RESUME : La communauté internationale s’est engagée à mettre fin à l’épidémie de sida d’ici à 2030. L’atteinte de cet objectif repose sur la capacité des programmes de lutte contre le VIH à apporter le traitement à toutes les personnes vivant avec le VIH et à maintenir ces personnes sous traitement avec une charge virale contrôlée le plus longtemps possible. Des progrès considérables ont été réalisés ces dernières années en matière d’accès au traitement, mais la performance des programmes reste insuffisante en Afrique, en particulier en Afrique occidentale.Afin de mieux comprendre les obstacles dans la mise en œuvre des programmes de lutte nous proposons dans ce travail de décrire l’évolution de la prise en charge du VIH dans un Centre de référence au Sénégal sur une période de 20 ans, en la replaçant dans le contexte des recommandations internationales et nationales. Nous nous intéressons successivement à la mise sous traitement antirétroviral (TAR) des patients éligibles, à la rétention sous TAR à 12, 24 et 36 mois et à l’accès et au contrôle de la charge virale au cours du suivi.Ce travail repose sur l’analyse des données disponibles dans le dossier médical informatisé de 3651 personnes naïves de traitement, âgées de plus de 15 ans et ayant ouvert un dossier entre 1998 et 2015 au Centre de Traitement ambulatoire (CTA) de Fann à Dakar, Sénégal. L'éligibilité est définie selon les recommandations de l’Organisation Mondiale de la Santé en prenant en compte le taux de CD4 (<200, <350 et <500 cellules/µl jusqu’à 2010, 2013 et 2015, respectivement) et le stade clinique. La gratuité du TAR est effective au Sénégal à partir de 2004. Ainsi, l’évolution de la prise en charge en charge est étudiée sur quatre périodes : 1998-2003 (P1), 2004-2010 (P2), 2011-2013 (P3), 2014-2015 (P4).Sur les 3651 personnes naïves de TAR, 2535 (69%) sont éligibles et 1503 (41%) ont été mises sous TAR au cours de leur suivi au CTA. La proportion des patients éligibles mis sous TAR est de 25%, 47%, 75% et 82%, respectivement en fonction des périodes. Cette évolution s’accompagne d’une réduction importante du délai médian de mise sous TAR qui passe de 5,6 mois en 1998-2003 à 0,8 mois à la période 4. Les individus éligibles ayant des taux de CD4 bas sont mis sous traitement en priorité.Les taux de rétention sont de 84%, 77% et 73% à 12, 24 et 36 mois, respectivement. On note une amélioration de la rétention pour la période la plus récente (2014-2016) avec des taux qui atteignent 90% et 82% à 12 et 24 mois. A 36 mois, cette amélioration dans la dernière période ne s’observe plus. A 36 mois, le sexe masculin et la résidence hors de Dakar sont des facteurs prédictifs d'être perdu de vue alors que, l'âge avancé, le stade clinique avancé et les CD4<200 cellules /mm3 sont associés à un risque plus élevé de mortalité. La disponibilité de la charge virale à 12, 24 ou 36 mois atteint environ 40% et reste stable en fonction des périodes d’étude. Le succès virologique mesuré à partir des charges virales disponibles, est globalement de 64% à un seuil de 50 copies/ml et atteint 84 % au seuil de 1000 copies/ml.L’évolution de la prise en charge au CTA est marquée par des progrès importants en termes de mise sous traitement dont le bénéfice est limité par la persistance de difficultés dans la continuité des soins et dans le suivi du contrôle virologique, difficultés auxquelles il faudra trouver des solutions pour espérer atteindre les objectifs ambitieux de l'ONUSIDA. / ABSTRACT : The international community is committed to ending the AIDS epidemic by 2030. Achieving this goal depends on the ability of HIV programs to provide treatment to all people living with HIV / AIDS and maintain these people on treatment with a suppressed viral load for as long as possible. Considerable progress has been made in recent years in access to treatment, but program performance remains weak in Africa, particularly in West Africa.To better understand the obstacles in the implementation of HIV programs we describe the evolution of HIV care in a reference center in Senegal over a period of 20 years and in the context of international and national recommendations. We investigate initiation of antiretroviral therapy (ART) for eligible people, retention on ART at 12, 24 and 36 months and access to and control of viral load during follow-up.This work is based on the analysis of the data available in the computerized medical file of 3651 treatment-naive people over the age of 15 who entered the Fann Outpatient Treatment Center (ATC) in Dakar, Senegal between 1998 and 2015. Eligibility is defined according to the recommendations of the World Health Organization taking into account the level of CD4 count (<200, <350 and <500 cells / μl until 2010, 2013 and 2015, respectively) and the clinical stage. Free ART is provided in Senegal from 2004. Thus, the evolution of HIV care is studied over four periods: 1998-2003 (P1), 2004-2010 (P2), 2011-2013 (P3), 2014-2015 (P4).Of the 3,651 ART-naïve patients, 2535 (69%) are eligible and 1503 (41%) initiate ART during their follow-up at CTA. The proportion of eligible patients on ART is 25%, 47%, 75% and 82%, at P1, P2, P3 and P4 respectively. This increase is associated with a significant reduction in the median time to ART, from 5.6 months in 1998-2003 to 0.8 months in period 4. Eligible individuals with low CD4 count were more likely to initiate timely treatment.Retention rates are 84%, 77% and 73% at 12, 24 and 36 months, respectively. There is an improvement in retention for the most recent period (2014-2016) with rates reaching 90% and 82% at 12 and 24 months. At 36 months, this improvement in the last period is no longer observed. At 36 months, male sex and residence outside Dakar are predictors of being lost to follow-up, whereas advanced age, advanced clinical stage and CD4 <200 cells / mm3 are associated with higher risk of mortality. The availability of viral load at 12, 24 or 36 months reaches about 40% and remains stable according to study periods. The virological success measured from the available viral loads reaches 64% at a 50 copies/ml threshold and 84% at a 1000 copies/ml threshold.The evolution of HIV care in CTA is marked by significant progress in access to treatment, the benefit of which is limited by the persistence of difficulties in retention on ART and in the follow-up of virological control, difficulties that need to be addressed to achieve the ambitious goals of UNAIDS.

Le traitement du virus de l'hépatite C (VHC) a connu une révolution récente, rapide et exemplaire grâce à l'arrivée des agents antiviraux directs (AAD) en plusieurs vagues depuis 2011, détrônant ainsi la bithérapie interféron-pégylé/ribavirine. Ces nouveaux traitements ont été rapidement confrontés à des limites concernant leur efficacité et leur tolérance notamment à leurs débuts avec les inhibiteurs de la protéase NS3/4A de première génération. L'arrivée de nouveaux AAD sur le marché lors d'une 2ème vague en 2014 a permis toutefois de surpasser celles-ci et de devenir le traitement de référence du VHC.Leur efficacité remarquable a laissé naître l'idée d'une potentielle élimination du VHC grâce à l'utilisation universelle de ces traitements. Cependant, leur coût élevé et les comportements à risque observés dans des sous-groupes de population (utilisateurs de drogues intraveineuses et homosexuels) restent encore des problématiques cruciales à surmonter pour espérer atteindre les objectifs fixés par l'Organisation Mondiale de la Santé en 2030 concernant l'élimination du VHC. De plus ces traitements, permettant l'élimination virale quasi-systématique et donc consécutivement une diminution du risque de complications hépatiques, ont été récemment confrontés à une polémique concernant un potentiel risque de récidive précoce de carcinome hépatocellulaire (CHC) suite à une exposition à ces derniers.Le travail présenté dans cette thèse s'articule autour de trois problématiques ayant toutes pour objectif principal d'optimiser l'utilisation de ces traitements dans l'optique de contrôler l'histoire naturelle de la maladie à l'échelle individuelle et à l'échelle populationnelle par l'intermédiaire de diverses méthodes statistiques.Nos résultats ont permis de montrer au sein d’une première problématique ayant exploré l'efficacité et la tolérance de ces traitements antiviraux à l’échelle individuelle: (i) une efficacité antivirale moindre que celle annoncée dans les essais de phase III des inhibiteurs de protéase de première génération(télaprévir et bocéprévir), (ii) un effet indésirable significatif des inhibiteurs de protéase de première génération sur la fonction rénale, (iii) une tolérance moins bonne de ces premières molécules que lors du traitement par bithérapie avec une incidence accrue d'anémie probablement liée à un surdosage en ribavirine induit par les inhibiteurs de protéase et (iv) une efficacité antivirale remarquable des AAD arrivés depuis 2014 sans impact des caractéristiques du patient ni des dosages pharmacologiques sur la réponse virologique. Dans un second temps, la problématique d'un risque de récidive de CHC accru après un traitement par AAD a également été explorée par l'analyse d'une cohorte locale, celle-ci ayant conclu à l'absence de risque accru comparé à un groupe de patients non exposés. Enfin, nos travaux basés sur la modélisation de la transmission du VHC en France dans la population coinfectée VIH-VHCont montré qu'un taux annuel de traitement par AAD de 50% était nécessaire dans la population homosexuelle ayant des pratiques à haut-risque de transmission pour contrer l'épidémie actuellement observée.Nos travaux ont donc permis d'apporter des données pour optimiser l'utilisation des nouveaux traitements anti-VHC par l'intermédiaire de diverses approches statistiques et ont apporté des éléments de réponse aux grandes problématiques actuelles. L'efficacité exemplaire et la tolérance quasi-parfaite des dernières molécules antivirales permettent une utilisation universelle de ces traitements dans toutes les populations de patients. Des études complémentaires robustes sont cependant nécessaires pour apporter des arguments à la question de la récidive du CHC. Des efforts sont également attendus concernant l'accès au traitement, la diminution des coûts associés et un dépistage renforcé du VHC pour espérer pouvoir éradiquer un jour cette maladie. / The arrival of direct-acting antivirals agents (DAAs) has spurred a rapid revolution in the treatment of hepatitis C virus (HCV), supplanting the previous standard of care, i.e. pegylated interferon and ribavirin. These new treatments are associated with an increased rate of virological response however they rapidly faced some limits more particularly at the beginning with the first generation NS3/4A protease inhibitors. From 2014 on the second wave of DAA was available for treatment of chronic HCV infection and surpassed previous encountered limits. These treatments are nowadays the gold standard for HCV treatment in high-income countries.The idea of HCV eradication recently emerged since DAA treatment are highly effective. However, their associated high cost and recent high-risk behaviors associated with an increased risk of HCV transmission (among intravenous drug users and homosexuals) have been reported. These issues need therefore to be addressed in order to achieve the objectives of the World Health Organization for 2030 of an HCV eradication. Moreover, these treatments allow a sustained virological response in almost all patients and consequently reduce the risk of liver-related complications, but a recent controversy regarding a potential increased risk of hepatocellular carcinoma after DAA treatment has been raised.Three issues will be extensively discussed in this manuscript regarding how these treatments can be used to optimize their effect on HCV natural history at the individual and population level through different statistical approaches.As regards the first issue, this project allowed us to demonstrate regarding the tolerance and efficacy of DAA treatment: (i) a lower antiviral efficacy than previously reported in the phase III trials for first generationprotease inhibitor regimen (telaprevir and boceprevir), (ii) impairment of renal function during first generation protease inhibitor treatment, (iii) an increased rate of reported side effects during first-generation protease inhibitor treatment and more particularly anemia, potentially related to an increased ribavirin biodisponibility induced by protease inhibitor intake and (iv) a remarkable antiviral efficacy of second generation DAAs without impact of patients' characteristics norpharmacology on virological response rate. The recent issue regarding a higher risk of HCC recurrence after DAA treatment was also explored through a local cohort study and no impact of DAA treatment was observed when comparing DAA-exposed vs non DAA-exposed patients. Finally, we conducted amodelling study on HCV transmission in the coinfected HIV-HCV French population and our results suggested that an annual DAA treatment coverage rate of 50% was required in the homosexual population with high-risk behaviors to counter the recent observed epidemic in this population.Our different works provide new insights on how to optimize the use of DAA treatment through several statistical approaches and bring new elements for discussion on the recent controversy. The new DAA have an excellent efficacy and tolerance profile and should be universally used in all populations without restriction. However, further studies are required to explore on a deeper level the question regarding HCC recurrence after DAA treatment. Efforts are also still needed regarding DAA treatment access, associated costs and HCV screening to reach the objective of HCV eradication

Contexte : Les migrants d'Afrique subsaharienne (ASS) sont particulièrement touchés par l'épidémie de VIH/SIDA en France. Malgré une baisse du nombre de nouveaux diagnostics observés dans la dernière décennie en France, en 2016, les hétérosexuels originaires d'ASS comptent pour trois quarts de nouveaux diagnostics VIH versus un quart seulement pour les migrants hétérosexuels nés dans d'autres pays. Bien que la plupart de personnes concernées soient contaminées dans leurs pays d'origine où la situation épidémiologique de l'infection par le VIH reste préoccupante, des données virologiques et d'enquêtes transversales suggèrent qu'une partie des contaminations a lieu après la migration en France. Ces contaminations post migration peuvent être attribuées à des comportements sexuels à risque dans les réseaux sexuels intra-africains où la prévalence du VIH est élevée. Objectifs : il s'agit ici d'étudier à la fois, les déterminants de la divulgation du statut VIH, les facteurs prédictifs du rebond virologique à l'occasion d'un séjour transitoire en ASS et les facteurs associés aux comportements sexuels à risque. Méthodes : nous avons utilisé les données de l'enquête ANRS-VIHVO réalisée entre 2007- 2009 auprès des migrants d'ASS vivant en France avec une infection par le VIH contrôlée par le traitement antirétroviral, et ayant planifié un séjour transitoire dans leurs pays d'origine pour une durée de 15 jours à 6 mois. Résultats : nous avons trouvé un taux global important de divulgation du statut VIH, 86 % (IC à 95% : 82- 90%). La fréquence de la divulgation du statut VIH au partenaire, composante principale de la stratégie de réduction de risque de transmission du VIH dans les couples est relativement faible, 79% (IC à 95% : 73– 85%) globalement dont 88 % (IC 95% : 82- 94%) en France vs 53% (IC à 95% : 38- 69%)dans le pays d'origine où certaines personnes ont des partenaires sexuels réguliers. Au décours du voyage en ASS, 11,4% (IC à 95% : 7,3- 15,5%)de personnes ont développé un rebond virologique, principalement à cause de la perte d'adhérence à leur traitement antirétroviral pendant le voyage. L'utilisation non systématique du préservatif au cours du dernier mois avec le partenaire est observée chez plus d'un tiers de personnes, soit 38,4%(IC à 95% : 30,0- 46,7%) avec le partenaire régulier et 34,5%(IC à 95% : 21,8- 56,7%) avec le partenaire occasionnel. Plusieurs prédicteurs de la divulgation du statut VIH, de la survenue de rebond virologique au décours du voyage en ASS et de l'utilisation non systématique du préservatif au cours du dernier mois, ont ainsi été identifiés. Conclusion : Une charge virale indétectable tout au long du suivi permet de prévenir la transmission sexuelle du VIH au partenaire. Cette réduction de risque passe à la fois par la divulgation de la séropositivité au partenaire, l'usage du préservatif en cas de charge virale détectable ou de partenaires multiples, et l'adhérence soutenue au traitement antirétroviral / Background: Migrants from sub-Saharan Africa (SSA) are particularly affected by the HIV/ AIDS epidemic in France. Despite a fall in the number of new diagnoses observed in the last decade in France, in 2016 migrants from SSA accounted for 39% of the 6,003 people who discovered their HIV positive status in France. Although the majority of these people are infected in their country of origin because of the epidemiological situation, virological data and cross-sectional surveys suggest that some of the infections occur after migration to France. These post-migration infections can be attributed to risky sexual behavior in intra-African sexual networks where HIV prevalence is high. Objectives: to study at once the determinants of HIV status disclosure, predictive factors of virological rebound during a transitional stay in the country of origin and factors associated with risky sexual behavior. Methods: we used the ANRS-VIHVO survey data set up between 2007- 2009. This cohort studied migrants from SSA living in France with HIV infection managed with antiretroviral therapy, and who had planned a transitional stay in their countries of origin for a period of 15 days to 6 months. Results: Our work highlighted a significant overall rate of HIV status disclosure, 86 % [CI 95%: 82- 90%]. Disclosure to the partner, an important component of the risk reduction strategy of HIV transmission in couples, is relatively low, 79% (95% CI: 73-85%) overall, whose 88% (95% CI: 82-94%) in France vs 53% (95% CI: 38-69%) in the country of origin where some people have regular sex partners. After the trip in ASS, 11.4% (95% CI: 7.3- 15.5%) of people developed a virological rebound mainly due to lack of adherence to treatment during the trip. Non-systematic use of condoms is observed in more than a third of the study subjects, ie, 38.4 % (95% CI: 30.0- 46.7%) with the regular partner and 34.5% (95% CI: 21.8-56.7%) with casual partners. Several predictors of HIV status disclosure, the unsystematic use of condoms and the occurrence of virological rebound after the trip to SSA, were identified in our work. Conclusion: undetectable viral load throughout the follow-up prevents the sexual transmission of HIV to the partner. This risk reduction goes through by the disclosing the HIV status to the partner, condom use in case of detectable viral load or multiple partners, and sustained adherence to antiretroviral therapy

L’objectif d’un traitement antirétroviral (ARV) est d’obtenir une charge virale VIH plasmatiqueindétectable afin de réduire la morbi-mortalité associée au VIH.La résistance du virus aux ARV est un facteur de risque d’échec virologique (EV). Les testsgénotypiques de résistance par séquençage classique (méthode de Sanger) ne permettent pas dedétecter les virus porteurs de mutations de résistance (MR) présents à taux minoritairereprésentant moins de 20% de la population virale plasmatique. Dans notre étude (cohorteANRS CO3), l’utilisation de l’ultra-deep sequencing (UDS) a permis de détecter 1.4 fois plusde MR avant traitement et 1.3 fois plus à l’EV en comparaison à la technique de séquençageclassique, confirmant la haute sensibilité de l’UDS pour la détection des MR. Les MRminoritaires détectées uniquement par UDS augmentaient la résistance génotypique du virus autraitement ARV chez 4% des patients à l’initiation du traitement et 21% des patients à l’EV.Les conséquences des épisodes de charges virales de faible niveau persistantes (CVF) entre 50et 200 copies/ml (CVF50-200) ne sont pas clairement établies du fait de l’insuffisance dedonnées dans la littérature. Dans nos études de cohortes (cohortes ANRS CO3 et ART-CC), 4-9% des patients ont présenté au moins un épisode de CVF50-200. La survenue d’une CVF50-200 était associée à un risque plus de 2 fois plus élevé d’EV>200 copies/ml, quels que soient ladurée de la CVF, l’historique de traitement ou le traitement ARV lors de la CVF50-200(régimes comportant des INNTI ou des IP/r). La survenue d’une CVF n’était pas associée à lasurvenue d’un évènement classant SIDA ni au décès, avec toutefois un suivi médian de 3 ans. / The goal of antiretroviral therapy (ART) is to reach undetectable plasma HIV viral load in orderto reduce HIV-related morbidity and mortality.The presence of ART-resistant virus can compromise the efficiency of these treatments,resulting in virological failure (VF). Standard genotyping by Sanger sequencing (SS) usedcurrently in clinical practice cannot detect low-frequency viral variants harbouring drugresistance associated mutations (DRM) representing less than 20% of the viral population. Inour study, the use of ultra-deep sequencing (UDS) allowed us to detect 1.4-fold more DRMsbefore ART and 1.3-fold more DRMs at VF compared to SS, confirming the high sensitivity ofUDS for the detection of DRMs. The low-frequency DMRs detected only by UDS modified thegenotypic resistance of the virus to the prescribed treatment for 4% of the patients before ARTinitiation and for 21% of the patients at VF.The impact of persistent low-level viremia (LLV) between 50 and 200 copies/ml (LLV50-200)remains uncertain due to the lack of controlled comparison data. In our cohort studies (ANRSCO3 and ART-CC cohorts), 4-9% of HIV-infected patients experienced at least one episode ofLLV50-200. LLV50-200 was strongly associated with a twice higher risk of VF>200copies/ml,independently of the duration of LLV, the history of treatment or the type of ART regimen atLLV (NNRTI or PI-based regimens). LLV was not associated with AIDS event or death witha median follow-up of only 3 years.

Introducción: En pacientes con VIH en TARV y fallo virológico a primera línea, establecer un esquema terapéutico tras haber identificado la mutación M184V, que confiere resistencia, representa una disyuntiva. Objetivo: Comparar la respuesta virológica de los esquemas terapéuticos prescritos a pacientes con VIH que presentaron la mutación M184V en dos hospitales nacionales de Lima, Perú durante los años 2008 a 2019 y determinar los factores de riesgo asociados a una mala respuesta virológica. Métodos: Se desarrolló un estudio de cohorte retrospectivo. Resultados: Un total de 175 participantes fueron elegibles para el estudio. El sexo masculino predominó (75.4%), la mediana de edad actual fue 41 años (IQR 35.84 ; 47.47) y tiempo en TARV fue 89 meses (IQR 57.7 ; 124.53). La mediana de carga viral inicial fue 4.5 log10 (IQR 3.97 ; 5.09) y el tiempo entre la genotipificación y el cambio de terapia fue 2 meses (IQR 0 ; 3.57). El esquema antirretroviral más utilizado fue IP + 2 INTR (55.4%). Con el esquema IP + INI se obtuvo 69% menos riesgo de mala respuesta virológica [p=0.019 (IC 95% 0.117 ; 0.825)]. Conclusiones: En los pacientes con VIH y mutación M184V, el esquema IP + INI ha demostrado una mayor disminución de la carga viral de control y, así, una buena respuesta virológica. Los factores de riesgo asociados a una mala respuesta virológica fueron la demora entre la genotipificación y el cambio de terapia, niveles elevados de carga viral inicial y mala adherencia. / Introduction: In patients with HIV in ART and virological failure to the first-line regimen, establishing a therapeutic regimen after having identified the M184V mutation, which confers ART resistance, represents a dilemma. Objective: To compare the virological response of the therapeutic regimens prescribed to patients with HIV who presented the M184V mutation in two national hospitals in Lima, Peru during the years 2008 to 2019, and to determine the risk factors associated with poor virological response. Methods: A retrospective cohort study was developed based on the information of the HIV program participants with the M184V mutation. Results: A total of 175 participants were eligible for the study. The male sex predominated (75.4%), the current median age was 41 years (IQR 35.84, 47.47) and the time on ART was 89 months (IQR 57.7, 124.53). The median initial viral load was 4.5 log10 copies/ml (IQR 3.97, 5.09) and the time between genotyping and the change of therapy was 2 months (IQR 0; 3.57). The most used antiretroviral regimen was PI + 2 NRTIs (55.4%). With the PI + INI ART, 69% less risk of poor virological response was obtained [p=0.019 (CI 95% 0.117 ; 0.825)]. Conclusions: In patients with HIV and the M184V mutation, the PI + INI ART has shown a greater decrease in control viral load and, thus, a good virological response. The risk factors associated with a poor virological response were the delay between genotyping and change of therapy, high levels of initial viral load, and poor adherence among the participants. / Tesis

L’obstacle majeur à l’éradication du VIH est l’existence de réservoirs cellulaires du VIH, qui échappent au traitement et à la réponse immunitaire de l’hôte. Ce réservoir s’établit très tôt dans l’infection, menant typiquement à la destruction d’un grand nombre de lymphocytes T CD4+. Cependant, une faible proportion de ces cellules retourne à l’état quiescent en ayant intégré le génome viral. La taille et l’évolution du réservoir chez l’adulte ont été bien élucidées. Cependant, on en sait moins sur la taille et la distribution du réservoir du VIH, et sur l’impact de l’initiation précoce de la thérapie antirétrovirale combinée (TARc) sur ces dernières dans la population infantile. Cet essai s’inscrit dans le cadre de l’étude prospective multicentrique EPIC4 (Early Pediatric Initiation, Canada Child Cure Cohort Study), qui a recruté 221 enfants infectés par la voie verticale dans neuf centres pédiatriques canadiens. Nous soumettons l’hypothèse que l'initiation très précoce de la TARc chez l’enfant infecté par le VIH permettrait de réduire le réservoir à ses plus bas niveaux, menant à un meilleur contrôle de la réplication virale suite à une éventuelle interruption de traitement. Nous avons obtenu des corrélations positives entre la taille du réservoir viral lymphocytaire sanguin du VIH-1 et l'âge de l’initiation de la TARc et l'âge à la suppression virale soutenue (SVS). Les niveaux des réservoirs sont négativement corrélés à la proportion de la vie sous TARc efficace et à la proportion de la vie sous SVS et au compte de lymphocytes T CD4+. Nous avons montré également qu’un traitement initié précocement dans les premiers six mois de vie serait un facteur de prédictions d’une suppression virale plus rapide et plus soutenue. Nos résultats confirment que l’initiation précoce de la TARc et le maintien à long terme de la suppression virale stable sont des facteurs clés conduisant à une taille limitée du réservoir viral. Par ailleurs, nous démontrons pour la première fois que la taille du réservoir inductible du VIH-1 mesurée dans les lymphocytes T CD4+ du sang périphérique après stimulation avec un analogue de prostratine corrèle significativement avec celle mesurée en ADN proviral. Ainsi, nous avons validé une nouvelle technique de mesure de réservoir inductible qui est rapide et moins coûteuse et surtout requiert un faible volume de sang donc semble très prometteuse pour des études sur le VIH-1 pédiatrique. / The major barrier to eradicating HIV is the existence of cellular reservoirs of HIV, which escape the treatment and immune response of the host. This reservoir is established very early in the infection, typically leading to the destruction of a large number of CD4+ T cells. However, a small proportion of these cells return to quiescent state after integrating the viral genome. The size and evolution of the reservoir in adults have been well understood. However, we know less about the size and distribution of the HIV reservoir, and the impact of early initiation of combination antiretroviral therapy (cART) on it in the infant population. Our study is a part of the Early Pediatric Initiation Canada, Child Cure Cohort (EPIC4); a prospective, multicenter study, which enrolled 221 vertically HIV-1 infected children in nine Canadian pediatric centers. We hypothesize that very early initiation of cART in HIV-infected children would reduce the reservoir to its lowest levels, leading to better control of viral replication following a possible interruption of treatment. A strong positive correlation was observed between reservoir size in peripheral blood and both the age at initiation of cART and the age at which sustained viral suppression (SVS) was achieved. We found a strong negative correlation between the size of the viral reservoir and the proportion of life spent on effective cART or the proportion of life with SVS and CD4+ T lymphocytes count. This study shows that starting cART within 6 months from birth is a predictor of faster and more sustained virological suppression in infants. Our findings suggest that early cART initiation in infants and long-term viral suppression are key factors leading to limited viral reservoir size. Furthermore, we established for the first time that the size of the inducible HIV-1 reservoir in peripheral blood CD4+ T lymphocytes of children, quantified by the prostratin analogue stimulation test, correlates with the size obtained using proviral DNA measurement. Thus, we have validated a new inducible reservoir measurement technique that is fast, less expensive, and, importantly requires a lower blood volume. This assay could be very promissing for evaluating inducible HIV-1 reservoirs in pediatric HIV-1 studies.

The objectives of the study were (1) to quantify adherence rate among the study participants in the ART unit and (2) to identify factors that contribute to non-adherence. This cross sectional study was carried out at Nekemete referral clinic. Data was collected using a self-developed structured questionnaire where a total of 338 participants grouped into adherent and non-adherent based on a score derived from an adherence assessment were interviewed. Data was analysed using the Statistical Package for Social Sciences (SPSS) version 17.0. By using multivariate analysis of variables identified as correlates of adherence, non-adherence was common among those; with age between 18-30 yrs, with no education, who were not married, who had no pipe water supply, those with no electricity in the house, who perceived had no access to assistance from providers, who perceived the health care providers (HCPs) did not keep information confidentially, who had a language barrier with providers, and who were treated with a psychiatric illness. The study concludes that adherence is multi-factorial and varies significantly by individual and care setting. Psychosocial factors were found to impact adherence and should be analysed in more detail by further studies. Three psychosocial factors were independently associated with poor adherence: the study found that patients perceiving poor access; those perceiving problems in information confidentiality (and possibly experiencing stigmatisation); and having psychiatric morbidity (and possibly with less social support) are more likely to be non-adherent. Furthermore, individuals without electricity and those without piped water supply, implying low income, are at risk for non-adherence / Health Studies / M.A. (Public Health)

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.

The objectives of the study were (1) to quantify adherence rate among the study participants in the ART unit and (2) to identify factors that contribute to non-adherence. This cross sectional study was carried out at Nekemete referral clinic. Data was collected using a self-developed structured questionnaire where a total of 338 participants grouped into adherent and non-adherent based on a score derived from an adherence assessment were interviewed. Data was analysed using the Statistical Package for Social Sciences (SPSS) version 17.0. By using multivariate analysis of variables identified as correlates of adherence, non-adherence was common among those; with age between 18-30 yrs, with no education, who were not married, who had no pipe water supply, those with no electricity in the house, who perceived had no access to assistance from providers, who perceived the health care providers (HCPs) did not keep information confidentially, who had a language barrier with providers, and who were treated with a psychiatric illness. The study concludes that adherence is multi-factorial and varies significantly by individual and care setting. Psychosocial factors were found to impact adherence and should be analysed in more detail by further studies. Three psychosocial factors were independently associated with poor adherence: the study found that patients perceiving poor access; those perceiving problems in information confidentiality (and possibly experiencing stigmatisation); and having psychiatric morbidity (and possibly with less social support) are more likely to be non-adherent. Furthermore, individuals without electricity and those without piped water supply, implying low income, are at risk for non-adherence / Health Studies / M.A. (Public Health)