Les retards au moment des premières vaccinations est un facteur prédictif d’un statut vaccinal incomplet pendant l’enfance. L’étude Promovac, réalisée en Estrie entre 2010 et 2011, a démontré l’efficacité d’une intervention éducative de promotion de la vaccination délivrée, selon les techniques de l’entrevue motivationnelle (EM), aux mères durant leur séjour post-partum à la maternité du Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (CHUS). L’intervention a significativement augmenté leur intention de vaccination (+15%) ainsi que les taux de couvertures vaccinales (CV) à 3, 5 et 7 mois de vie (+3,3%, 5% et 7,4%) de leurs nourrissons. L’objectif du présent projet est d’évaluer l’impact à long terme de l’intervention testée dans le cadre de l’étude Promovac. D’une part, sur les connaissances, les croyances, les attitudes et l’intention de vaccination des mères et d’autre part, sur les taux de CV à 13, 19 et 24 mois de vie de leurs nourrissons ainsi que sur l’ensemble du calendrier vaccinal de la petite enfance. Il s’agit d’une étude pré-expérimentale. L’impact à long terme de l’intervention sur les connaissances, les croyances, les attitudes et l’intention de vaccination des mères a été mesuré à l’aide d’un questionnaire auto-administré adressé par voie postale 48 mois après le séjour en maternité. Les données de vaccination de leurs enfants ont été extraites du registre de vaccination de la Direction de Santé Publique de l’Estrie. Les mères de 1140 enfants ont eu l’intervention (groupe expérimental) et 1249 enfants sont dans le groupe témoin. Un impact persistant de l’intervention a été mis en évidence sur les connaissances, les croyances et les attitudes des mères vis-à-vis de la vaccination. Les taux de CV sont significativement plus élevés à 13, 19 et 24 mois (+6,7%, 10,6% et 5,1%) chez les enfants du groupe expérimental comparativement à celles des enfants du groupe contrôle. L’analyse multivariée de l’ensemble des données de CV, a permis de conclure que les enfants du groupe expérimental ont 5% plus de chance d’avoir un statut vaccinal complet entre 3 à 24 mois comparativement aux enfants du groupe contrôle (79,4 vs 74,3%; RR (IC à 95%) = 1,05 (1,02-1,08), p<0,001). L’étude Promovac est à ce jour la seule étude, basée sur une méthode éducative seule, qui a démontré l’efficacité d’une intervention précoce en maternité sur les premières vaccinations mais aussi sur les vaccinations de la petite enfance. Ce résultat pourrait avoir de grandes implications dans les stratégies de promotion globale de la vaccination.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

En France, la vaccination repose principalement sur l’action des médecins généralistes (MG). L’augmentation de l’opinion défavorable du public envers la vaccination, associée au constat d’une couverture vaccinale insuffisante, démontre l’importance de prendre en compte les attitudes et perceptions des MG vis-à-vis de la vaccination. Les objectifs de ce travail de thèse étaient d’évaluer les connaissances, perceptions, attitudes, et pratiques des MG français vis-à-vis de certains vaccins, pour lesquels la couverture vaccinale est sub-optimale et/ou pour lesquelles des polémiques existent. En 2014, une vague d’enquêtes par questionnaire téléphonique a été mise en place auprès de 1582 MG français pour mieux connaître leurs comportements, attitudes et pratiques vaccinales. Plusieurs résultats ont mis en évidence l’hétérogénéité des pratiques et des perceptions des MG concernant la vaccination. Tout d’abord, nous avons mis en évidence que les MG avaient une attitude discordante entre leurs pratiques vaccinales pour leurs propres enfants et leurs recommandations vaccinales pour leurs patients. Ensuite, nous avons étudié la perception par les MG des polémiques vaccinales concernant les effets indésirables des vaccins. Cependant, les MG interrogés étaient soit sensibles aux polémiques, soit les rejetaient, sans que cela soit associé au caractère fondé ou non de la polémique. Puis nous avons étudié les recommandations des MG pour la vaccination à méningocoque C, qui étaient très insuffisantes dans notre étude, ce qui participe à la couverture vaccinale basse de ce vaccin. Le manque de communication autour de ce vaccin pourrait être imputé en partie à une campagne de vaccination insuffisante. Par la suite, nous avons étudié la décision des MG face à un enfant devant être vacciné, mais présentant une infection mineure fébrile. Une majorité des MG a préféré reporter cette vaccination, la fièvre étant le facteur influençant le plus cette décision. Les recommandations officielles françaises ne permettent pas de définir clairement l’attitude à adopter dans cette situation. Enfin, nous avons décrit les outils plébiscités par les MG pour améliorer leur pratique vaccinale au quotidien. Certains de ces outils existent mais semblent manquer de visibilité. En conclusion, les MG ne peuvent améliorer leurs pratiques qu’avec une formation spécifique à la vaccination, des outils identifiés et disponibles, et un soutien des pouvoirs publics qui s’engagent avec des recommandations claires / In France, vaccination relies mainly on general practitioners (GPs). The increase in the public's unfavourable opinion on vaccination, associated with the insufficient vaccination coverage, demonstrates the importance of taking into account the attitudes and perceptions of GPs regarding vaccination. The objectives were to assess the knowledge, perceptions, attitudes, and practices of French GPs regarding vaccines with insufficient vaccination coverage and / or for which controversies exist. In 2014, a telephone survey questionnaire was conducted on 1582 French GPs to learn more about their behaviours, attitudes and vaccine practices. Our results have highlighted the heterogeneity of GPs’ practices and perceptions regarding vaccination. First, we found that GPs reported discordances between their vaccine practices for their own children and their vaccine recommendations for their patients. Then, we studied the GPs’ perception of the vaccine polemics concerning adverse effects of some vaccines. However, the interviewed GPs were either sensitive to the polemics or rejected them, without being associated with the well-founded nature of the controversy. Then we looked at GPs’ recommendations for meningococcal C vaccination to their patients, which were very low in our study. These low recommendations contributes to the low vaccine coverage of this vaccine. The lack of communication about this vaccine could be partly attributed to an insufficient vaccination campaign. Subsequently, we examined GPs’ decision facing a child to be vaccinated, but presenting an uncomplicated common cold. A majority of GPs decided to postpone this vaccination, with fever being the most important factor influencing this decision. The French official recommendations do not define clearly the attitude to be adopted in this situation. Finally, we described the tools that GPs would find useful to improve their daily immunization practice. Some of these tools exist but seem to lack visibility. In conclusion, GPs can only improve their practices with specific immunization training, identified and available tools, and with the support of public authorities who commit themselves with clear recommendations

Il existe plusieurs défis au développement d’une thérapie visant à stimuler l’immunité cellulaire. Dans la prévention contre certains virus et en immunothérapie du cancer, l’induction de lymphocytes T spécifiques est cependant primordiale. Dans la première partie de l’étude, nous avons porté notre attention sur la compréhension de la présentation croisée par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH I) médiée par des particules pseudo-virales (VLP) composées de la protéine de surface de potexvirus à laquelle nous avons ajouté un épitope de la protéine M1 du virus de l’influenza ou un épitope de la protéine gp100 du mélanome. Cette VLP se caractérise par sa capacité à stimuler, sans l’aide d’adjuvant, le système immunitaire et de présenter de façon croisée l’épitope inséré dans sa protéine de surface et ce, indépendamment de l’activité du protéasome. Nous avons, tout d’abord, comparé les propriétés de présentation antigénique croisée des VLP formées du virus de la mosaïque de la malva (MaMV) à celles des VLP du virus de la mosaïque de la papaye (PapMV). Les résultats confirment que ces propriétés sont partagées par plusieurs membres de la famille des potexvirus malgré des divergences de séquences (Hanafi et al. Vaccine 2010). De plus, nous avons procédé à des expériences pour préciser le mécanisme menant à la présentation de l’épitope inséré dans les VLP de PapMV. Les résultats nous confirment une voie vacuolaire dépendante de l’activité de la cathepsine S et de l’acidification des lysosomes pour l’apprêtement antigénique. L’induction de l’autophagie par les VLP semble également nécessaire à la présentation croisée par les VLP de PapMV. Nous avons donc établi un nouveau mécanisme de présentation croisée vacuolaire dépendant de l’autophagie (Hanafi et al. soumis Autophagy). En second lieu, en immunothérapie du cancer, il est aussi important de contrôler les mécanismes d’évasion immunitaire mis en branle par la tumeur. Nous avons spécifiquement étudié l’enzyme immunosuppressive indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) (revue de la littérature dans les tumeurs humaines; Hanafi et al. Clin. Can. Res 2011) et son inhibition dans les cellules tumorales. Pour ce faire, nous avons tenté d’inhiber son expression par la fludarabine, agent chimiothérapeutique précédemment étudié pour son activité inhibitrice de l’activation de STAT1 (signal transducers and activators of transcription 1). Étonnamment, nos résultats ont montré l’inhibition d’IDO dans les cellules tumorales par la fludarabine, indépendamment de l’inhibition de la phosphorylation de STAT1. Nous avons démontré que le mécanisme d’action dépendait plutôt de l’induction de la dégradation d’IDO par le protéasome (Hanafi et al. PlosOne 2014). Les travaux présentés dans cette thèse ont donc portés autant sur la compréhension d’une nouvelle plateforme de vaccination pouvant médier l’activation de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et sur le contrôle d’une immunosuppression établie par les cellules tumorales pour évader au système immunitaire. Ces deux grandes stratégies sont à considérer en immunothérapie du cancer et la combinaison avec d’autres thérapies déjà existantes pourra permettre une meilleure réponse clinique. / There are several challenges to the development of therapies aimed at stimulating cellular immunity. In viral infection prevention and in cancer immunotherapy, the induction of specific T lymphocytes is, however, of paramount importance. In the first part of this study, we focused our attention on understanding the major histocompatibility complex class I (MHC I) cross-presentation mediated by virus-like particles (VLP) composed of potexvirus coat protein, in which we had inserted an epitope from the M1 protein of the Influenza virus or an epitope from gp100, a tumour antigen of melanoma. This particular VLP is characterized by its ability to stimulate the immune system with no adjuvant and its cross-presentation of the inserted epitope independently of proteasome activity. First, we compared the antigenic cross-presentation properties of Malva mosaic virus (MaMV) VLPs to that of Papaya mosaic virus (PapMV) VLPs. The results confirm that cross-presentation mechanisms are shared among different members of the potexvirus family despite marked differences in their sequences (Hanafi et al. Vaccine 2010). Furthermore, we have conducted experiments to clarify the mechanism leading to the cross-presentation of the inserted epitope in PapMV VLPs. The results confirm a vacuolar pathway dependent on cathepsin S activity and on lysosomal acidification for antigen presentation. Autophagy induction by VLPs is also important to PapMV VLP antigen cross-presentation. We have herein described a new vacuolar MHC I cross-presentation pathway dependent on autophagy (Hanafi et al. in preparation). Secondly, in cancer immunotherapy, it is crucial to control immune evasion mechanisms that are initiated by the tumour. We have specifically studied the immunosuppressive enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) (human cancer literature review in Hanafi et al. Clin. Can. Res. 2011), and its inhibition in tumour cells. To this end, we inhibited its expression using fludarabine, a chemotherapeutic agent previously studied for its inhibitory effect on STAT1 (signal transducers and activators of transcription 1) phosphorylation. Surprisingly, our results demonstrate that IDO inhibition in cancer cells by fludarabine was independent of STAT1 phosphorylation. We showed that the mechanism of action was rather dependent on the induction of IDO degradation by the proteasome (Hanafi et al. PlosOne 2014). The work presented in this thesis provides a better understanding of how a new vaccine platform can mediate cytotoxic CD8+ T lymphocytes activation and the control of the problem of immunosuppression by tumour cells for the evading of the immune system. These two main strategies are to key for the consideration of cancer immunotherapy in combination with other existing therapies, as these should allow a better clinical response to cancer treatment.