Mechanical ventilation (MV) is a system that partially or fully assists patients whose respiratory system fails to achieve a gas exchange function. However, MV can cause a ventilator-associated lung injury (VALI) or even contribute to a multiple organ dysfunction syndrome (MODS) in acute respiratory distress syndrome (ARDS) patients. Despite advances in today technologies, mortality rates for ARDS patient are still high. A better understanding of the interactions between airflow from mechanical ventilator and the airway could provide useful information used to develop a better strategy to ventilate patients. The mechanisms, which mechanical ventilation induces airway inflammation, are complex processes and cover a wide range of spatial scales. The multiscale model of the airway have been developed combining the computational models at organ, tissue, and cellular levels. A model at the organ level was used to study behaviors of the airway during mechanical ventilation. Strain distributions in each layer of the airway were investigated using a model at the tissue level. The cellular inflammatory responses during mechanical ventilation were investigated through the cellular automata (CA) model incorporating all biophysical processes during inflammatory responses. The multiscale modeling framework started by obtaining airway displacements from the organ-level model. They were then transferred to the tissue-level model for determining the strain distributions in each airway layer. The strain levels in each layer were then transferred to the cellular-level model for inflammatory responses due to strain levels. The ratio of the number of damage cells to healthy cells was obtained through the cellular-level model. This ratio, in turn, modulated changes in the Young’s modulus of elasticity at the tissue and organ levels. The simulation results showed that high tidal volume (1400 cc) during mechanical ventilation can cause tissue injury due to high concentration of activated immune cells and low tidal volume during mechanical ventilation (700 cc) can prevent tissue injury during mechanical ventilation and can mitigate tissue injury from the high tidal volume ventilation. The multiscale model developed in this research could provide useful information about how mechanical ventilation contributes to airway inflammation so that a better strategy to ventilate patients can be developed.

Concerns exist regarding the ability of HFOV to provide the needed lung protective ventilation for adult patients with ARDS. HFOV is increasingly being used as a lung protecting ventilation mode even if some of its protective attributes may be lost as the airway resistance (Raw) increases or decreases. In fact, in cases of shifting air resistance, HFOV may have caused lung injury. PURPOSE: The purpose of this study was to investigate the effect of airway resistance on tidal volume (Vt) delivered by HFOV to adult patients. Also, the study intended to determine direction for volume change when resistance increases or decreases. METHODS: An in vitro model was used to simulate an adult passive patient with ARDS using a breathing simulator (Active Servo Lung 5000, Ingmar Medical, Pittsburgh, PA, USA). Adjustable resistance and compliance for each lung was used. The resistance levels of 15, 30, 45 (cm H2O/L/sec) were used for upper and lower Raw and CL was fixed at 40 mL/cm H2O. The ventilator (Sensormedics 3100B) was set to MAP = 35 cm H2O, to insp-time of 33%, to bias flow =30 L/min, to delta-P of 80, and to 50% oxygen. Vt was recorded (n=3) for each Raw, and the data was collected on the host computer. Approximately 200-250 breaths of data for each Raw were captured via the ASL software and then converted to Excel for analysis. An average of 80 breathes (following the steady Vt level) was used in each analysis. DATA ANALYSIS: The data analysis was performed with one way ANOVA and with a post hoc Bonferroni test in order to determine the statistical significance of the delivered Vt with each Raw. A probability of (p < 0.05) was accepted as statistically significant. RESULTS: The descriptive statistics of the average delivered Vt with regard to each Raw (15, 30, 45 cm H2O/L/sec) were the number of experiments (n=3), mean Vt (93.52, 89.09, 85.99 mL), and standard deviations (SD) (1.38, 1.11, 1.10) respectively. There was an inverse relationship between tidal volume and airway resistance during HFOV. With all other variables kept constant, higher resistance caused less volume, whereas lower resistance caused more volume. The one-way ANOVA test showed that there were significant differences between the delivered tidal volumes. When the post hoc Bonferroni test was used, the data showed significant differences between airway resistances of 15 cm H2O/L/sec and 30 cm H2O/L/sec and between 15 cm H2O/L/sec and 45 cm H2O/L/sec. In contrast, no significant differences were found between airway resistances of 30 cm H2O/L/sec and 45 cm H2O/L/sec. CONCLUSION: Vt is not constant during HFOV. Airway resistance is one of the determinants of delivered tidal volume in adults with ARDS during HFOV. Airway resistance should be an important factor in ventilator management and in clinical experiments of patients on HFOV. Without a proper Vt measurement device HFOV should not be used as lung protective ventilation for adult patients with ARDS.

A ventilação mecânica (VM) pode ser causa de lesão pulmonar sendo este fato reconhecido na literatura como Lesão Pulmonar Induzida pela Ventilação Mecânica (LPIV), onde alterações tanto fisiológicas quanto morfológicas são evidenciadas no pulmão. O objetivo desse trabalho foi avaliar a repercussão das forças envolvidas na ventilação mecânica através de diferentes mecanismos de LPIV sobre o sistema mucociliar pela análise funcional e histopatológica desse aparelho. Em um estudo controlado e randomizado vinte e sete coelhos machos da raça Nova Zelândia foram separados em quatro grupos. Nos primeiros trinta minutos foram submetidos à VM com volume corrente de 8 ml/kg peso, fluxo de 3 L/minuto, e pressão positiva expiratória final (PEEP) de 5 cm H2O e FIO2 de 0,4, sendo que o grupo Sham (n=6) foi ventilado por apenas 10 minutos. Os grupos Baixo Volume/BV (n=6; Vt 8, Ppico 17, Pmédia 9, PEEP 5, Fluxo 3), Alto Volume/AV (n=7; Vt 16, Ppico 27, Pmédia 12, PEEP 5, Fluxo 5) e Alta Pressão/AP (n=8; Vt 8, Ppico 30, Pmédia 20, PEEP 12, Fluxo 9) foram ventilados por mais 3 horas. A mecânica do sistema respiratório foi registrada pelo sistema Labview®. Foram acompanhados os valores de gasometria e sinais vitais. Amostras de tecido pulmonar foram coradas com H&E para análise de infiltrado inflamatório. Analisou-se a frequência de batimento ciliar (FBC), transporte mucociliar na traqueia (TMCT), transportabilidade em palato de rã (MCT) e ângulo de contato (AC). Amostras de pulmão e traquéia foram coradas pela técnica PAS/AB para avaliação do muco. Observamos diminuição da complacência do sistema respiratório (p<0,05) no grupo AP em comparação com os demais grupos ventilados. Os grupos BV, AV e AP apresentaram um aumento de células polimorfonucleares por área de parênquima pulmonar (p<0,001) em comparação com o grupo Sham. Não foram observadas diferenças quanto ao TMCT e AC nos grupos ventilados. A transportabilidade em palato diminuiu no grupo BV (p=0,007) ao final do protocolo de ventilação (1,42 com variações de 2,11-0,99 para 0,95 com variações de 1,15-0,92). A FBC diminuiu (p=0,047) no grupo AP quando comparamos os valores iniciais (13,51 variação de 14,49-11,62) e finais ao protocolo de VM (11,69 variação de 14,18-10,12). Respostas fisiológicas e microscopia eletrônica (ME) da traquéia corroboram a disfunção da FBC no grupo AP. Na traquéia os grupos ventilados apresentaram uma diminuição da quantidade de muco total (BV 2.018, AV 3.219 e AP 2.883) e de muco ácido (BV 672, AV 240 e AP 480) por m2 de tecido pulmonar por campo estudado (p<0.05) quando comparados com o grupo Sham (4.660 m2 de muco total e 1.873 m2 de muco ácido). Em bronquíolos distais a quantidade de muco total diminuiu nos grupos BV e AP (p<0.05) quando comparados aos grupos Sham e AV. O mesmo fenômeno foi observado com relação ao muco neutro. Concluímos que as forças geradas pela ventilação mecânica têm impacto direto sobre o aparelho mucociliar, alterando suas propriedades funcionais e sua morfologia. Aparentemente a VM acarreta desequilíbrio na produção de muco, sendo essa alteração mais visível quando utilizado um alto volume corrente e uma maior pressão média pulmonar (associada a um fluxo de ar aumentado). O aumento da pressão média com alto fluxo dos gases ventilados também ocasiona maior sofrimento celular do aparelho mucociliar, disfunção da frequência de batimento ciliar e provável perda ciliar. Tais alterações se devem provavelmente ao efeito das forças físicas geradas pela VM associadas a prováveis oscilações na resposta inflamatória e no fluxo sanguíneo local. / Mechanical ventilation (MV) can result in a medical complication named Ventilator-Induced Lung Injury (VILI), where physiologic and morphologic alterations in the lungs have been reported. In this study, we have hypothesized that MV-induced injury can have a major impact on the mucociliary system. In a randomized controlled trial twenty-seven male New Zealand rabbits were separated into four groups. During the first thirty minutes all rabbits were subjected to MV with tidal volume of 8 ml/kg of body weight, 3 L/minute of flow, positive end expiratory pressure (PEEP) of 5 cm H2O and FIO2 of 0.4. After that the study animals were divided into 4 groups: Sham (n=6) was ventilated for ten minutes, Lower Volume/LV (n=6; Vt 8, P peak 17, P mean 9, PEEP 5, Flow 3), High Volume/HV (n=7; Vt 16, P peak 27, P mean 12, PEEP 5, Flow 5) and High Pressure/HP (n=8; Vt 8, P peak 30, P mean 20, PEEP 12, Flow 9) and ventilated for 3 hours more. Respiratory system mechanics was recorded using Labview®. Blood gasometry and vital signals were monitored. Lung tissue sections were stained by H&E to analyze inflammation. We also studied the ciliary beating frequency (CBF), tracheal mucociliary transport (TMCT) in situ and in vitro, mucus contact angle (CA) and respiratory mucus viscosity. To quantify mucosubstances, tracheal samples were stained with PAS/AB. As a result we have that the respiratory system compliance decreased (p<0.05) in the HP group compared to other ventilated groups. All ventilated groups showed an increase in polymorphonuclear cells quantity per area of lung parenchyma (p<0.001) compared to the Sham group. There were no differences in TMCT and CA among ventilated groups, when initial and final measurements were compared. MCT significantly decreased in the LV group (p=0.007) after the protocol (1.42 range of 2.11-0.99 to 0.95 range of 1.15-0.92). The CBF significantly decreased (p=0.047) in the HP group when the initial (13.51 range of 14.49-11.62) and final (11.69 range of 14.18-10.12) measurements were compared. Physiological data and tracheal electronic microscopy confirm the CBF dysfunction observed in the AP group. In the trachea all ventilated groups showed a significant decrease in total mucus (LV 2,018, HV 3,219 and HP 2,883) and acid mucus (LV 672, HV 240 and HP 480) per um2 of lung tissue (p<0.05) compared to the sham group (4,660 um2 of total mucus and 1,873 um2 of acid mucus). In distal bronchioles there was a significant decrease in total mucus in the LV and HP group (p<0.05) compared to Sham and HV groups. The same phenomenon was observed regarding neutral mucus. We concluded that mechanical forces involved in MV affect mucociliary function. Mechanical ventilation probably leads to the dysfunction on the mucus production. This phenomenon is better perceived when higher volume and higher mean pressure (associated with inspired gases high flow) are used. An increase of the mean pressure combined with inspired gases high flow also leads to mucociliary cells suffering, to ciliary beat frequency dysfunction and probably cilia loss. These alterations probably occur due to the effect of the physical forces generated by the mechanical ventilation in association with the oscillation of the inflammatory response and local blood flow.

A ventilação mecânica (VM) pode ser causa de lesão pulmonar sendo este fato reconhecido na literatura como Lesão Pulmonar Induzida pela Ventilação Mecânica (LPIV), onde alterações tanto fisiológicas quanto morfológicas são evidenciadas no pulmão. O objetivo desse trabalho foi avaliar a repercussão das forças envolvidas na ventilação mecânica através de diferentes mecanismos de LPIV sobre o sistema mucociliar pela análise funcional e histopatológica desse aparelho. Em um estudo controlado e randomizado vinte e sete coelhos machos da raça Nova Zelândia foram separados em quatro grupos. Nos primeiros trinta minutos foram submetidos à VM com volume corrente de 8 ml/kg peso, fluxo de 3 L/minuto, e pressão positiva expiratória final (PEEP) de 5 cm H2O e FIO2 de 0,4, sendo que o grupo Sham (n=6) foi ventilado por apenas 10 minutos. Os grupos Baixo Volume/BV (n=6; Vt 8, Ppico 17, Pmédia 9, PEEP 5, Fluxo 3), Alto Volume/AV (n=7; Vt 16, Ppico 27, Pmédia 12, PEEP 5, Fluxo 5) e Alta Pressão/AP (n=8; Vt 8, Ppico 30, Pmédia 20, PEEP 12, Fluxo 9) foram ventilados por mais 3 horas. A mecânica do sistema respiratório foi registrada pelo sistema Labview®. Foram acompanhados os valores de gasometria e sinais vitais. Amostras de tecido pulmonar foram coradas com H&E para análise de infiltrado inflamatório. Analisou-se a frequência de batimento ciliar (FBC), transporte mucociliar na traqueia (TMCT), transportabilidade em palato de rã (MCT) e ângulo de contato (AC). Amostras de pulmão e traquéia foram coradas pela técnica PAS/AB para avaliação do muco. Observamos diminuição da complacência do sistema respiratório (p<0,05) no grupo AP em comparação com os demais grupos ventilados. Os grupos BV, AV e AP apresentaram um aumento de células polimorfonucleares por área de parênquima pulmonar (p<0,001) em comparação com o grupo Sham. Não foram observadas diferenças quanto ao TMCT e AC nos grupos ventilados. A transportabilidade em palato diminuiu no grupo BV (p=0,007) ao final do protocolo de ventilação (1,42 com variações de 2,11-0,99 para 0,95 com variações de 1,15-0,92). A FBC diminuiu (p=0,047) no grupo AP quando comparamos os valores iniciais (13,51 variação de 14,49-11,62) e finais ao protocolo de VM (11,69 variação de 14,18-10,12). Respostas fisiológicas e microscopia eletrônica (ME) da traquéia corroboram a disfunção da FBC no grupo AP. Na traquéia os grupos ventilados apresentaram uma diminuição da quantidade de muco total (BV 2.018, AV 3.219 e AP 2.883) e de muco ácido (BV 672, AV 240 e AP 480) por m2 de tecido pulmonar por campo estudado (p<0.05) quando comparados com o grupo Sham (4.660 m2 de muco total e 1.873 m2 de muco ácido). Em bronquíolos distais a quantidade de muco total diminuiu nos grupos BV e AP (p<0.05) quando comparados aos grupos Sham e AV. O mesmo fenômeno foi observado com relação ao muco neutro. Concluímos que as forças geradas pela ventilação mecânica têm impacto direto sobre o aparelho mucociliar, alterando suas propriedades funcionais e sua morfologia. Aparentemente a VM acarreta desequilíbrio na produção de muco, sendo essa alteração mais visível quando utilizado um alto volume corrente e uma maior pressão média pulmonar (associada a um fluxo de ar aumentado). O aumento da pressão média com alto fluxo dos gases ventilados também ocasiona maior sofrimento celular do aparelho mucociliar, disfunção da frequência de batimento ciliar e provável perda ciliar. Tais alterações se devem provavelmente ao efeito das forças físicas geradas pela VM associadas a prováveis oscilações na resposta inflamatória e no fluxo sanguíneo local. / Mechanical ventilation (MV) can result in a medical complication named Ventilator-Induced Lung Injury (VILI), where physiologic and morphologic alterations in the lungs have been reported. In this study, we have hypothesized that MV-induced injury can have a major impact on the mucociliary system. In a randomized controlled trial twenty-seven male New Zealand rabbits were separated into four groups. During the first thirty minutes all rabbits were subjected to MV with tidal volume of 8 ml/kg of body weight, 3 L/minute of flow, positive end expiratory pressure (PEEP) of 5 cm H2O and FIO2 of 0.4. After that the study animals were divided into 4 groups: Sham (n=6) was ventilated for ten minutes, Lower Volume/LV (n=6; Vt 8, P peak 17, P mean 9, PEEP 5, Flow 3), High Volume/HV (n=7; Vt 16, P peak 27, P mean 12, PEEP 5, Flow 5) and High Pressure/HP (n=8; Vt 8, P peak 30, P mean 20, PEEP 12, Flow 9) and ventilated for 3 hours more. Respiratory system mechanics was recorded using Labview®. Blood gasometry and vital signals were monitored. Lung tissue sections were stained by H&E to analyze inflammation. We also studied the ciliary beating frequency (CBF), tracheal mucociliary transport (TMCT) in situ and in vitro, mucus contact angle (CA) and respiratory mucus viscosity. To quantify mucosubstances, tracheal samples were stained with PAS/AB. As a result we have that the respiratory system compliance decreased (p<0.05) in the HP group compared to other ventilated groups. All ventilated groups showed an increase in polymorphonuclear cells quantity per area of lung parenchyma (p<0.001) compared to the Sham group. There were no differences in TMCT and CA among ventilated groups, when initial and final measurements were compared. MCT significantly decreased in the LV group (p=0.007) after the protocol (1.42 range of 2.11-0.99 to 0.95 range of 1.15-0.92). The CBF significantly decreased (p=0.047) in the HP group when the initial (13.51 range of 14.49-11.62) and final (11.69 range of 14.18-10.12) measurements were compared. Physiological data and tracheal electronic microscopy confirm the CBF dysfunction observed in the AP group. In the trachea all ventilated groups showed a significant decrease in total mucus (LV 2,018, HV 3,219 and HP 2,883) and acid mucus (LV 672, HV 240 and HP 480) per um2 of lung tissue (p<0.05) compared to the sham group (4,660 um2 of total mucus and 1,873 um2 of acid mucus). In distal bronchioles there was a significant decrease in total mucus in the LV and HP group (p<0.05) compared to Sham and HV groups. The same phenomenon was observed regarding neutral mucus. We concluded that mechanical forces involved in MV affect mucociliary function. Mechanical ventilation probably leads to the dysfunction on the mucus production. This phenomenon is better perceived when higher volume and higher mean pressure (associated with inspired gases high flow) are used. An increase of the mean pressure combined with inspired gases high flow also leads to mucociliary cells suffering, to ciliary beat frequency dysfunction and probably cilia loss. These alterations probably occur due to the effect of the physical forces generated by the mechanical ventilation in association with the oscillation of the inflammatory response and local blood flow.

Obwohl die künstliche bzw. mechanische Beatmung bei der Therapie von ALI / ARDS eine wichtige und bedeutende Rolle spielt, kann sie selbst eine akute Lungen-schädigung auslösen oder bestehende pulmonale Beeinträchtigungen verstärken. Zentraler Schädigungsmechanismus ist die alveoläre Überdehnung durch hohe Ti-dalvolumina. Selbst bei der Anwendung kleiner, protektiver Tidalvolumina in Lungen mit einem nur geringen Anteil belüfteter Alveolen kann es in diesen zu alveolärer Überdehnung kommen. Diese Überdehnung führt einerseits zu mechanisch induzier-te Apoptose sowie Nekrose und andererseits zu einer mechanisch induzierten Ver-änderung der Mediatorenfreisetzung hin zu einem pro-inflammatorischen Muster. Da der Transkriptionsfaktor NF-κB zahlreiche Mediatoren aktiviert bzw. von ihnen beeinf-lusst werden kann, nimmt er in diesem Geschehen eine ganz besondere Schlüssel-position ein. In der vorliegenden Arbeit wird der Hypothese nachgegangen, ob die NF-κB-Aktivierung bei der mechanischen Dehnung und dem daraus resultierenden inflam-matorischen Verhalten von pulmonalen Strukturzellen verändert wird und in wie weit ein Zusammenhang zwischen Dehnung, Zellschädigung und NF-κB besteht. Dafür wurden sowohl frisch isolierte alveoläre Ratten-Typ-II Zellen, Zellen der hu-man-alveolaren Epithelzelllinie A549 sowie Lungen- Fibroblasten der Zell-Linie Wi 38 untersucht. Alle drei Zellarten wurden auf einem speziellen elastischen Silikonboden von 6er-Well-Platten inkubiert, wo sie mit Hilfe des Flexercell-Stretch-Gerätes (FX 3000) als Zellmonolayer equibiaxial für 24 Stunden gedehnt wurden. Auch die zeitliche Abhängigkeit der NF-κB-Expression von der mechanischen Deh-nung wurde untersucht. Dabei konnte festgestellt werden, dass ein Zusammenhang zwischen NF-κB-Aktivierung, Zellschädigung und mechanischer Dehnung existiert. Wobei bei unter-schiedlichen Zellarten auch variierende Ergebnisse beobachtet werden konnten. Im Zusammenhang mit anderen aus unserer Forschungsgruppe und in der Literatur stammenden Erkenntnissen konnte so eine Verknüpfung zwischen NF-κB-Aktivierung, Zytokinfreisetzung und inflammatorischer pulmonaler Reaktion nachge-wiesen werden.

Mechanical ventilation in itself can harm the lung and cause ventilator-induced lung injury (VILI), which can induce or aggravate acute respiratory distress syndrome (ARDS). Much debate remains over pivotal concepts regarding the pathophysiology of VILI, especially about the precise contribution, kinetics, and primary role of potential VILI mechanisms. Consequently, it remains largely unknown how best to design a well-timed and full-bodied mechanical ventilation strategy. Little is known also about small airways dysfunction in ARDS. Dynamic positron emission tomography (PET) with [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) can be used to image cellular metabolism, which during lung inflammation mainly reflects neutrophil activity, allowing the study of regional lung inflammation in vivo. We studied the regional evolution of inflammation using dynamic PET/CT imaging of 18F-FDG in VILI and during different lung-protective mechanical ventilation strategies. By dynamic CT we investigated also the location and magnitude of peripheral airway closure and alveolar collapse under high and low distending pressures and high and low inspiratory oxygen fraction. Piglets were submitted to an experimental model of early ARDS combining repeated lung lavages and injurious mechanical ventilation. The animals were subsequently studied during sustained VILI, or submitted to distinct approaches of lung-protective mechanical ventilation: the one recommended by the ARDS Network (ARDSNet), or to one defined as open lung approach (OLA). The normally and poorly aerated regions - corresponding to intermediate gravitational zones - were the primary targets of the inflammatory process accompanying early VILI, which may be attributed to the small volume of the aerated lung that receives most of ventilation. The ARDSNet strategy did not attenuate global pulmonary inflammation during 27h and led to a concentration of inflammatory activity in the upper and poorly aerated lung regions. The OLA, in comparison with the ARDSNet approach, resulted in sustained and better gas exchange and lung mechanics. Moreover, the OLA strategy resulted in less global and regional inflammation. Dynamic CT data suggested that a significant amount of airway closure and related reabsorption atelectasis occurs in acute lung injury. Whether potential distal bronchioles injury (“bronchiolotrauma”) is a critical and decisive element in ventilator-associated lung injury is a matter for future studies.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-01-12T10:40:54Z No. of bitstreams: 1 fernandofonsecadosreis.pdf: 924331 bytes, checksum: 98e7db5298b53ee7d673e1dcf9a8a468 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-01-25T17:13:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 fernandofonsecadosreis.pdf: 924331 bytes, checksum: 98e7db5298b53ee7d673e1dcf9a8a468 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-25T17:13:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fernandofonsecadosreis.pdf: 924331 bytes, checksum: 98e7db5298b53ee7d673e1dcf9a8a468 (MD5) Previous issue date: 2015-08-04 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Introdução: A lesão pulmonar induzida pela ventilação (VILI) é caracterizada por uma resposta inflamatória secundária ao stress/strain não fisiológicos impostos aos pulmões durante a ventilação mecânica. Apesar do conhecimento de que após a retirada do estímulo lesivo, os pulmões tendem a se recuperar, os efeitos de medicações anti-inflamatórias nesta recuperação ainda são incertos. Objetivo: Avaliar o efeito da dexametasona nas trocas gasosas, edema, inflamação e histologia pulmonar em diferentes momentos após indução da VILI, em ratos Wistar. Métodos: Os animais foram inicialmente alocados em dois grupos conforme recebessem dexametasona (grupo dexametasona – GD, n=26) ou salina (grupo controle – GC, n=31) intraperitoneal (i.p.). Após 30 minutos, os animais foram ventilados durante 1 hora, para indução da VILI, com os seguintes parâmetros: volume corrente (VT) de 35 ml/Kg, pressão positiva ao final da expiração (PEEP) de 0 cmH2O, frequência respiratória (FR) de 18 /min e fração inspirada de oxigênio (FIO2) de 100%. Em seguida os grupos GD e GC foram alocados para serem eutanasiados em diferentes momentos: 0h, 4h, 24h e 168h após a ventilação lesiva. Antes da eutanásia, eles foram anestesiados e ventilados por 10 minutos (VT de 6 ml/kg, FR de 80 /min, PEEP de 2 cmH2O, FIO2 de 100%), para estabilização e coleta da gasometria. Após a eutanásia, foram analisados o edema pulmonar, a citologia do lavado broncoalveolar (LBA) e a histologia pulmonar. Um grupo sham (GS, n=6), foi ventilado por 10 minutos com os mesmos parâmetros e analisado para comparação com os grupos GD e GC. Resultados: VILI foi observada no GC, o qual apresentou um maior escore de lesão pulmonar aguda comparada com GS em 0h, 4h e 24h (p <0,05). A dexametasona reduziu a injúria pulmonar, e o escore no GD não foi significativamente diferente do GS, e foi menor que no GC 4h e 24h (p < 0,05). A contagem de neutrófilos no LBA aumentou tanto no GC quanto no GD, atingindo pico 4h após VM (p < 0,05). No entanto, a contagem de neutrófilos atingiu menores níveis no GD comparado com GC em 4h e 24h (p < 0,05). A dexametasona também atenuou o prejuízo na oxigenação que foi observado no GC imediatamente após a VM lesiva. Conclusões: Neste modelo experimental, a dexametasona reduziu a inflamação e a lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica com alto VT, resultando em melhor oxigenação após a VILI. Estes resultados reforçam a importância do biotrauma na patogênese da VILI, e a necessidade do estudo de terapias anti-inflamatórias para prevenção e tratamento dessa condição. / Introduction: Ventilator induced lung injury (VILI) is characterized by inflammatory response to a non-physiological stress/strain imposed to the lungs, during mechanical ventilation (MV). Although it is known that, after the removal of the harmful stimulus, the lungs tend to recover, the effects of anti-inflammatory drugs on this recovery is still uncertain. Objectives: To evaluate the effects of dexamethasone on arterial blood gases, edema, inflammation, and lung histology at different times after VILI induction in Wistar rats. Methods: The animals were initially allocated into two groups according to the intraperitoneal administration of dexamethasone (dexamethasone group – DG, n=26), or saline (control group – CG, n=31). After 30 minutes, VILI was induced by one hour of MV with the following settings: tidal volume (VT) of 35 ml/Kg, respiratory rate (RR) of 18 /min, positive end-expiratory pressure (PEEP) of 0 cmH2O, and fraction of inspired oxygen (FIO2) of 100%. Then, the animals in the DG and the CG groups were allocated to be submitted to euthanasia at different times: 0, 4, 24 and 168 hours, after the injurious MV. Before euthanasia, they were anesthetized and ventilated for 10 minutes (VT of 6 ml/kg, RR of 80 /min, PEEP of 2 cmH2O, FIO2 of 100%) for stabilization, and arterial blood gases analysis. After euthanasia, lung edema, total and differential cell count in the bronchoalveolar lavage (BAL) fluid and lung histology were analyzed. A sham group (SG, n=6) was ventilated for 10 minutes with the same settings, and analyzed for comparisons with the CG and DG groups. Results: VILI was observed in the CG, which presented a higher acute lung injury score compared to the SG, at 0h, 4h and 24h (p <0.05). The dexamethasone decreased the lung injury, and the score in the DG was not significantly different from the SG, and was lower than the CG 4h and 24h (p <0.05). BAL neutrophil counts increased both in the CG and in the DG, peaking at 4h after MV (p < 0.05). However, the neutrophil counts reached lower levels in DG, compared to CG at 4h and 24h (p <0.05). Dexamethasone also improved the oxygenation impairment that was seen in the CG immediately after the injurious MV. Conclusions: In this experimental model, dexamethasone decreased the inflammation and the lung injury induced by mechanical ventilation with high VT. These findings highlight the importance of the biotrauma in the VILI pathogenesis, and the necessity of carrying out researches on anti-inflammatory therapies to prevent and treat this condition.

É sabido que a ventilação mecânica é essencial para oxigenação do sangue e remoção de dióxido de carbono, sendo realizada sobre sedação ou anestesia geral. Contudo, durante à ventilação mecânica, podem ocorrer alterações na estrutura pulmonar caracterizadas por aparecimento de colapso ao final da expiração e zonas de hiperinsuflação alveolar durante a fase inspiratória, podendo levar ao aparecimento de lesão pulmonar associada à ventilação mecânica. Como não existe consenso sobre a melhor estratégia para ventilação mecânica intraoperatória em pequenos animais submetidos a procedimentos cirúrgicos sobre anestesia geral, o objetivo desse estudo foi avaliar a hiperinsuflação pulmonar em diferentes níveis pressóricos nas vias aéreas por meio de tomografia computadorizada em gatos submetidos à anestesia geral. Foram utilizados 17 gatos machos adultos, submetidos à ventilação mecânica a pressão controlada, iniciando a uma pressão de pico de 5cmH2O em \"ZEEP\", subindo escalonadamente 2 cmH2O a cada 5 minutos, até chegar a 15 cmH2O, em seguida, descendo escalonadamente 2 cmH2O a cada 5 minutos, até chegar a 5 cmH2O. A frequência respiratória foi mantida em 15 movimentos por minuto e o tempo inspiratório em um segundo, independente de seu EtCO2. Imediatamente a cada aumento de pressão, foi realizada uma pausa inspiratória de 4 segundos para realização da imagem tomográfica; dados de mecânica respiratória e gasometria arterial. A pressão inspiratória de 5cmH2O apresentou menores áreas hiperinsufladas (4,68±4,7%) e maiores áreas normoaredas (83,6%±6,24%) em comparação aos outros momentos de subida. A pressão de 5cmH2O demostrou ser a ventilação mais protetora para felinos com pulmão íntegro, pois apresentou a maior área normoaerada com boa oxigenação apesar de apresentar acidemia por acidose respiratória. Fato este que pode ser controlado aumentando a freqüência respiratória e/ou diminuindo o tempo inspiratório / Mechanical ventilation is crucial to blood oxygenation and carbon dioxide removal during sedation or general anesthesia. However, lung structure alterations may occur during anesthesia induction period, characterized by emergence of end-expiration collapse and alveolar overinsuflation zones during the inspiratory period, leading to lung injury associated to mechanical ventilation. Since there is no consensus on the best strategy to intraoperative mechanical ventilation in small animals undergoing surgery and general anesthesia, the aim of this study was to evaluate pulmonary hyperinflation at different pressure levels in the airways by computed tomography in cats undergoing general anesthesia. There were used 17 male adult cats undergoing controlled pressure mechanical ventilation, starting at a peak pressure of 5 cmH2O at \"ZEEP\", rising steeply 2 cmH2O every 5 minutes until reaching 15 cmH2O and then descending steeply each 2 cmH2O 5 minutes until it reached 5 cmH2O. The respiratory rate was maintained at 15 movements per minute and inspiratory time on 1 second, regardless of EtCO2. Immediately each pressure increase, it was performed an inspiratory pause of 4 seconds to perform the tomographic image, collect respiratory mechanic\'s data and arterial blood gases. inspiratory pressure 5cmH2O had shown lower hyperinflated areas (4,68±4,7%) and larger normoaerated areas (83,6%±6,24%) compared to other times of ascension. The pressure of 5cmH2O demonstrated to be the most protective ventilation for cats with intact lung, because it showed the largest normoaerated area with good oxygenation despite presenting acidemia by respiratory acidosis. This fact can be controlled by increasing or decreasing respiratory rate and inspiratory time

É sabido que a ventilação mecânica é essencial para oxigenação do sangue e remoção de dióxido de carbono, sendo realizada sobre sedação ou anestesia geral. Contudo, durante à ventilação mecânica, podem ocorrer alterações na estrutura pulmonar caracterizadas por aparecimento de colapso ao final da expiração e zonas de hiperinsuflação alveolar durante a fase inspiratória, podendo levar ao aparecimento de lesão pulmonar associada à ventilação mecânica. Como não existe consenso sobre a melhor estratégia para ventilação mecânica intraoperatória em pequenos animais submetidos a procedimentos cirúrgicos sobre anestesia geral, o objetivo desse estudo foi avaliar a hiperinsuflação pulmonar em diferentes níveis pressóricos nas vias aéreas por meio de tomografia computadorizada em gatos submetidos à anestesia geral. Foram utilizados 17 gatos machos adultos, submetidos à ventilação mecânica a pressão controlada, iniciando a uma pressão de pico de 5cmH2O em \"ZEEP\", subindo escalonadamente 2 cmH2O a cada 5 minutos, até chegar a 15 cmH2O, em seguida, descendo escalonadamente 2 cmH2O a cada 5 minutos, até chegar a 5 cmH2O. A frequência respiratória foi mantida em 15 movimentos por minuto e o tempo inspiratório em um segundo, independente de seu EtCO2. Imediatamente a cada aumento de pressão, foi realizada uma pausa inspiratória de 4 segundos para realização da imagem tomográfica; dados de mecânica respiratória e gasometria arterial. A pressão inspiratória de 5cmH2O apresentou menores áreas hiperinsufladas (4,68±4,7%) e maiores áreas normoaredas (83,6%±6,24%) em comparação aos outros momentos de subida. A pressão de 5cmH2O demostrou ser a ventilação mais protetora para felinos com pulmão íntegro, pois apresentou a maior área normoaerada com boa oxigenação apesar de apresentar acidemia por acidose respiratória. Fato este que pode ser controlado aumentando a freqüência respiratória e/ou diminuindo o tempo inspiratório / Mechanical ventilation is crucial to blood oxygenation and carbon dioxide removal during sedation or general anesthesia. However, lung structure alterations may occur during anesthesia induction period, characterized by emergence of end-expiration collapse and alveolar overinsuflation zones during the inspiratory period, leading to lung injury associated to mechanical ventilation. Since there is no consensus on the best strategy to intraoperative mechanical ventilation in small animals undergoing surgery and general anesthesia, the aim of this study was to evaluate pulmonary hyperinflation at different pressure levels in the airways by computed tomography in cats undergoing general anesthesia. There were used 17 male adult cats undergoing controlled pressure mechanical ventilation, starting at a peak pressure of 5 cmH2O at \"ZEEP\", rising steeply 2 cmH2O every 5 minutes until reaching 15 cmH2O and then descending steeply each 2 cmH2O 5 minutes until it reached 5 cmH2O. The respiratory rate was maintained at 15 movements per minute and inspiratory time on 1 second, regardless of EtCO2. Immediately each pressure increase, it was performed an inspiratory pause of 4 seconds to perform the tomographic image, collect respiratory mechanic\'s data and arterial blood gases. inspiratory pressure 5cmH2O had shown lower hyperinflated areas (4,68±4,7%) and larger normoaerated areas (83,6%±6,24%) compared to other times of ascension. The pressure of 5cmH2O demonstrated to be the most protective ventilation for cats with intact lung, because it showed the largest normoaerated area with good oxygenation despite presenting acidemia by respiratory acidosis. This fact can be controlled by increasing or decreasing respiratory rate and inspiratory time

A necessidade de intubação e uso de ventilação mecânica (VM) na prematuridade está relacionada à chamada lesão pulmonar induzida pela ventilação (VILI) e consequente displasia broncopulmonar (DBP). Estudos com animais e também em humanos mostraram que breves períodos de VM são suficientes para a liberação de interleucinas pró-inflamatórias. Outras formas de VM que regulam o volume-corrente evitando o volutrauma e as ventilações não invasivas como a pressão positiva contínua em via aérea por pronga nasal (CPAPn) parecem medidas protetoras ou menos lesivas para VILI. Esses efeitos protetores do CPAPn não foram ainda estudados em humanos. Objetivo: avaliar os níveis plasmáticos da interleucina (IL)-1β, IL-6, IL-8, IL-10 e fator de necrose tumoral (TNF)-α em recém-nascidos tão logo instituído CPAPn e duas horas após. Secundariamente, avaliação dessa resposta inflamatória em pacientes que necessitaram de VM. Metodologia: estudo de coorte prospectivo, incluindo recém-nascidos admitidos com idade gestacional (IG) de 28-35 semanas e necessidade de assistência ventilatória, excluindo malformações, infecção congênita, sepse, surfactante profilático e suporte ventilatório em sala de parto. Amostras de sangue coletadas nesses dois momentos. Realizada descrição das variáveis em medianas e interquartis (p25-p75), empregado Teste de Wilcoxon. Resultados: 43 recém-nascidos, médias de peso 1883,5±580g e IG 32±2,4semanas, 23 (53%) receberam CPAPn como primeira modalidade ventilatória. Pré-termos após duas horas de VM apresentaram níveis significativamente maiores de IL-6, TNF-α e IL-8. Já os níveis de IL-6 reduziram significativamente após duas horas de CPAPn. Em 15 dos 22 (68%) neonatos cujas mães receberam corticoide pré-natal, as medianas das citocinas foram menores no início do uso do CPAPn, mas esse efeito não se sustentou duas horas após. O uso de surfactante pelos prematuros em VM não alterou a resposta inflamatória em comparação aos que não necessitaram do fármaco. Conclusão: demonstramos que os RN em CPAPn apresentaram mínima liberação de citocinas pro-inflamatórias e essa modalidade pode ter um papel protetor - nesse estudo potencializado pelo uso de corticoide ante natal. Por outro lado, VM promove significativa resposta inflamatória, estimulando-se CPAPn como estratégia ventilatória inicial protetora ao prematuro maior de 28 semanas de IG com desconforto respiratório moderado. Ainda assim, serão necessários mais estudos para determinar o papel de outras formas de ventilação não invasiva e outras formas de VM consideradas protetoras na prevenção da VILI. Essa nova compreensão dos mecanismos de lesão envolvendo resposta inflamatória mediada pelas citocinas possibilitará o desenvolvimento de novas estratégias no cuidado dos recém-nascidos prematuros. / The need for intubation and mechanical ventilation (MV) in preterm infants is related to ventilator-induced lung injury (VILI) and subsequent bronchopulmonary dysplasia (BPD). Studies in animals and in humans have shown that short periods of MV are enough for the release of pro-inflammatory interleukins. Other forms of MV that regulate tidal volume avoiding volutrauma and non- invasive ventilation such as continuous positive airway pressure by nasal prongs (nCPAP) seem protective measures against VILI. These protective effects of nCPAP have not been studied in humans. Objective: To evaluate the plasma levels of interleukin (IL) - 1β , IL - 6 , IL - 8 , IL - 10 and tumor necrosis factor (TNF) - α in preterm infants as soon as established nCPAP and two hours after. Secondarily, to evaluate this inflammatory response in patients who required MV. Methods: Prospective cohort including newborns admitted with gestational age (GA) of 28-35 weeks and requiring ventilation support, excluding malformations, congenital infections, sepsis, previous surfactant use and ventilatory support need in the delivery room. Blood samples were collected at those two moments. Cytokines were described as medians and interquartile ranges (p25 - p75), and Wilcoxon test was performed. Results: 43 newborns, medium weight 1883.5 ± 580g and gestational age of 32 ± 2.4 weeks, 23 (53 %) received nCPAP as the first ventilatory mode. Preterm two hours after MV had significantly higher levels of IL - 6, TNF - α and IL - 8. The levels of IL - 6 decreased significantly two hours after nCPAP. In 15 of 22 (68 %) neonates whose mothers received antenatal corticosteroids, the median of cytokines were lower at the onset of the nCPAP, but this effect was not sustained after two hours. The use of surfactant in preterm infants in MV did not alter the inflammatory response compared to those who did not need the drug. Conclusion: we demonstrated that nCPAP presents minimal release of pro-inflammatory cytokines and may have a protective role - in this study enhanced by the use of antenatal corticosteroids. Still, MV promotes significant inflammatory response, thus stimulating nCPAP as initial less harmful ventilatory strategy to preterm greater than 28 weeks of GA with moderate respiratory discomfort. Therefore, further studies are needed to determine the role of other forms of non-invasive ventilation and other forms of MV considered protective in preventing VILI. This new understanding of injury mechanisms involving inflammatory response mediated by cytokines allows the development of new strategies in the care of premature infants.