L’infection par le virus de l’hépatite C est fréquente chez les patients infectés par le VIH. Chez les patients co-infectés VIH-VHC, les lésions hépatiques sont plus sévères et évoluent plus rapidement vers la cirrhose et ses complications. Cette thèse est consacrée à la description des patients co-infectés pris en charge, en France (2006-2008), à l’évaluation de la prévalence et des facteurs de stéatose hépatique chez ces patients, et à la question de l’évaluation non invasive de la fibrose hépatique. La prise en charge des patients co-infectés VIH-VHC devrait inclure un dépistage systématique de la stéatose hépatique. L’évaluation de la fibrose hépatique par l’utilisation de deux scores non invasifs (Fibroscan-Apri, Fibroscan-Fibrotest, par exemple) pourrait être envisagée. En cas de discordance entre les résultats de ces scores, une biopsie hépatique doit être réalisée. / Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is common in patients with human immunodeficiency virus (HIV). HIV-HCV Co-infection is associated with more severe and more rapid progression of HCV, leading to increased incidence of fibrosis, cirrhosis, and end-stage liver disease. Our work is devoted to the description of HIV-HCV co-infected patients (2006-2008). We also evaluated the prevalence and factors associated with liver steatosis in these patients. Lastly, we addressed the issue of the non-invasive assessment of liver fibrosis. The management of HIV-HCV co-infected patients should comprise a systematic screening of liver steatosis. The assessment of liver fibrosis using two non-invasive tests (eg Fibroscan-Apri, Fibroscan-Fibrotest) should be considered. In case of discordance between the results of these tests, a liver biopsy must be performed.

Le traitement actuel de la tuberculose chimio-sensible est de 6 mois, ce qui est beaucoup trop long et entraine des défauts d’adhésion au traitement, des échecs thérapeutiques par sélection de bactéries résistantes. Puisque dans le futur proche, aucun nouveau traitement ne permettra de raccourcir la durée de traitement, d’autres voies doivent être recherchées, entre autres l’augmentation de la posologie de rifampicine (R) au-delà des 10 mg/kg actuellement recommandés qui pourrait permettre un traitement de 3-4 mois.Notre travail, réalisé dans le cadre d’essais cliniques, a consisté d’une part à étudier la tolérance d’une dose élevée de R au sein du traitement antituberculeux standard chez des patients tuberculeux séronégatifs ou séropositifs pour le VIH, et d’autre part l’interaction entre une double dose de R (20mg/kg) et le traitement antirétroviral, en particulier l’efavirenz (EFV). Enfin un autre axe de recherche a consisté à étudier si la négativation des cultures de crachat à 2 mois pouvait être un marqueur de l’efficacité du traitement antituberculeux dans les essais cliniques. Afin de répondre à ces objectifs, les études suivantes ont été réalisées.Une étude ouverte, de Phase II, randomisée, contrôlée (RIFATOX) a été mise en place (Bolivie, Pérou and Ouganda). Trois cent patients tuberculeux, séronégatifs pour le VIH ont été randomisés entre 3 schémas thérapeutiques se différenciant par la posologie de la R durant les 16 premières semaines : R à 10, 15 ou 20 mg/kg. La fonction hépatique et la réponse bactériologiques ont été monitorées. La toxicité hépatique n’était pas plus importante à dose élevée de R. En utilisant les résultats des patients ougandais, nous avons montré que la négativation des cultures à deux mois était influencée par le type de milieu de culture utilisé, avec négativation plus importante en milieu solide qu’en milieu liquide pour les traitements avec dose élevée de R. Ces résultats nous amènent à recommander que le même milieu de culture soit utilisé dans tous les sites lors d’essais multicentriques visant à étudier l’efficacité de traitement antituberculeux.Une étude bibliographique « systématique » a été réalisée afin de colliger les informations existantes sur l’efficacité, la tolérance et les interactions pharmacocinétiques de l’EFV associé au traitement antituberculeux à posologie standard dans les pays à forte endémie. Vingt-deux articles publiés entre 2006 et 2016 ont été sélectionnés. Aucune relation entre des concentrations élevées d’EFV et la survenue d’effets indésirables neurologiques ou hépatiques n’a pu être mise en évidence.Au vu de ces informations, un essai pharmacocinétique de phase 2, ouvert (ANRS12292 RIFAVIRENZ trial) a randomisé 97 patients tuberculeux vivant avec le VIH et naïfs de traitement antirétroviral entre 3 bras de traitement : R20mg/kg+EFV 600mg, R20mg/kg +EFV 800 mg et R10mg/kg+EFV600mg (bras contrôle). R était associé au traitement antituberculeux à posologie standard et EFV associé à deux analogues nucléosidiques (tenofovir+lamivudine) a été initié 2-4 semaines après le traitement antituberculeux. Après 8 semaines de suivi, tous les patients ont reçu les traitements à posologie standard. Des prélèvements sanguins ont été réalisés pour étudier la pharmacocinétique de l’EFV associé à R ou administré seul (4 semaines après arrêt du traitement antituberculeux). Malgré une légère diminution des concentrations d’EFV dans le bras R20 mg/kg+EFV 600mg, les concentrations sont restées dans la zone des concentrations thérapeutiques. Quelque soit le bras de traitement, le traitement a été bien toléré. Cependant s’il n’y avait pas de différence sur l’efficacité virologique mesurée à 12 semaines, elle était diminuée à 24 semaines dans le bras R20 mg/kg+EFV 600mg. La pertinence clinique de ce résultat est en cours d’évaluation pour que des patients tuberculeux vivant avec le VIH puissent être inclus dans de futurs essais de phase 3. / The recommended 6-month treatment for drug-susceptible tuberculosis (DS-TB) is too long, hence threatening patient adherence, with resulting treatment failure and drug-resistance. Consequently, this complicates efforts towards achieving the TB control and elimination goal. Currently, no new drug is expected in the short term for reducing treatment duration. We hypothesized that optimization of the current treatment regimen with use of high-dose rifampicin (R), above the 10mg/kg current dose, might result in a shorter TB treatment duration (3-4 months). Clinical trials were conducted to investigate two research areas: first, Safety of high-dose R in HIV-negative TB and in HIV-TB coinfected patients; secondly, drug-drug interaction between high-dose R and antiretroviral drugs. A 3rd research area addressed the use of 2 months sputum culture conversion as surrogate marker for treatment efficacy in TB trials.A Phase II, open-label randomized controlled trial (RIFATOX) was conducted with sites in Bolivia, Peru and Uganda. Three hundred HIV-negative smear-positive TB patients were randomised between three regimens differing only by R dose during the first 16 weeks of the standard 24 weeks treatment: R at 10 mg/kg and two high-R doses (15mg/kg or 20mg/kg). Liver function and bacteriological response were monitored. There was no significant increase in hepatotoxicity with high-dose R. Using data from the cohort of patients from the Ugandan site only, we showed that month-2 culture conversion, a commonly used surrogate marker in phase 2 trials was influenced by the culture method used with significantly higher conversion rates noted with solid versus liquid media within patients on high-R dose regimens. We therefore recommend use the same culture method across sites within multi-centric TB trials.We conducted a systematic review to gather existing information on the pharmacokinetics, adverse effects and efficacy of efavirenz (EFV), the most commonly used antiretroviral drug, co-administered with R-based TB regimens among high TB/HIV-burden countries. Twenty-two articles published between 2006 and 2016 were analyzed. With the use of 600mg EFV daily, plasma concentrations on average were above the minimum therapeutic concentrations during R co-administration with good safety and efficacy. No clear relationship between supratherapeutic EFV concentrations and occurrence of neurological and hepatic adverse events was observed.Then, we conducted a phase-2, randomized, open-label pharmacokinetic trial (ANRS12292 RIFAVIRENZ trial) among 97 DS-TB patients and antiretroviral therapy (ART)-naïve Ugandan patients. These were randomized between 3 drug regimens: 2 using R (20mg/Kg) with ART initiation 2-4 weeks later with EFV600mg/day or 800mg/day) and a control regimen using R10mg/kg and EFV600mg/day. At 8 weeks, all patients were switched to standard R and EFV doses. All patients had intensive pharmacokinetic sampling 4 weeks after EFV-R co-administration, and 4 weeks after R discontinuation. Despite a trend of lower EFV concentration when the R dose was doubled, concentrations remained within the therapeutic window. Treatment with high-dose R was well tolerated. Virological efficacy was high during the first 12 weeks on ART but reduced in the R arms after 24 weeks. We conclude that, use of high-dose R at 20mg/Kg is safe and could be evaluated in larger trials towards shortening of treatment for DS-TB patients. Due to late virological failures in patients on R 20 mg/kg and standard EFV dose, comprehensive efforts through additional research are needed to fast-track the inclusion of TB-HIV co-infected patients in phase 3 trials.

En 1998, le traitement de la co-infection VHC rarement discuté avant l'ère des HAART, compte tenu d'une réponse médiocre à la monothérapie par IFNα et d'un pronostic de vie lié au VIH estimé en moyenne à 10 ans, fût reconsidéré. C'est ainsi que débuta en 2000, l'essai RIBAVIC HC02, essai randomisé et multicentrique comparant l'association de la ribavirine 800 mg/j à l'Interféron 3 MUI x3/semaine ou au PEG-α-2b Interféron 1,5 μg/kg/semaine pendant 48 semaines. Une cohorte des patients inclus dans l'essai RIBAVIC (cohorte RIBAVIC EP10) débuta en 2001 pour évaluer le devenir à long terme de ces patients. L'essai RIBAVIC et la cohorte RIBAVIC ont apporté les enseignements suivants : - la cinétique de la charge virale VHC peut différer selon la nature du traitement antirétroviral. - la prévalence et les facteurs de risque de la stéatose sont similaires à ceux observés dans la population mono-infectée VHC - le taux de réponse virologique soutenue est inférieur chez les patients co-infectés (27%) comparé aux patients mono-infectés VHC (50%) - le taux de non réponse virologique (diminution de la charge virale VHC inférieure à 2 log à S12) sous traitement par pegIFN plus ribavirine est plus élevé (33%) comparé aux patients monoinfectés VHC (14%). L'interaction entre la ribavirine et l'abacavir pourrait être un facteur de risque. - l'indétectabilité de l'ARN VHC dès S4 est prédictive de la réponse à long terme (valeur prédictive positive 97%) et la décroissance de la charge virale VHC est significativement plus lente chez les patients rechuteurs comparée aux patients répondeurs long terme à S2 et à S4 - Au cours du traitement anti-VHC :1- le risque d'anémie est élevé et majoré par la coprescription de zidovudine et de ribavirine ; 2- l'amaigrissement est fréquent et sévère et peut être révélateur d'une toxicité mitochondriale ; 3- le risque bactérien n'est pas lié au taux des polynucléaires neutrophiles mais à la fibrose hépatique ; 4- le risque de toxicité mitochondriale, d'aggravation de la fibrose et de décompensation hépatique est majoré par l'interaction entre la didanosine et la ribavirine - une réponse virologique soutenue est associée à un bénéfice histologique et clinique.

La malnutrition est une pathologie récurrente en Afrique, qui touche particulièrement les enfants et adolescents vivant avec le VIH. Le Sénégal a été l’un des premiers pays africains à mettre en œuvre un programme national d’accès aux antirétroviraux à partir de 1998. Néanmoins, comme dans la majorité des pays, la prise en charge pédiatrique a connu un retard par rapport à celle des adultes. La malnutrition et l’infection à VIH agissent en interaction et aggravent le risque de morbidité et de mortalité des enfants. Pour autant, les recommandations internationales se sont surtout intéressées à la prise en charge de la malnutrition chez les enfants de moins de cinq ans. Il existe peu de directives concernant les modalités de récupération nutritionnelle chez les enfants de plus de cinq ans et les adolescents infectés par le VIH.C’est dans ce contexte qu’a été mise en place l’étude Snac’s qui avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et l’acceptabilité de la récupération nutritionnelle ambulatoire par l’administration d’Aliments prêts à l’emploi (APE) chez les enfants et adolescents infectés par le vih dans 12 sites de prise en charge à Dakar et dans les régions du Sénégal. Cette thèse a pour objectif d’évaluer, dans le cadre de cette étude 1/l’acceptabilité d’un dispositif innovant d’information des enfants et des parents pour la participation à la recherche 2/ l’acceptabilité de l’intervention de récupération nutritionnelle chez les enfants et adolescents et d’identifier les facteurs et obstacles à cette acceptabilité 3/ l’acceptabilité de l’intervention chez les soignants impliqués dans l’étude.Trois enquêtes ont été menées au cours du projet Snac’s, dans les deux sites de Dakar et les dix sites régionaux auprès des enfants, des parents/tuteurs et des professionnels de santé. Les entretiens avec les enfants en succès ou en échec de traitement de la malnutrition et avec les parents se sont déroulés par focus group. Ils ont concerné 112 enfants au moment de l’inclusion et 71 enfants au moment de la sortie de l’étude. Des entretiens individuels ont concerné 30 professionnels de santé.Le Dispositif standardisé d’information à la recherche (dsir) avait pour intérêt de standardiser et rendre facilement compréhensible l’information des participants. Il a été apprécié par les enfants/adolescents, et par les parents/tuteurs. 68 % des parents/tuteurs et 58 % des enfants/adolescents, ont répondu correctement à au moins 7/8 questions. La notion qui a été la moins bien comprise par les parents/tuteurs et les enfants/adolescents était le droit de quitter l’étude, avec des taux respectifs de réponses correctes de 54 % et 36 %. L’enquête sur l’acceptabilité à permis d’identifier trois déterminants qui peuvent représenter un obstacle à l’adhésion des enfants/adolescents à une prise en charge nutritionnelle ambulatoire à base d’ape : le dégoût des ape, les effets secondaires et la durée de l’attente avant la consultation. Les entretiens avec les équipes soignantes ont mis en évidence les difficultés rencontrées dans la prise en charge du VIH pédiatrique. Les analyses ont montré une bonne acceptabilité de l’intervention, mais une incertitude quant à la possibilité de la pérenniser à la fin du projet.Ce travail a permis d’expérimenter la mise en place du dsir, qui s’avère intéressant même s’il demande à être amélioré. Il a permis de décrire les difficultés et les enjeux de la prise en charge de l’infection à vih pédiatrique notamment en région, qui constituent l’environnement des interventions de récupération nutritionnelle. Les résultats de cette étude montrent que le dispositif de récupération nutritionnelle ambulatoire est acceptable par les principaux acteurs (enfants/adolescents, parents/tuteurs et équipes soignantes), mais que sa pérennisation n’est envisageable qu’avec l’appui et l’engagement des autorités sanitaires, la mise en place d’un approvisionnement régulier en ape et d’un accompagnement, notamment financier, adéquat. / Malnutrition is a recurrent disease in Africa, particularly affecting children and adolescents living with HIV. Senegal was one of the first African countries to implement a national program for access to antiretrovirals (ISAARV) from 1997. Nevertheless, as in most countries, pediatric in relation to that of adults. Malnutrition and HIV infection interact and increase the risk of child morbidity and mortality. However, international recommendations have focused on the management of malnutrition among children under five years of age. There are few guidelines for nutritional recovery in children over five years of age and adolescents infected with HIV.It was in this context that the Snac's study was set up to evaluate the effectiveness and acceptability of ambulatory nutrition recovery through the administration of Ready-to-Use Foods ) in HIV-infected children and adolescents in 12 treatment sites in Dakar and Senegal. The objective of this thesis is to evaluate, within the framework of this study 1 / the acceptability of an innovative information system for children and parents for participation in research 2 / the acceptability of the recovery intervention nutritional status in children and adolescents and to identify factors and barriers to acceptability 3 / the acceptability of the intervention among the caregivers involved in the study.Three surveys were conducted during the Snac's project at the two sites in Dakar and the ten regional sites for children, parents / caregivers and health professionals. Interviews with children on successful or unsuccessful treatment of malnutrition and with parents were conducted by focus group. They included 112 children at the time of inclusion and 71 children at the time of study exit. Individual interviews were held with 30 healthcare professionals. The quantitative data were processed with SAS and qualitative data using the Dedoose ™ software.Results: The Standardized Information System for Research (dsir) had the advantage of standardizing and making participants' information easily understandable. It was enjoyed by children / teenagers, and by parents / guardians. 68% of parents / guardians and 58% of children / adolescents, correctly answered at least 7/8 questions. The notion that was least well understood by parents / guardians and children / adolescents was the right to leave the study, with respective rates of correct answers of 54% and 36% respectively. The Acceptability Survey identified three determinants that may represent an obstacle to adherence of children / adolescents to ambulatory ape-based nutritional management: ape disgust, adverse effects, and the duration of the waiting period before the consultation. Interviews with healthcare teams highlighted the difficulties encountered in the management of pediatric HIV. The analyzes showed a good acceptability of the intervention, but an uncertainty as to the possibility of perpetuating it at the end of the project.This work allowed us to experiment with the implementation of the desire, which is interesting even if it needs to be improved. It made it possible to describe the difficulties and the stakes of the management of the pediatric hiv infection in particular in the region, which constitute the environment of the interventions of nutritional recovery. The results of this study show that the ambulatory nutritional recovery device is acceptable to the main actors (children / adolescents, parents / caregivers and healthcare teams), but that its sustainability is only possible with the support and commitment health authorities, the establishment of a regular supply in ape and adequate financial and financial support.

Les études effectuées au début de l’ère des multithérapies antirétrovirales montraient un effet délétère de la maladie VIH sur les chances de maintien et d’accès de l’emploi pour les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Or, au cours de la dernière décennie de nombreux changements ont eu lieu à la fois en termes épidémiologiques et sociétaux, A partir des données des enquêtes VESPA-2003 et VESPA-2011, nous montrons que parmi les PVVIH le taux d’emploi est resté stable entre 2003 et 2011, alors que l’inactivité a baissé et le chômage a augmenté. A caractéristiques égales, les PVVIH sont restées, moins en emploi et plus au chômage que la population générale, tout au long de la décennie 2000. Cependant, cette situation défavorable des PVVIH sur le marché de l’emploi semble s’être aggravée pour les individus diagnostiqués à partir de 2008, soit en période de crise économique. Nous montrons également que la situation d’emploi est différente entre les différents groupes de PVVIH, les immigrés originaires d’Afrique subsaharienne connaissant une situation particulièrement défavorable. Au travers de l’analyse de l’enquête ANRS-PARCOURS, il apparait que ces derniers connaissent un déclassement professionnel marqué après l’arrivée en France. Cependant, le VIH semble avoir un rôle limité sur ces trajectoires professionnelles essentiellement structurées par une segmentation du marché du travail français.Les avancées thérapeutiques des années 2000 ne se sont pas accompagnées d’une amélioration de la situation d’emploi des PVVIH qui reste marquée par le poids de la maladie, un contexte économique dégradé et un cadre législatif contraignant pour les immigrés. / Studies conducted early in the era of combined antiretroviral therapy provided evidence of a deleterious effect of HIV disease on chances of maintain in and/or access to employment for people living with HIV (PlwHIV). However, major changes have occurred both in the field of HIV and more generally in the social context. Based on the VESPA-2003 and VESPA-2011 surveys, we show that the employment rate of PLWHIV remained stable between 2003 and 2011, while the inactivity rate decreased and unemployment rose. The comparison of labor market participation with the general population in 2003 and 2011 shows that all other things being equal, PLWHIV were persistently less in employment and more unemployed than the general population throughout the 2000s. Moreover, the disadvantage of PLWHIV on the labor market seems to be more marked for individuals diagnosed since 2008. We also show that the employment situation is heterogeneous across the various groups of PLWHIV, with immigrants from sub-Saharan Africa experiencing a particularly adverse situation. Analysis of the ANRS-PARCOURS survey shows a marked occupational downgrading mobility after arrival in France. However, HIV appears to have a limited role in these career paths, which seem to be essentially structured by the segmentation of the French labor market. The therapeutic advances of the 2000s do not have translated into improvements in the employment situation of PLWHIV which remains marked by the burden of the disease, a worsening economic context and a binding legislative framework for immigrants.

A l'ère des multithérapies antirétrovirales, le poids des manifestations de l'infection VIH sur la morbi/mortalité s'est allégé alors que d'autres pathologies pèsent de plus en plus sur l'état de santé des personnes vivant avec le VIH (PvVIH). Le recours au dépistage des cancers et la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire liés au mode de vie (tabac, alcool, inactivité physique, obésité) sont deux importantes composantes dans la prévention de ces comorbidités chez les PvVIH. A partir des données de l'enquête ANRS-Vespa2, nous avons montré que le recours au dépistage des cancers n'était pas moindre chez les PvVIH que dans la population générale. Cependant, le dépistage annuel du cancer du col de l'utérus n'était pas optimal, et le dépistage du cancer colorectal demeurait faible. Un faible niveau d'éducation et l'immunodépression étaient associés à un moindre recours au dépistage des cancers gynécologiques. D'autre part, plus de la moitié des PvVIH présentait au moins un facteur de risque cardiovasculaire. Les usagers de drogues et les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes étaient particulièrement sujets aux addictions, cumulant fréquemment ces facteurs, et les immigrées d'Afrique sub-Saharienne étaient surtout exposées à l'obésité et l'inactivité physique. Ces comportements étaient liés à la situation sociale et aux caractéristiques de la maladie VIH. Cette thèse permet de mieux appréhender la fréquence et les facteurs associés à ces comportements de santé au sein des groupes de la population séropositive, et de proposer des pistes pour améliorer la prévention des comorbidités afin de contribuer à en limiter le poids sur la santé des PvVIH. / In the era of combined antiretroviral therapy, the burden of HIV-related morbidity/mortality has decreased while other health conditions are of growing concern among HIV-infected people. Cancer screening uptake and management of behavioral risk factors for cardiovascular disease (tobacco smoking, alcohol intake, lack of physical activity, obesity) are two major components in the prevention of those comorbidities among HIV-infected people. Analysis of data from the ANRS-Vespa2 survey showed that levels of cancer screening uptake were not lower among HIV-infected people compared to the general population. However, the level of cervical cancer screening uptake within the past year was suboptimal and the level of colorectal cancer screening uptake was low. Low educational attainment and immunodepression were correlated with a lower level of screening uptake for gynecological cancers. Furthermore, more than half of the HIV-infected population was exposed to at least one behavioral cardiovascular risk factor. Intravenous drug users and men who have sex with men were particularly prone to addictive behaviors (and lack of physical activity) and risk factors were often combined. Sub-Saharan African migrant women were mainly exposed to obesity and insufficient physical activity. Those behaviors were associated with social status and certain characteristics of the HIV-infection. This thesis allows to better understand the frequency and correlates of those health behaviors among the various sub-groups of people living with HIV and provides evidence to improve the prevention of comorbidities in order to reduce their burden on the health of those living with HIV.

Dans la première partie de ce travail, nous passons en revue les sujets qui ont fait l’objet d’essais thérapeutiques randomisés dans le domaine de la prévention et de la prise en charge de l’adulte infecté par le VIH en Afrique sub-saharienne. Nous en tirons deux conclusions : (i) que beaucoup de questions de recherche n’ont pas été explorées par des essais, soit parce qu’elles n’ont pas été jugées prioritaires, soit parce qu’un essai pour répondre à la question n’était pas jugé possible ; (ii) que les essais ayant des résultats positifs débouchent souvent eux même sur de nouvelles questions, notamment sur l’interprétation à donner à leurs résultats, les implications pratiques, les projections à long terme, et la réplicabilité dans différents contextes. Il arrive que ces questions paralysent les décisions. La question se pose donc d’utiliser au mieux les outils complémentaires aux essais thérapeutiques, incluant l’outil « modélisation ». Dans la deuxième partie, nous situons les modèles multi-états d’histoire naturelle de la maladie dans le spectre des différents modèles mathématiques utilisés en recherche médicale, et nous décrivons en détail un de ces modèles, le modèle « Cost Effectiveness of Preventing Aids Complication » (CEPAC) conçu aux USA, et développé puis appliqué ensuite dans la collaboration « CEPAC international » avec des équipes françaises, ivoirienne, Sud-Africaine et indienne pour des analyses cout-efficacité. Dans la troisième partie, nous utilisons le modèle CEPAC pour explorer deux questions : La première question porte sur le choix entre efavirenz, potentiellement tératogène, et la névirapine, pouvant être responsable d’une toxicité sévère, pour servir de base à la première ligne de traitement antirétroviral chez les femmes en âge de procréer en Afrique subsaharienne. En projetant à 10 ans la survie chez la mère et le nombre cumulé de malformations chez l’enfant, nous montrons que la tératogénicité de l’efavirenz devrait être 2,3 fois plus élevée que celle de la nevirapine pour que le nombre de malformations chez les enfants dont les mères ont pris de l’efavirenz soit supérieur au nombre de décès chez les femmes qui ont pris de la nevirapine. La deuxième question porte sur l’efficacité et le coût-efficacité de plusieurs stratégies thérapeutiques après l’échec de la deuxième ligne de traitement ARV chez des adultes en Côte d’Ivoire. Cette analyse montre que l’utilisation des médicaments ARV de troisième ligne serait dores et déjà non seulement efficace mais également coût-efficace en Côte d’Ivoire, si elle était utilisée dans une stratégie comportant une phase de renforcement intensif de l’adhérence avant décision de changement de ligne. En conclusion, nous proposons de définir en quatre groupes les situations dans lesquelles la modélisation peut aider la recherche clinique : (i) pour aider à la conception d’un essai clinique ; (ii) pour mettre en perspective les résultats d’essais cliniques, en les projetant à plus long termes ou dans différents contextes ; (iii) pour étudier une question pour laquelle un essai clinique n’est pas faisable ; (iv) pour stimuler la réflexion sur de nouvelles questions sur lesquelles il n’y a pas encore eu d’essai. En même temps qu’on expérimente l’utilisation pratique de ces modèles, il y a également une réflexion à avoir sur les aspects de validation, de transparence et de standardisation, notamment au moment de la publication des études, pour les rendre accessibles aux cliniciens et aux chercheurs qui ne sont pas familiers avec la modélisation. / In the first part of this work, we review the issues that have been the subject of randomized clinical trials in the field of prevention and care of HIV-infected adults in sub-Saharan Africa. From this research, we draw two conclusions: (i) many research questions have not been explored with clinical trials, either because they were not considered as a priority, or because conducting a trial was not a feasible way to answer the question; (ii) trials with positive results often lead to new issues, especially regarding interpretation of results, practical implications, long-term projections, and replication in different contexts. At times, these issues paralyze health decisions. The question therefore becomes how to best use tools that complement clinical trials, including "disease modelling" tools. In the second part of this work, we place multi-state models of natural history of disease within different mathematical models used in medical research. We describe, in detail, one of these models--the “Cost Effectiveness of Preventing Aids Complication” (CEPAC) model, designed in the USA and then developed and implemented by the “CEPAC-International” collaboration, which includes French, Ivorian, South African and Indian teams, to conduct cost-effectiveness analyses. In the third part, we use the CEPAC model to explore two questions: The first question is concerned with whether to use efavirenz, which is potentially teratogenic, or nevirapine, which can induce severe toxicity, in first-line antiretroviral regimen for women of child-bearing age in sub-Saharan Africa. Projecting at 10 years the survival of the mothers and the cumulative number of malformations in their children, we show that the teratogenicity of efavirenz would have to be 2.3 times higher than that of nevirapine for the additional number of defects in children whose mothers are taking efavirenz to be greater than the number of additional deaths among women who are taking nevirapine. The second question focuses on the effectiveness and cost-effectiveness of different treatment strategies after the failure on second-line antiretroviral therapy (ART) in HIV-infected adults in Côte d'Ivoire. This analysis shows that the use of third-line ART would be effective and cost-effective in Côte d'Ivoire, if used within a strategy that mandated an intensive adherence reinforcement intervention before deciding to switch patients to third-line. In conclusion, we define four situations within which modelling can help inform clinical research: (i) to assist the design of clinical trials, (ii) to put in perspective the results of clinical trials, by projecting the results in the long term or in different contexts, (iii) to study any questions for which a clinical trial is not suitable, (iv) to fuel the discussion on new issues for which testing has not yet be done. While we experiment with the practical use of these models, we also have to reflect on the validation, standardization, and transparency of the model, especially at the time of publication, to make sure studies are accessible to clinicians and researchers who are not familiar with modelling.

Contexte : Les migrants d'Afrique subsaharienne (ASS) sont particulièrement touchés par l'épidémie de VIH/SIDA en France. Malgré une baisse du nombre de nouveaux diagnostics observés dans la dernière décennie en France, en 2016, les hétérosexuels originaires d'ASS comptent pour trois quarts de nouveaux diagnostics VIH versus un quart seulement pour les migrants hétérosexuels nés dans d'autres pays. Bien que la plupart de personnes concernées soient contaminées dans leurs pays d'origine où la situation épidémiologique de l'infection par le VIH reste préoccupante, des données virologiques et d'enquêtes transversales suggèrent qu'une partie des contaminations a lieu après la migration en France. Ces contaminations post migration peuvent être attribuées à des comportements sexuels à risque dans les réseaux sexuels intra-africains où la prévalence du VIH est élevée. Objectifs : il s'agit ici d'étudier à la fois, les déterminants de la divulgation du statut VIH, les facteurs prédictifs du rebond virologique à l'occasion d'un séjour transitoire en ASS et les facteurs associés aux comportements sexuels à risque. Méthodes : nous avons utilisé les données de l'enquête ANRS-VIHVO réalisée entre 2007- 2009 auprès des migrants d'ASS vivant en France avec une infection par le VIH contrôlée par le traitement antirétroviral, et ayant planifié un séjour transitoire dans leurs pays d'origine pour une durée de 15 jours à 6 mois. Résultats : nous avons trouvé un taux global important de divulgation du statut VIH, 86 % (IC à 95% : 82- 90%). La fréquence de la divulgation du statut VIH au partenaire, composante principale de la stratégie de réduction de risque de transmission du VIH dans les couples est relativement faible, 79% (IC à 95% : 73– 85%) globalement dont 88 % (IC 95% : 82- 94%) en France vs 53% (IC à 95% : 38- 69%)dans le pays d'origine où certaines personnes ont des partenaires sexuels réguliers. Au décours du voyage en ASS, 11,4% (IC à 95% : 7,3- 15,5%)de personnes ont développé un rebond virologique, principalement à cause de la perte d'adhérence à leur traitement antirétroviral pendant le voyage. L'utilisation non systématique du préservatif au cours du dernier mois avec le partenaire est observée chez plus d'un tiers de personnes, soit 38,4%(IC à 95% : 30,0- 46,7%) avec le partenaire régulier et 34,5%(IC à 95% : 21,8- 56,7%) avec le partenaire occasionnel. Plusieurs prédicteurs de la divulgation du statut VIH, de la survenue de rebond virologique au décours du voyage en ASS et de l'utilisation non systématique du préservatif au cours du dernier mois, ont ainsi été identifiés. Conclusion : Une charge virale indétectable tout au long du suivi permet de prévenir la transmission sexuelle du VIH au partenaire. Cette réduction de risque passe à la fois par la divulgation de la séropositivité au partenaire, l'usage du préservatif en cas de charge virale détectable ou de partenaires multiples, et l'adhérence soutenue au traitement antirétroviral / Background: Migrants from sub-Saharan Africa (SSA) are particularly affected by the HIV/ AIDS epidemic in France. Despite a fall in the number of new diagnoses observed in the last decade in France, in 2016 migrants from SSA accounted for 39% of the 6,003 people who discovered their HIV positive status in France. Although the majority of these people are infected in their country of origin because of the epidemiological situation, virological data and cross-sectional surveys suggest that some of the infections occur after migration to France. These post-migration infections can be attributed to risky sexual behavior in intra-African sexual networks where HIV prevalence is high. Objectives: to study at once the determinants of HIV status disclosure, predictive factors of virological rebound during a transitional stay in the country of origin and factors associated with risky sexual behavior. Methods: we used the ANRS-VIHVO survey data set up between 2007- 2009. This cohort studied migrants from SSA living in France with HIV infection managed with antiretroviral therapy, and who had planned a transitional stay in their countries of origin for a period of 15 days to 6 months. Results: Our work highlighted a significant overall rate of HIV status disclosure, 86 % [CI 95%: 82- 90%]. Disclosure to the partner, an important component of the risk reduction strategy of HIV transmission in couples, is relatively low, 79% (95% CI: 73-85%) overall, whose 88% (95% CI: 82-94%) in France vs 53% (95% CI: 38-69%) in the country of origin where some people have regular sex partners. After the trip in ASS, 11.4% (95% CI: 7.3- 15.5%) of people developed a virological rebound mainly due to lack of adherence to treatment during the trip. Non-systematic use of condoms is observed in more than a third of the study subjects, ie, 38.4 % (95% CI: 30.0- 46.7%) with the regular partner and 34.5% (95% CI: 21.8-56.7%) with casual partners. Several predictors of HIV status disclosure, the unsystematic use of condoms and the occurrence of virological rebound after the trip to SSA, were identified in our work. Conclusion: undetectable viral load throughout the follow-up prevents the sexual transmission of HIV to the partner. This risk reduction goes through by the disclosing the HIV status to the partner, condom use in case of detectable viral load or multiple partners, and sustained adherence to antiretroviral therapy

Lorsque la protéine GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) est surexprimée dans les cellules dendritiques (DC), elles acquièrent un phénotype tolérogène vecteur d’une fonction immunorégulatrice, notamment par l’induction de lymphocytes T CD4+ régulateurs de type Tr1. Au niveau moléculaire, GILZ peut être induite dans les DC par des signaux extracellulaires anti-inflammatoires comme l’IL-10 et le TGF-b, mais aussi par un cocktail de cytokines pro-inflammatoires (PGE2, IL-6, IL-1b, TNF).L’expression de GILZ dans les DC peut être dérégulée dans des immunopathologies qui reposent sur un déséquilibre du ratio T CD4+ effecteurs / T CD4+ régulateurs comme dans les allergies médiées par les IgE, les cancers.Compte tenu du rôle central joué par les DC dans la mise en œuvre des réponses immunitaires et leur dérégulation dans les infections virales chroniques, nous avons exploré l’expression et la fonction de la protéine GILZ dans les DC dans le cas de l’infection par le VIH-1, chez des patients en phase chronique et sous trithérapies efficaces mais aussi chez des patients elite controllers qui contrôlent naturellement l’infection et préservent des DC immunogènes tout en contrôlant le niveau d’inflammation. Nos données apportent des connaissances nouvelles sur les mécanismes de modulation des DC dans l’infection chronique par le VIH-1, entre l’immunogénicité bénéfique des DC d’elite controllers qui expriment faiblement GILZ et la tolérance délétère des DC de patients sous trithérapies efficaces qui expriment fortement GILZ. Ces découvertes peuvent potentiellement trouver des applications en vaccination, les DC jouant également un rôle crucial dans des stratégies vaccinales. / When the GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) protein is overexpressed in dendritic cells (DC), they acquire a tolerogenic phenotype that support an immunoregulatory function, notably inducing regulatory CD4+ T cells of a Tr1 type. At the molecular level, GILZ can be induced by anti-inflammatory extracellular signals like IL-10 and TGF-b, as well as by some pro-inflammatory signals (PGE2, IL-6, IL-1b, TNF).A deregulation of GILZ expression in DC has been reported in immune pathologies relying on a disequilibrium between effectors and regulatory CD4+ T cells like allergic diseases and cancers.Considering the central role played by DC in the implementation of immune responses and their deregulation in chronic viral infections, we explored GILZ expression and function in DC in the context of HIV-1 infection, in chronically HIV-1-infected patients under efficacious antiretroviral therapies and in elite controllers that naturally control the infection and preserve immunogenic DC while controlling the level of inflammation. Our data bring new knowledge on the mechanisms of modulation of DC in the chronic infection by HIV-1, between beneficial immunogenicity of DC from elite controllers that barely express GILZ and deleterious tolerance of DC from patients under efficacious antiretroviral therapies that strongly express GILZ. These discoveries may potentially found applications in vaccination, DC also playing a crucial role in vaccine strategies.

Depuis 2013, le traitement « universel » est recommandé en France. Le moment de l’initiation thérapeutique est une question qui reste cependant d’actualité pour les patients se présentant en primo-infection. Cette thèse s’attache à étudier la prise en charge thérapeutique du VIH au stade de la primo-infection (PIV) sous différents angles :1) le suivi par les cliniciens des recommandations d’initiation des traitements antirétroviraux depuis 1996 en fonction de l’évolution de ces recommandations; 2) l’impact d’un traitement ARV transitoire en PIV sur la réponse immuno-virologique lors de la reprise du traitement et 3) l’identification de nouveaux biomarqueurs comme facteurs pronostiques de progression de l’infection VIH. La majorité des travaux présentés dans cette thèse repose sur les données de la cohorte ANRS PRIMO qui comporte environ 1 500 patients infectés par le VIH inclus en PIV entre juin 1996 et décembre 2013, dans 94 hôpitaux français. Tous les patients étaient naïfs de traitement antirétroviral à l'inclusion.La première partie de la thèse analyse la mise en œuvre des recommandations d’initiation du traitement ARV entre 1996 et 2010 par les médecins en France, dans deux situations distinctes : au stade chronique et lors de la primo-infection par le VIH-1. Nous avons montré que les recommandations d’initiation du traitement ARV étaient largement suivies. Néanmoins, il existe un effet d’inertie dans leurs applications lors des changements de recommandation. Il reste à améliorer le délai de mise sous traitement lorsque le taux de CD4 atteint le seuil recommandé. Au stade chronique, le traitement était plus fréquemment initié chez les patients présentant un critère d’initiation dès le diagnostic d’infection par le VIH (96%), que chez les patients qui atteignaient un critère d’initiation au cours du suivi (78%, p<0.001). Nous avons identifié comme facteurs de risque de ne pas être traité en phase chronique malgré une indication de traitement : une charge virale < 5log (versus >5), un plus faible niveau d’éducation et des conditions de vie précaires.L’impact de l’interruption d’un traitement antirétroviral initié en PIV sur la restauration des CD4 après reprise du traitement a été exploré en modélisant l’évolution des CD4 avec des modèles linéaires à effets mixtes avec intercept et pente aléatoires. Les patients qui avaient initié un traitement ARV pendant la phase chronique avaient une meilleure réponse immunologique que les patients reprenant un 2ème traitement après un traitement transitoire en PIV : à 36 mois, les gains en √CD4 cellules/mm3 et en pourcentage de CD4 étaient significativement plus élevés. Cependant, il s’agissait de différences modestes en termes cliniques, qui ne conduisent pas à recommander d’arrêter la recherche clinique sur les arrêts de traitement cherchant à induire des contrôleurs post traitement. Après un état des lieux des mécanismes complexes d’activation/inflammation du système immunitaire pendant la primo-infection nous avons cherché à identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de l’évolution de l’infection. Le taux de sCD14 (marqueur d’activation monocyte/macrophage et marqueur indirect de translocation microbienne) au moment de la PIV a été identifié comme marqueur potentiel de prédiction du déclin des CD4 et du risque de mortalité d’origine cardio-vasculaire. En conclusion, bien que des progrès considérables aient été réalisés dans la prise en charge du VIH, d'autres études sont nécessaires pour optimiser et adapter le traitement au profil du patient dès les premiers stades de l’infection VIH. / In France, since 2013, HIV treatment has been recommended for all HIV-infected patients independently of their CD4 count. However, when to start anti-retroviral (ARV) treatment is still an issue. This thesis aims to explore the therapeutic management of HIV at the stage of PHI in different aspects: 1) we explored how physicians in France have applied the evolving guidelines for ART initiation since 1996 2) the impact of a transient ARV treatment at PHI on immuno-virological response during 2nd treatment and 3) identification of new biomarkers prognostic of HIV progression.Most of the work presented in this thesis is based on data from the ongoing ANRS PRIMO cohort that enrolled more than 1 500 HIV infected patients enrolled at PHI since June 1996 in 94 French hospitals. All patients were antiretroviral therapy naive at baseline.The first part of the thesis analyzes the implementation of the recommendations of ARV treatment initiation between 1996 and 2010 by physicians in France, in two distinct situations: in the chronic HIV-1 infection and during primary HIV-1 infection. We have shown that the recommendations of ARV treatment initiation were widely followed. Nevertheless, there was inertia in guidelines application when changes in the recommendations took place. The time to treatment when CD4 cell counts reach the threshold to treat can be improved. 96% of the patients initiated ART when they had a CD4 cell count below the threshold to treat at entry, while treatment was less timely initiated when the CD4 threshold was reached during active follow-up (78%, p <0.001).We identified as risk factors for not being timely treated in chronic phase despite an indication for treatment: a viral load <5log (versus> 5), a lower education level and poor living conditions.The impact of ARV interruption after a first treatment initiated at PHI on the CD4 count restoration after resumption was explored by modeling the evolution of CD4 cells with linear mixed effects models with random intercept and slope. Patients who initiated ARV treatment during the chronic phase had a better immune response than patients who initiated a second course treatment after a transient ART at PHI: at 36 months, the gains in √CD4 cells / mm3 and CD4 percentage were significantly higher. However, this difference was clinically modest and further research on treatment interruptions seeking to induce post-treatment controllers is still an issue but only in research settings and under close medical surveillance. After an overview of the complex mechanisms of activation / inflammation of the immune system during primary infection we sought to identify new predictive biomarkers of disease progression. The level of sCD14 (marker of monocyte/macrophage activation and an indirect marker of microbial translocation) at the time of PHI was identified as predictive marker of CD4 decline and of risk of cardio-vascular mortality. In conclusion, although considerable progress has been made in the management of HIV, further studies are needed to optimize and adapt the treatment to the patient profile in the early stages of HIV infection.