La chimiothérapie cytotoxique reste une option de traitement de première intention pour la majorité des cancers. Un effet secondaire majeur dans les schémas chimio-thérapeutiques est la neutropénie. La thérapie prophylactique avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), une cytokine endogène responsable de la régulation de la production de neutrophiles, est administrée en concomitance. Le moment et la dose exacts pour administrer la chimiothérapie et le G-CSF représentent des éléments cruciaux pour obtenir les résultats souhaités du traitement. En nous appuyant sur des travaux antérieurs qui optimisaient les schémas thérapeutiques du G-CSF, nous sommes basés sur une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP) pour étudier la fréquence et l’intensité de la dose dans le but de maximiser les effets anti-tumoraux de la chimiothérapie tout en minimisant la neutropénie. Dans ce travail, nous avons effectué une optimisation sur une large gamme de longueurs de cycle et de valeurs des doses de chimiothérapie afin d’identifier les meilleurs schémas en combinaison avec le G-CSF. Nos résultats suggèrent que la doxorubicine 45mg/BSA tous les 14 jours a un impact positif sur le contrôle de la croissance tumorale, et qu’il est préfèrable de retarder l’administration du G-CSF au septième jour après la chimiothérapie et de donner moins de doses pour minimiser le risque de neutropénie et le fardeau de ce médicament. Cette étude suggère des pistes possibles pour des schémas optimaux de chimiothérapie, avec le soutien prophylactique du G-CSF spécifiquement dans le contexte du cancer du sein triple négatif. / Cytotoxic chemotherapy continues to be a first-line treatment option for the majority of cancers. A major side effect in chemotherapy regimens is neutropenia. Prophylactic therapy with granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), an endogenous cytokine responsible for regulating neutrophil production, is administered concomitantly; the exact timing of the combination chemotherapy and G-CSF is crucial for achieving treatment results. Leveraging on previous work that optimized treatment regimens based on G-CSF timing, we developed a quantitative systems pharmacology (QSP) framework to study dose frequency and intensity of chemotherapy in order to maximize anti-tumor effects while minimizing neutropenia. In this work, we performed an optimization across a wide range of cycle lengths and dose sizes to identify the best cytotoxic chemotherapy regimens with G-CSF support. Our results suggest that doxorubicin 45mg/BSA every 14 days, has a positive impact on tumour growth control, and that to minimize the risk of neutropenia and the burden to patients it is best to delay the administration of G-CSF to day seven after chemotherapy and give fewer doses . This study suggests possible avenues for optimal chemotherapy regimens with prophylactic support of G-CSF in the context of Triple Negative Breast Cancer.

L'objet de cette thèse est d'étudier le comportement en temps long de solutions d'équations d'évolution non locales ainsi que la limite singulière d'équations et de systèmes d'équations aux dérivées partielles, où intervient un petit paramètre epsilon. Au Chapitre 1, nous considérons une équation de réaction-diffusion non locale avec conservation au cours du temps de l'intégrale en espace de la solution; cette équation a été initialement proposée par Rubinstein et Sternberg pour modéliser la séparation de phase dans un mélange binaire. Le problème de Neumann associé possède une fonctionnelle de Lyapunov, c'est-à-dire une fonctionnelle qui décroit selon les orbites. Après avoir prouvé que la solution est confinée dans une région invariante, nous étudions son comportement en temps long. Nous nous appuyons sur une inégalité de Lojasiewicz pour montrer qu'elle converge vers une solution stationnaire quand t tend vers l'infini. Nous évaluons également le taux de la convergence et calculons précisément la solution stationnaire limite en dimension un d'espace. Le Chapitre 2 est consacré à l'étude de l'équation différentielle non locale que l'on obtient en négligeant le terme de diffusion dans l'équation d'Allen-Cahn non locale étudiée au Chapitre 1. Sans le terme de diffusion, la solution ne peut pas être plus régulière que la fonction initiale. C'est la raison pour laquelle on ne peut pas appliquer la méthode du Chapitre 1 pour l'étude du comportement en temps long de la solution. Nous présentons une nouvelle méthode basée sur la théorie des réarrangements et sur l'étude du profil de la solution. Nous montrons que la solution est stable pour les temps grands et présentons une caractérisation détaillée de sa limite asymptotique quand t tend vers l'infini. Plus précisément, la fonction limite est une fonction en escalier, qui prend au plus deux valeurs, qui coïncident avec les points stables d'une équation différentielle associée. Nous montrons aussi par un contre-exemple non trivial que, quand une hypothèse sur la fonction initiale n'est pas satisfaite, la fonction limite peut prendre trois valeurs, qui correspondent aux points instable et stables de l'équation différentielle associée. Nous étudions au Chapitre 3 une équation différentielle ordinaire non locale qui a éte proposée par M. Nagayama. Une difficulté essentielle est que le dénominateur dans le terme de réaction non local peut s'annuler. Nous appliquons un théorème de point fixe lié a une application contractante pour démontrer que le problème à valeur initiale correspondant possède une solution unique qui reste connée dans un ensemble invariant. Ce problème possède une fonctionnelle de Lyapunov, qui est un ingrédient essentiel pour démontrer que la solution converge vers une solution stationnaire constante par morceaux quand t tend vers l'infini. Au Chapitre 4, nous considérons un modèle d'interface diffuse pour la croissance de tumeurs, où intervient une équation d'ordre quatre de type Cahn Hilliard. Après avoir introduit un modèle de champ de phase associé, on étudie formellement la limite singulière de la solution quand le coefficient du terme de réaction tend vers l'infini. Plus précisément, nous montrons que la solution converge vers la solution d'un problème à frontière libre. AMS subject classifications. 35K57, 35K50, 35K20, 35R35, 35R37, 35B40, 35B25. / The aim of this thesis is to study the large time behavior of solutions of nonlocal evolution equations and to also study the singular limit of equations and systems of parabolic partial differential equations involving a small parameter epsilon. In Chapter 1, we consider a nonlocal reaction-diffusion equation with mass conservation, which was originally proposed by Rubinstein and Sternberg as a model for phase separation in a binary mixture. The corresponding Neumann problem possesses a Lyapunov functional, namely a functional which decreases in time along solution orbits. After having proved that the solution is conned in an invariant region, we study its large time behavior and apply a Lojasiewicz inequality to show that it converges to a stationary solution as t tends to infinity. We also evaluate the rate of convergence and precisely compute the limiting stationary solution in one space dimension. Chapter 2 is devoted to the study of a nonlocal evolution equation which one obtains by neglecting the diffusion term in the nonlocal Allen-Cahn equation studied in Chapter 1. Without the diffusion term, the solution can not be expected to be more regular than the initial function. Moreover, because of the absence of the diusion term, the method of Chapter 1 can not be applied to study the large time behavior of the solution. We present a new method based up on rearrangement theory and the study of the solution profile. We show that the solution stabilizes for large times and give a detailed characterization of its asymptotic limit as t tends to infinity. More precisely, it turns out that the limiting function is a step function, which takes at most two values, which are stable points of a corresponding ordinary dierential equation. We also show by means of a nontrivial counterexample that, when a certain hypothesis on the initial function does not hold, the limiting function may take three values. One of them is the unstable point and the two others are the stable points of the ordinary dierential equation. We study in Chapter 3 a nonlocal ordinary dierential equation which has been proposed by M. Nagayama. The nonlocal term involves a denominator which may vanish. We apply a contraction fixed point theorem to prove the existence of a unique solution which stays confined in an invariant region. We also show that the corresponding initial value problem possesses a Lyapunov functional and prove that the solution stabilizes for large times to a step function, which takes at most two values. In Chapter 4, we consider a diffuse-interface tumor-growth model which involves a fourth order Cahn-Hilliard type equation. Introducing a related phase-field model, we formally study the singular limit of the solution as the reaction coecient tends to infinity. More precisely, we show that the solution converges to the solution of a moving boundary problem. AMS subject classifications. 35K57, 35K50, 35K20, 35R35, 35R37, 35B40, 35B25.

Lokale Invasion und Ausbreitung von Tumorzellen entlang von Nerven und Gefäßen limitieren den Erfolg kurativer Therapien von Patienten mit Pankreaskarzinom (PDAC). Der axon guidance Faktor Slit2 und seine Robo-Rezeptoren steuern die Navigation von Nerven und Gefäßen sowie die Motilität von Epithelzellen. Sie stellen somit attraktive Regulatoren der klinisch bedeutsamen Ausbreitungswege des PDAC dar. Zielsetzung der vorgelegten Arbeit war die Charakterisierung der Expression von Slit2 im PDAC und seiner Funktion für Tumorwachstum und -ausbreitung. Quantitative Analysen belegten eine deutliche Reduktion der Slit2 mRNA Expression in humanen PDAC Proben im Vergleich zu gesundem Gewebe. Zudem korrelierten Slit2 mRNA-Werte unterhalb des Medians mit einer höheren Inzidenz lymphatischer Metastasierung und einem gesteigerten Prozentsatz befallener Lymphknoten. Die Slit2-Rezeptoren Robo1 und 4 wiesen hingegen vergleichbare Immunreaktivität im Tumor und gesundem Gewebe auf, wobei eine differentielle Lokalisation in Epithelien, Nerven und Gefäßen zu beobachten war. Die Re-Expression von Slit2 in Slit2-defizienten Zelllinien führte zu einer Hemmung der gerichteten Migration und Invasion. Der Robo1-Rezeptor knockdown hingegen stimulierte die Motilität von Tumorzellen mit endogener Slit2 Expression. Slit2-konditioniertes Medium aus Tumorzellen hemmte die Lamellipodienbildung und die Migration von Endothelzellen. In orthotopen humanen Xenograft-Modellen und einem murinen, syngenen Tumormodell reduzierte die Re-Expression von Slit2 in PDAC Zellen Tumorwachstum, Invasion, Metastasierung und Angiogenese. Zudem verminderte die Induktion von Slit2 in PDAC Zellen deren gerichtete Migration entlang aussprießender Neuriten in einem ex vivo Model. Die vorliegenden Daten weisen Slit2 die Funktion eines Tumorsuppressors im duktalen Pankreaskarzinom zu. Ein Verlust der Slit2-Robo Aktivität könnte somit Metastasierung und neuronale Invasion fördern und einen aggressiveren Phänotyp begünstigen. / Early dissemination of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) via vascular routes and neural invasion limits curative therapy, suggesting a central role for the interaction of tumor cells with blood vessels and nerves in the tumor stroma. Slit2 and its Robo receptors constitute a system of guidance cues that function in axon guidance, angiogenesis and epithelial morphogenesis, respectively. Here, we studied the expression of Slit2 in PDAC and its function for tumor growth and dissemination. Slit2 mRNA expression was reduced in specimens of human PDAC as compared to non-transformed pancreas and low Slit2 mRNA expression correlated with a higher incidence and a higher extent of lymphatic metastasis. In contrast, the Slit2 receptors Robo1 and Robo4 were uniformly present in clinical samples of PDAC and healthy pancreas and displayed differential localization on epithelial tumor cells, nerves and tumor vasculature. Stable or inducible re-expression of Slit2 in Slit2-deficient PDAC cell lines inhibited directed migration and invasion. Conversely, Robo1-knockdown stimulated the motility of PDAC cells with endogenous Slit2 expression. Tumor cell derived Slit2, furthermore, suppressed lamellipodia formation and migration of primary endothelial cells. In vivo studies in orthotopic human xenograft and mouse syngeneic pancreatic cancer models revealed that re-expression of Slit2 in PDAC cells inhibited tumor growth, invasion, metastasis and angiogenesis. In addition, induction of Slit2 in PDAC cells impaired the unidirectional migration along outgrowing neurites in ex vivo co-cultures of tumor cells and dorsal root ganglia. These data provide evidence for a functional role of Slit2 as a tumor suppressor in human PDAC. A loss of Slit2-Robo activity as observed in human PDAC samples, might consequently promote metastasis and neural invasion and favors a more aggressive phenotype.

Cette thèse porte sur une méthode cartésienne parallèle pour résoudre des problèmes elliptiques avec interfaces complexes et sur son application aux problèmes elliptiques en domaine irrégulier dans le cadre d'un modèle de croissance tumorale.La méthode est basée sur un schéma aux différences finies et sa précision est d’ordre deux sur tout le domaine. L'originalité de la méthode consiste en l'utilisation d'inconnues additionnelles situées sur l'interface et qui permettent d’exprimer les conditions de transmission à l'interface. La méthode est décrite et les détails sur la parallélisation, réalisé avec la bibliothèque PETSc, sont donnés. La méthode est validée et les résultats sont comparés avec ceux d'autres méthodes du même type disponibles dans la littérature. Une étude numérique de la méthode parallélisée est fournie.La méthode est appliquée aux problèmes elliptiques dans un domaine irrégulier apparaissant dans un modèle continue et tridimensionnel de croissance tumorale, le modèle à deux espèces du type Darcy . L'approche utilisée dans cette application est basée sur la pénalisation des conditions de transmission à l'interface, afin de imposer des conditions de Neumann homogènes sur le border d'un domaine irrégulier. Les simulations du modèle sont fournies et montrent la capacité de la méthode à imposer une bonne approximation de conditions au bord considérées. / This theses deals with a parallel Cartesian method to solve elliptic problems with complex interfaces and its application to elliptic irregular domain problems in the framework of a tumor growth model.This method is based on a finite differences scheme and is second order accurate in the whole domain. The originality of the method lies in the use of additional unknowns located on the interface, allowing to express the interface transmission conditions. The method is described and the details of its parallelization, performed with the PETSc library, are provided. Numerical validations of the method follow with comparisons to other related methods in literature. A numerical study of the parallelized method is also given.Then, the method is applied to solve elliptic irregular domain problems appearing in a three-dimensional continuous tumor growth model, the two-species Darcy model. The approach used in this application is based on the penalization of the interface transmission conditions, in order to impose homogeneous Neumann boundary conditions on the border of an irregular domain. The simulations of model are provided and they show the ability of the method to impose a good approximation of the considered boundary conditions. / Questa tesi introduce un metodo parallelo su griglia cartesiana per risolvere problemi ellittici con interfacce complesse e la sua applicazione ai problemi ellittici in dominio irregolare presenti in un modello di crescita tumorale.Il metodo è basato su uno schema alle differenze finite ed è accurato al secondo ordine su tutto il dominio di calcolo. L'originalità del metodo consiste nell'introduzione di nuove incognite sull'interfaccia, le quali permettono di esprimere le condizioni di trasmissione sull'interfaccia stessa. Il metodo viene descritto e i dettagli della sua parallelizzazione, realizzata con la libreria PETSc, sono forniti. Il metodo è validato e i risultati sono confrontati con quelli di metodi dello stesso tipo trovati in letteratura. Uno studio numerico del metodo parallelizzato è inoltre prodotto.Il metodo è applicato ai problemi ellittici in dominio irregolare che compaiono in un modello continuo e tridimensionale di crescita tumorale, il modello a due specie di tipo Darcy. L'approccio utilizzato è basato sulla penalizzazione delle condizioni di trasmissione sull'interfaccia, al fine di imporre condizioni di Neumann omogenee sul bordo di un dominio irregolare. Le simulazioni del modello sono presentate e mostrano la capacità del metodo di imporre una buona approssimazione delle condizioni al bordo considerate.