maladie. Au Canada, le contrôle de cette maladie a commencé en 1923 chez les bovins et a ensuite été appliqué chez les cervidés depuis 1989. Ce programme est composé par la surveillance, la réponse aux éclosions, ainsi que le contrôle des mouvements des cervidés. La capacité de détecter cette maladie lors des activités de surveillance est influencée par la performance des méthodes diagnostiques utilisées à chaque étape de la surveillance. À l’abattoir, la surveillance est effectuée par l’inspection visuelle post-mortem et par différentes procédures diagnostiques réalisées sur des prélèvements de tissus anormaux (histopathologie, réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou culture bactérienne). Chez le cervidé vivant, la surveillance est plutôt réalisée par des tests cutanés ou sérologiques. L’objectif principal de ce projet était de fournir, à travers une revue systématique de littérature, les estimés des valeurs des principaux paramètres pouvant influencer la probabilité de détection de la tuberculose bovine dans un contexte de surveillance de cette maladie à l’abattoir chez les cervidés d’élevage et chez les cervidés vivants. Les études qui ont estimé la probabilité de présence des lésions macroscopiques ont trouvé qu’elle variait de 20% à 100% alors que la probabilité de détection des lésions tuberculeuses était supérieure ou égale à 90%. L’estimé de la sensibilité des tests diagnostiques pouvant être utilisés pour la détection de la tuberculose bovine à l’abattoir (histopathologie, PCR et culture) variait de 63.6% à 98.6%. Chez les animaux vivants, les tests sérologiques et sanguins avaient une sensibilité qui variait de faible à élevée (1.4% à 100.0%) alors que les tests cutanés avaient une sensibilité qui variait de 65.0% à 100.0%. Comme le stade de la maladie (temps depuis l’infection) influence la sensibilité de la majorité des tests diagnostiques et que ce facteur n’a généralement pas été rapporté par les études, la performance de ces tests peut difficilement être comparée. La prévalence de la tuberculose estimée lors des études transversales ou de contrôle de la maladie était faible (prévalence au niveau animal au sein d’un troupeau). Une étude effectuée au Canada sur les facteurs de risque de la tuberculose bovine chez les cervidés d’élevage a constaté que l’augmentation de la taille du troupeau était associée à une augmentation du risque de positivité (du troupeau) à la tuberculose bovine. Ces informations sur la performance et les limites des méthodes diagnostiques sont essentielles pour orienter le choix du test diagnostique et pour permettre l’évaluation de la sensibilité des activités de surveillance / Bovine tuberculosis is a zoonotic disease mostly transmitted by inhalation of contaminated material. This disease leads to the economic losses (e.g. condemnation of meat from infected animals at the abattoir) and impede trade since countries can stop importing live cervids from tuberculosis endemic countries. In Canada, the control of bovine tuberculosis started in 1923 in cattle and then was implemented in farmed cervids in 1989. This program is composed of surveillance, response to the outbreaks and movement control of cervids. The capacity of detecting this disease during the surveillance activities depends on the performance of diagnostic methods used at each step of the component of the surveillance system. At the abattoir, the inspection is carried out by visual inspection of organs and carcass and diagnostic tests carried on abnormal tissues by using histopathology, PCR or culture. In live cervids, the detection is carried out through skin or serological testing. The main objective of this project was to provide, through a systematic literature review, the estimates of main parameters that can influence the probability of detecting bovine tuberculosis in the context of surveillance activities in farmed cervids at the abattoir and in live cervids. The probability of presence of macroscopic lesions estimated by studies ranged from 20% to 100% while the estimate of probability of detection of lesions was greater than or equal to 90%. The estimate of sensitivity of diagnostic tests used during bovine tuberculosis surveillance at the abattoir (histopathology, PCR and culture) ranged from 63.6% to 98.6%. In live cervids, studies that investigated the performance of serological tests reported an estimate of sensitivity ranging from low to high (1.4% to 100.0%) while skin tests were reported to have a sensitivity ranging from 65.0% à 100.0%. Given that the stage of the disease affects the performance of most diagnostic test while that variable was not reported by studies, it was difficult to compare the performance of the various tests. Bovine tuberculosis prevalence estimated by studies using a cross-sectional or disease control design reported a low prevalence (prevalence at the animal level within a herd). One study carried out in Canada evaluated the risk factors for bovine tuberculosis infection and found that the increase of herd size was associated with an increase of risk of herd positivity to bovine tuberculosis. This information on the performance and limits of bovine tuberculosis diagnostic tests is critical for orienting the choice of appropriate diagnostic method and for a valid evaluation of the surveillance activities

Face à une recrudescence préoccupante depuis 2004 des cas de tuberculose bovine (Tb) en Dordogne et du fait des défauts diagnostiques des méthodes de détection classiques comme l'intradermotuberculination simple (IDS), la bactériologie ou l'inspection systématique des carcasses à l'abattoir, deux nouveaux outils de diagnostic rapide, (i) le test de dosage d'interféron gamma (IFNγ) Bovigam® modifié, basé sur des dérivés protéiques purifiés bovins et aviaires (PPD) et des antigènes recombinants spécifiques, ESAT6 et CFP10 (R) et, (ii) une méthode PCR en temps réel basée sur la détection de la séquence d'insertion IS6110 (PCR), ont été intégrés dans le dispositif de lutte afin d'évaluer leurs utilités diagnostiques. Les différentes études réalisées ont montré que la méthode PCR est au moins aussi sensible que la bactériologie. Sa spécificité opérationnelle est très satisfaisante et sa valeur prédictive positive est excellente vis-à-vis de la bactériologie et l'histologie. Elle constitue donc un outil rapide et fiable de diagnostic de la Tb permettant, en complément d'une tuberculination ou une histologie positive, d'éviter d'attendre le résultat bactériologique pour déclarer l'infection. Elle permet ainsi de raccourcir considérablement les délais de confirmation définitive de l'infection (de 2,5 mois), ce qui constitue un avantage opérationnel crucial. L'application du test IFNγ modifié comme outil de confirmation des IDS non-négatives n'est pas parfait mais sa complémentarité vis-à-vis de l'IDS en fait un atout indéniable. D'un point de vue technique, un mode de calcul normalisé des résultats individuels doit être utilisé pour obtenir une meilleure reproductibilité et donc pouvoir établir des comparaisons intra et inter laboratoires. De plus, il est nécessaire d'adapter les critères d'analyse (seuils décisionnels des formules normalisées et méthodes d'interprétation du résultat final) au statut infectieux régional d'une part, (région de faible ou forte prévalence de Tb, réactions non-spécifiques rares ou fréquentes) et, aux conditions d'application du test d'autre part (dans la population générale ou dans une population d'IDS non-négatives), pour une utilisation appropriée du test IFNγ. Ces résultats satisfaisants ont conduit en août 2009 à la reconnaissance règlementaire des tests PCR IS6110 et IFNγ modifié comme outils de confirmation de l'infection de Tb et des IDS non-négatives respectivement.

Les maladies animales émergentes, les maladies zoonotiques et le développement du commerce international ont conduit à une augmentation des besoins en systèmes de surveillance en santé animale performants. Toutefois, le contexte économique actuel conduit à des restrictions budgétaires importantes, induisant une diminution des ressources allouées à la surveillance. Dans ce contexte, l’évaluation régulière des dispositifs de surveillance, sur lesquels sont fondées les décisions sanitaires, est indispensable afin de vérifier leur bon fonctionnement, la qualité des données collectées, et permettre leur amélioration.Notre travail a porté sur l’évaluation d’un dispositif de surveillance complexe, Sylvatub, le dispositif de surveillance de l’infection à Mycobacterium bovis dans la faune sauvage, constitué de plusieurs composantes de surveillance et ciblant plusieurs espèces sauvages. Nous avons appliqué quatre méthodes d’évaluation : (i) une méthode quantitative d’estimation de la sensibilité de la surveillance par arbres de scénarios, (ii) une méthode quantitative d’estimation des coûts de la surveillance, permettant le calcul d’un ratio coût-efficacité, (iii) une méthode semi-quantitative permettant l’étude du fonctionnement général du dispositif et (iv) une méthode qualitative permettant d’investiguer l’acceptabilité de la surveillance. Ces travaux ont permis d’évaluer le dispositif Sylvatub dans son contexte environnemental et économique, en intégrant des facteurs comportementaux et sociaux, et ont permis la formulation de recommandations pour l’évolution du dispositif et son amélioration.Ces travaux ont également permis de souligner les avantages méthodologiques et opérationnels de l’utilisation complémentaire de plusieurs méthodes pour l’évaluation de dispositifs de surveillance complexes et proposent des perspectives méthodologiques pour favoriser l’intégration des méthodes d’évaluation. L’évaluation du dispositif Sylvatub devra être poursuivie et complétée par celle du dispositif de surveillance en élevage bovin afin d’étudier les interconnexions entre les populations domestiques et sauvages dans ce système multi-hôtes particulier. / Emerging animal diseases, zoonotic diseases and the development of international trade have led to an increase in the need for efficient animal health surveillance systems. However, the current economic environment led to significant budget cuts, resulting in a reallocation of resources dedicated to surveillance. In this context, regular evaluation of surveillance systems, on which are based the health decisions, is essential to ensure their operation, the quality of the collected data and to allow their improvement.This study focused on the evaluation of a complex surveillance system, the Sylvatub network for the surveillance of Mycobacterium bovis infection in wildlife, which consists of several surveillance components focusing on several wild species. We have used four evaluation methods: (i) a quantitative method to estimate the surveillance sensitivity by scenario trees modelling, (ii) a quantitative method to estimate the surveillance costs, enabling the estimation of a cost-effectiveness ratio, (iii) a semi-quantitative method to estimate the global operation of the system, and (iv) a qualitative method to investigate the acceptability of the surveillance. This study allowed to assess the Sylvatub network in its environmental and economical context, with the integration of behavioral and social factors; and allowed the development of recommendations for the evolution of the surveillance system and its improvement.This study has highlighted the methodological and operational advantages of the complementary use of several methods for the evaluation of complex surveillance systems. It provides methodological perspectives to support the integration of evaluation methods. The assessment of the Sylvatub system should be deepened and complemented by the evaluation of the surveillance system in cattle to explore interconnections between domestic and wild populations in this particular multi-host system.