Abstract Coronary artery disease (CAD) is the leading cause of death in developed countries. In patients with complex CAD, coronary artery bypass grafting (CABG) remains the preferred treatment as it can provide long-lasting results. However, CABG carries a significant risk of excessive perioperative bleeding and other complications, which may deteriorate the prognosis. Transfusion of blood products is generally used to compensate blood loss. However, both bleeding and blood transfusions have been shown to be associated with an adverse outcome. This cohort study aimed to clarify the impact of perioperative bleeding and the use of different blood products in the development of perioperative complications in 2,764 patients undergoing isolated CABG. The universal definition of perioperative bleeding classification (UDPB) was employed to stratify the severity of bleeding. Additionally, the impact of storage time of transfused red blood cells (RBCs) on the outcome was investigated. Increased UDPB classes, particularly classes 3 and 4, were associated with significantly poorer immediate and late outcome. RBC transfusion in patients who underwent elective off-pump CABG was independently associated with increased troponin I release indicating myocardial injury. Prolonged storage duration of transfused RBCs did not affect immediate and late outcome of patients with moderate bleeding. The most remarkable risk factors for stroke after off-pump CABG were any degree of atherosclerosis of the ascending aorta as well as transfusion of platelets and/or solvent/detergent-treated plasma. The UDPB classification appears to be a promising research tool to stratify the severity of perioperative bleeding and to assess its prognostic impact after coronary surgery. Prevention of major bleeding that leads to blood transfusion may protect from myocardial injury and stroke and possibly result in better early and late outcomes. Patients with a diseased ascending aorta could be considered at high risk of stroke because of their risk of generalized atherosclerosis. In case of mildly diseased aorta, the “no-touch” aorta policy should be considered with the intention of preventing postoperative stroke. / Tiivistelmä Sepelvaltimotauti on yleisin kuolinsyy kehittyneissä maissa. Potilailla, joilla on vaikea monen suonen tai vasemman sepelvaltimon päärungon tauti, sepelvaltimoiden ohitusleikkaus on edelleen paras hoitovaihtoehto, koska sillä pystytään saavuttamaan pitkäkestoisia tuloksia. Kuitenkin ohitusleikkaukseen liittyy suuri riski leikkauksen aikaiselle tai jälkeiselle verenvuodolle ja muille haittatapahtumille, jotka osaltaan huonontavat potilaan ennustetta. Vuodon hoitona käytetään yleisesti verensiirtoa. Kuitenkin on osoitettu, että sekä verenvuoto että verituotteiden anto lisäävät riskiä komplikaatioille. Tämän kohorttitutkimuksen tavoitteena oli selvittää tarkemmin leikkauksen yhteydessä ilmenevän vuodon ja siihen liittyvän verensiirron vaikutuksia leikkauksen jälkeisten haittatapahtumien kehittymiseen 2764 ohitusleikatulla potilaalla. Universal Definition of Perioperative Bleeding (UDPB) -luokitusta käytettiin vuodon vaikeusasteen luokittelemiseen. Lisäksi tutkittiin siirrettyjen punasolujen varastointiajan vaikutusta potilaan ennusteeseen. Korkeammat UDPB-luokat, erityisesti luokat 3 ja 4, liittyivät merkittävästi huonompaan lyhyen ja pitkän aikavälin ennusteeseen. Potilailla, joille oli tehty kiireetön ohitusleikkaus ilman sydän-keuhkokoneen käyttöä, punasolujen anto oli itsenäinen riskitekijä suurentuneelle troponiini I -päästölle eli sydänlihasvauriolle. Pidentynyt punasolujen varastointiaika ei ollut yhteydessä lyhyen tai pitkän aikavälin ennusteeseen potilailla, jotka olivat vuotaneet kohtalaisesti. Merkittävimmät riskitekijät ilman sydän-keuhkokonetta tehdyn leikkauksen jälkeiselle aivoinfarktille olivat minkä tahansa asteinen nousevan aortan ateroskleroosi sekä verihiutaleiden ja/tai jääplasman anto. UDPB-luokitus vaikuttaa lupaavalta tutkimustyökalulta verenvuodon vaikeusasteen luokitteluun. Lisäksi sitä voidaan käyttää vuodon ennusteellisen vaikutuksen arvioimiseen ohitusleikkauksen jälkeen. Runsaan verenvuodon ja siihen liittyvän verensiirron ehkäiseminen saattaa suojata potilasta sydänlihasvauriolta ja aivoinfarktilta ja mahdollisesti johtaa parempaan lyhyen ja pitkän aikavälin ennusteeseen. Potilaita, joilla on nousevan aortan ateroskleroosi, voisi pitää suuressa aivoinfarktiriskissä yleisen ateroskleroosiriskin vuoksi. Potilailla, joilla on lieväkin nousevan aortan ateroskleroosi, tulisi harkita aortan jättämistä pihdittämättä aivoinfarktin ehkäisemiseksi.

Abstract Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide, and coronary artery disease accounts for the majority of them. The treatment of choice for complex coronary artery disease is coronary artery bypass grafting. However, as surgery in general, cardiac surgery is associated with an increased risk of perioperative bleeding and utilization of blood products. The present study aimed to investigate the impact of preoperative anemia, perioperative bleeding and retained blood syndrome as well as blood transfusion on the outcomes after isolated coronary surgery. The severity of perioperative bleeding was assessed mainly using the E-CABG and UDPB stratification criteria. Our analyses showed that severe bleeding is associated with a significantly increased risk of stroke. Furthermore, severe bleeding increased the risk of several adverse events even in low-risk patients. Retained blood syndrome was observed to be a common complication after coronary surgery and was associated with an increased risk of postoperative complications. Preoperative anemia seems to have no significant impact on patient early and late survival. Instead, the frequent exposure to blood products may be the determinant of poorer survival observed among anemic patients. Perioperative blood loss and exposure to allogeneic blood has been shown to increase adverse events. Therefore, prevention of bleeding and measures to optimize patient blood management could improve patient outcomes after cardiac surgery. / Tiivistelmä Sydän ja verisuonitaudit ovat maailmanlaajuisesti yleisin kuoleman aiheuttaja, joista sepelvaltimotaudilla on suurin vaikutus. Sepelvaltimoiden ohitusleikkaus on käypä hoito vakavassa sepelvaltimotaudissa. Kuten kirurgiassa yleisestikin, erityisesti sydänkirurgia on yhdistetty suurentuneeseen verenevuodon ja verituotteiden saannin riskiin. Tutkimukseni tavoitteena oli selvittää preoperatiivisen anemian, perioperatiivisen verenvuodon, verituotteiden annon, sekä leikkausalueelle jääneen veren itsenäisiä vaikutuksia potilaiden lopputulemiin sepelvaltimoiden ohitusleikkauksen jälkeen. Verituotteiden ja perioperatiivisen verenvuodon määrää arvioitiin pääsääntöisesti käyttäen E-CABG ja UDPB verenvuotoluokituksia. Tuloksenamme oli, että vakava verenvuoto lisää merkitsevästi aivoinfarktin riskiä. Lisäksi vakava perioperatiivinen verenvuoto on yhteydessä useisiin komplikaatioihin myös matalan leikkausriskin potilailla. Leikkausalueelle jääneen veren huomattiin olevan yleinen ongelma sepelvaltimoiden ohitusleikkauksen jälkeen, minkä lisäksi se lisäsi riskiä useille haitta-tapahtumille. Preoperatiivisella anemialla ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta potilaiden lyhyen ja pitkän aikavälin ennusteisiin. Sen sijaan, aneemisille potilaille annetut verensiirrot saattaisivat aiheuttaa näillä potilailla huomatun alentuneen elinajan ennusteen. Perioperatiivisen verenvuodon ja altistumisen verituotteille on osoitettu lisäävän haittatapahtumia. Siispä verenvuodon vähentäminen ja verituotteiden säästäminen voisi parantaa potilaiden ennustetta sydänkirurgiassa.

Abstract Coronary artery bypass grafting (CABG) is the treatment of choice for patients with three-vessel disease or left main stenosis. However, it is associated with considerable risk of perioperative complications such as myocardial infarction, stroke, infections, and mortality to which excessive bleeding is a contributing factor. This thesis aims to determine the factors involved in and clinical implications of bleeding after CABG. The 1st study evaluated the effects of preoperative ASA discontinuation on the patient’s outcome after CABG. The results showed that late or no discontinuation of low-dose ASA before CABG may decrease the risk of postoperative stroke without increasing the risk of postoperative bleeding. In the 2nd study the use of warfarin was found to be a safe during CABG with no excess bleeding nor other major complications. The 3rd study estimated the impact of surgeons´ performances on blood loss and need for re-exploration after CABG. With 2001 study patients, this study clearly demonstrated that an individual surgeon is a powerful determinant of postoperative bleeding and need for re-exploration after CABG. Using systematic review and meta-analysis, we estimated the risk of complications related to re-exploration for bleeding after CABG. In literature search in 2011, 8 articles with 557 923 patients fulfilled the inclusion criteria. Re-exploration for bleeding after cardiac surgery carries a significantly increased risk of postoperative mortality and morbidity, and thus has a major impact on the patient’s immediate postoperative outcome. We also studied the impact of blood transfusion on the development of post-operative stroke after CABG. Of the study population of 2 226 CABG patients, stroke occurred postoperatively in 53 patients (2.4%). The statistical analysis showed that transfusion of blood products after CABG has a strong, dose-dependent association with the risk of stroke. The use of Octaplas® and platelet transfusions seem to have an even larger impact on the development of stroke than red blood cell transfusions. The 6th study investigated the impact of transfusion of blood products on intermediate outcome after CABG in 2001 patients. The findings indicated that transfusion of any blood product is associated with a significant risk of all-cause and cardiac mortality after CABG. / Tiivistelmä Sepelvaltimotauti on yleisin kuolinsyy ja sepelvaltimoiden ohitusleikkaus hyvine pitkäaikaistuloksineen on todettu parhaaksi hoidoksi potilailla, joilla on monen suonen tai vasemman päärungon tauti. Ohitusleikkaukseen liittyy kuitenkin verenvuodon sekä näihin kytkeytyvien komplikaatioiden riski. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli määrittää verenvuodon riskitekijöitä sekä verituotteiden siirtojen vaikutusta ohitusleikkauspotilaiden ennusteeseen. Verenhyytymistä estävien lääkkeiden tiedetään lisäävän verenvuotoja. Ensimmäinen tutkimus osoitti, että ASA:n jatkaminen keskeytyksettä ohitusleikkauksissa vähentää aivoinfarktien riskiä lisäämättä silti verenvuodon riskiä. Toisessa tutkimuksessa pitkäaikainen warfariinihoito osoittautui turvalliseksi ohitusleikkauksen aikana eikä sen käyttö lisännyt verenvuotoja eikä muita komplikaatioita. Kolmas tutkimus osoitti kirurgin taidon merkityksen verenvuotojen ja uusintaleikkausten määrään 2001 potilaalla. Verenvuotojen vuoksi tehtävien uusintaleikkausten negatiivinen vaikutus postoperatiiviseen mortaliteettiin sekä morbiditeettiin on todettu yksiselitteisesti useissa tutkimuksissa. Vuonna 2011 tehdyllä systemaattisella kirjallisuuskatsauksella ja meta-analyysillä selvitimme yhteensä 557 923 ohitusleikkauspotilaan aineistosta, että verenvuodon jälkeisiin uusintaleikkauksiin liittyy huomattava kuoleman ja komplikaatioiden riski. Verenvuotoja hoidetaan yleisesti verensiirroilla, vaikkakin useat tutkimukset ovat osoittaneet verituotteiden annon lisäävän mortaliteettia sekä komplikaatioriskiä. Viides tutkimus selvitteli sepelvaltimoleikkauksissa potilaalle annettujen verituotteiden ja leikkauksen yhteydessä sairastettujen aivoinfarktien välistä yhteyttä. Osoittautui, että verituotteiden käyttöön liittyy annosriippuvaisesti lisääntynyt riski saada aivoinfarkti leikkauksen yhteydessä. Varsinkin verihiutale- ja jääplasmasiirtoihin on todettu liittyvän vielä suurempi aivoinfarktin riski kuin punasolusiirtoihin. Kuudes tutkimus selvitteli sepelvaltimoleikkauksien yhteydessä annettujen verituotteiden vaikutusta 2001 potilaan keskipitkään ennusteeseen. Tutkimus osoitti, että minkä tahansa verituotteen antoon sepelvaltimoleikkauksissa liittyy lisääntynyt kuoleman ja sydänkuoleman riski.