Les processus qui mènent à la découverte de nouveaux médicaments sont longs et fastidieux, et les taux de succès sont relativement faibles. L’identification de candidats par le biais de tests expérimentaux s’avère coûteuse, et nécessite de connaître en profondeur les mécanismes d'action de la protéine visée afin de mettre en place des essais efficaces. Le criblage virtuel peut considérablement accélérer ces processus en permettant une évaluation rapide de chimiothèques de plusieurs milliers de molécules afin de déterminer lesquelles sont les plus susceptibles de se lier à une cible. Ces dernières années ont ainsi été témoins de quelques success stories dans ce domaine.Le premier objectif de ce travail était de comparer différents outils et stratégies couramment utilisés dans le criblage virtuel “structure-based”, puis de les appliquer à des cibles protéiques à visée thérapeutique, en particulier dans le cadre du cancer.La protéine kinase GSK3 et un test set de ligands connus ont servi de modèle pour différentes études méthodologiques ayant pour but d’évaluer les programmes de docking et de scoring à notre disposition. En particulier, l’utilisation de plusieurs structures relaxées du récepteur ou l’insertion de torsions sur certains résidus du site actif pendant le docking ont permis d’évaluer l’influence de la flexibilité de la protéine. L’utilité et la pertinence d’outils permettant de générer automatiquement les structures 3D des ligands et de méthodes de consensus scoring ont également été étudiées.Un criblage virtuel de la Pontine, une ATPase impliquée dans la croissance tumorale pour laquelle aucun inhibiteur n’était connu, a permis la sélection de candidats issus de banques de données commerciales. Ces molécules ont été testées dans un essai enzymatique par le biais d’une collaboration, et quatre d’entre elles se sont révélées capable d’inhiber l’activité ATPase de la Pontine. Le criblage de bases de ligands synthétisés et imaginés dans l’équipe a également fourni un inhibiteur original. Au contraire, l’étude de la sPLA2-X humaine, une phospholipase dont l’activité catalytique est dépendante d’un atome de Ca2+ localisé au sein du site actif, a montré les limites de nos outils de docking qui n’ont pas été capables de gérer cet ion métallique et mis en évidence la nécessité de mettre en place d’autres outils. / The process of drug discovery is long and tedious. Besides, it is relatively inefficient in terms of hit rate. The identification of candidates through experimental testing is expensive and requires extensive data on the mechanisms of the target protein in order to develop efficient assays. Virtual screening can considerably accelerate the process by quickly evaluating large databases of compounds and determining the most likely to bind to a target. Some success stories have emerged in the field over the last few years.The objectives of this work were first, to compare common tools and strategies for structure-based virtual screening, and second, to apply those tools to actual target proteins implied notably in carcinogenesis.In order to evaluate the docking and scoring programs available, the protein kinase GSK3 and a test set of known ligands were used as a model to perform methodological studies. In particular the influence of the flexibility of the protein was explored via relaxed structures of the receptor or the insertion of torsions on the side chains of residues located in the binding site. Studies concerning the automatic generation of 3D structures for the ligands and the use of consensus scoring also provided insights on the usability of these tools while performing a virtual screening.Virtual screening of the human protein Pontin, an ATPase implied in tumor cell growth for which no inhibitors were known, allowed the prioritization of compounds from commercial databases. These compounds were tested in an enzymatic assay via a collaboration, and led to the identification of four molecules capable of inhibiting the ATPase activity of Pontin. Additional screens of in-house oriented databases also provided at least one innovative inhibitor for this protein. On the contrary, a study of the human PLA2-X, a phospholipase that requires a Ca2+ atom to bind to its active site in order to catalyze the hydrolysis of its substrate, revealed the limits of our docking tools that could not handle the metal ion and the need for new tools.

De nouveaux antiviraux à large spectre, agissant comme intercalant d'acides nucléiques, ont été identifiés par criblage virtuel et grâce à des cartes de l’espace chimique. La 1ère partie de la thèse présente le modèle QSPR pour la solubilité aqueuse des molécules organiques dans une grande gamme de températures. Ce modèle a été utilisé pour l'évaluation de la solubilité des composés antiviraux. Dans la 2ème partie de cette thèse, les filtres structuraux, les modèles QSAR et pharmacophores sont présentés. Leur utilisation pour cribler une base de données contenant plus de 3,2 M de composés est ensuite décrite. Cette étape a conduit à sélectionner 55 touches qui ont été synthétisées et testées expérimentalement. Parmi eux, deux composés ont révélé une activité élevée contre le Vaccinia virus et une faible toxicité. Dans la 3ème partie de la thèse, l'approche par Cartes Topographiques Génératives (GTM) a été utilisée pour construire des cartes 2D de l'espace chimique des composés antiviraux. Les structures chimiques et les données expérimentales des composés antiviraux, présents dans la base de données ChEMBL, ont été extraites de la base, examinées et annotées avec les principaux Genus des virus. Ce jeu de données a été utilisé pour construire des cartes sur lesquels tous les autres composés de la base de données ChEMBL ont été projetés. L'analyse de ces cartes révèle des motifs structuraux caractérisant des types particuliers d'antiviraux. / Virtual screening and cartography of chemical space approaches have been used for design of broad-spectrum antivirals acting as nucleic acids intercalators. The 1st part of thesis reports QSPR model for aqueous solubility of organic molecules within the wide temperature range. This model was later used for solubility assessment of antiviral compounds. In the second part of work, structural filters, QSAR and pharmacophore models were developed then used to screen a database containing some 3.2 M compounds. This resulted in 55 hits which were synthesized and experimentally tested. Two lead compounds displayed high activity against Vaccinia virus and low toxicity. In the 3d part of the thesis, Generative Topographic Mapping (GTM) approach was used to build 2D maps of chemical space of antiviral compounds. Experimental data on antiviral compounds were extracted from ChEMBL database, curated and annotated by major virus Genus. Selected dataset was used to build maps on which all other ChEMBL compounds were projected. Analysis of the maps revealed structural motifs characterizing particular types of antivirals.

L’objectif de cette thèse était d’analyser les difficultés de wayfinding de personnes présentant une déficience intellectuelle (DI) sous l’angle de l’autorégulation et de l’hétérorégulation. Pour cela, trois études utilisant une situation d’apprentissage d’itinéraires en environnement virtuel ont été menées. La première montre que les personnes présentant une DI ont un niveau d’autorégulation globale et de certaines stratégies autorégulatrices plus faible que les personnes au développement typique de même âge chronologique. Elles acquièrent la connaissance d’itinéraires après un apprentissage plus long et sont peu nombreuses à développer une connaissance de la configuration de l’environnement. La seconde étude, portant sur 19 dyades éducateurs-jeunes présentant une DI, révèle un ajustement entre l’hétérorégulation des éducateurs et l’autorégulation des jeunes. En outre, l’analyse des aides verbales données par les éducateurs montre qu’ils utilisent principalement des prescriptions d’actions associées ou non aux points de repère. L’impact de ces deux types d’aides a été testé dans la troisième étude montrant que les prescriptions d’actions associées aux points de repère favorisent l’apprentissage d’itinéraires chez les personnes présentant une DI et chez des enfants au développement typique de même niveau de développement intellectuel. Nos résultats semblent montrer que l’autorégulation, l’hétérorégulation et le wayfinding ne sont pas des processus indépendants. Toutefois, d’autres recherches sont nécessaires pour mieux définir la nature de leur relation. Enfin, plusieurs implications pratiques sont envisagées concernant l’autorégulation, les méthodes d’apprentissage des déplacements et les aides à la navigation. / The aim of this thesis was to analyse the wayfinding difficulties in individuals with intellectual disability (ID) from the angle of self-regulation and other-regulation. For this purpose, three experiments were conducted using route learning in virtual environments. The first study showed that people with ID had a lower level of global self-regulation and of some self-regulatory strategies than typically developing people of the same chronological age. They acquired route knowledge after a longer learning time and had difficulties in developing configurational knowledge of the environment. The second study, including 19 educators-teenagers with ID dyads, revealed an adjustment between educators’ regulation and teenagers’ self-regulation. Moreover, the analysis of the verbal aids given by the educators showed that they mainly used prescriptions of actions with or without reference to landmarks. The impact of these two types of aids was tested in the third study showing that prescriptions of actions with reference to landmarks promoted route learning in people with ID and typically developing children with the same level of intellectual development. Our results suggested that self-regulation, other-regulation and wayfinding are not independent processes. However, further research is needed to better define the nature of their relation. Several practical implications are envisaged concerning self-regulation, methods of teaching independent travel and navigational aids.

Qu'est-ce qui fait de la philosophie une discipline autonome par rapport aux sciences ? Centrale dans l’œuvre de Granger, cette question nous conduira à examiner l'opposition entre deux procédés : la structuration scientifique et l'interprétation philosophique. La première construit l'expérience dans des structures d'objets, tandis que la seconde la commente dans des systèmes de significations. Nous montrerons comment ces deux procédés prolongent une distinction plus fondamentale qui se situe au niveau même de la réalité : le virtuel et l'actuel. En reconnaissant que le parcours de la connaissance est un va-et-vient constant entre l'actualité brute de l'expérience et sa virtualité construite, le chemin de la science à la philosophie se tracera ainsi : au point de départ - les sciences formelles - lieu de naissance du virtuel ; à une étape intermédiaire - les sciences empiriques - moment de confrontation du virtuel à l'actuel ; à l'aboutissement - la philosophie - champ d'unification de la réalité dans la totalité de ses aspects. / What makes philosophy an autonomous discipline regarding sciences? Central in the oeuvre of Granger, this question will lead us to examine the opposition between two procedures: the scientific structuration and the philosophical interpretation. The first builds the experience in structures of objects, whereas the second comments it in systems of significations.We will demonstrate how these two procedures extend a more fundamental distinction that lies in the very level of reality: the virtual and the actual. Acknowledging that the course of knowledge is a constant back and forth between the crude actuality of experience and its built virtuality, the way from science to philosophy can be drawn as follows: at the starting point - formal sciences - birthplace of virtual; to an intermediate stage - the empirical sciences - moment of confrontation between the virtual and the actual; and ultimately - the philosophy - unification field of the reality in the totality of its aspects.

La sélection d'entités est une des tâches courantes et fondamentales de l'interaction. En environnement de réalité virtuelle, cette tâche s'effectue dans les trois dimensions, mais s'accompagne de difficultés inhérentes à ces environnements, comme une mauvaise perception de la profondeur. Des techniques existent pour pallier ces obstacles. Nous présentons trois nouvelles méthodes améliorant les performances de l'utilisateur durant les différentes étapes du processus de sélection. Le principe du Ring Concept permet de localiser des objets non visibles dans la scène. La technique Starfish guide le mouvement de l'utilisateur vers sa cible. Enfin, l'algorithme SPEED prédit le point d'arrivée d'un mouvement de sélection. / Selection is one of the most current and fundamental interaction tasks. In a virtual reality environment, this task is performed in the three dimensions, but is accompanied by difficulties inherent in these environments, such as poor depth perception. Several techniques exist to overcome these obstacles. We present three new methods for improving the performance of the user during the various phases of the selection process. The Ring Concept principle can locate non-visible objects in the scene. The Starfish technique guides the movement of the user to the target. Finally, the SPEED algorithm predicts the endpoint of a selection movement.

Proteochemometrics (PCM) est une bioactivité prophétique la méthode posante de simultanément modeler la bioactivité de ligands multiple contre des objectifs multiples... / Proteochemometrics (PCM) is a predictive bioactivity modelling method to simultaneously model the bioactivity of multiple ligands against multiple targets. Therefore, PCM permits to explore the selectivity and promiscuity of ligands on biomolecular systems of different complexity, such proteins or even cell-line models. In practice, each ligand-target interaction is encoded by the concatenation of ligand and target descriptors. These descriptors are then used to train a single machine learning model. This simultaneous inclusion of both chemical and target information enables the extra- and interpolation to predict the bioactivity of compounds on targets, which can be not present in the training set. In this thesis, a methodological advance in the field is firstly introduced, namely how Bayesian inference (Gaussian Processes) can be successfully applied in the context of PCM for (i) the prediction of compounds bioactivity along with the error estimation of the prediction; (ii) the determination of the applicability domain of a PCM model; and (iii) the inclusion of experimental uncertainty of the bioactivity measurements. Additionally, the influence of noise in bioactivity models is benchmarked across a panel of 12 machine learning algorithms, showing that the noise in the input data has a marked and different influence on the predictive power of the considered algorithms. Subsequently, two R packages are presented. The first one, Chemically Aware Model Builder (camb), constitues an open source platform for the generation of predictive bioactivity models. The functionalities of camb include : (i) normalized chemical structure representation, (ii) calculation of 905 one- and two-dimensional physicochemical descriptors, and of 14 fingerprints for small molecules, (iii) 8 types of amino acid descriptors, (iv) 13 whole protein sequence descriptors, and (iv) training, validation and visualization of predictive models. The second package, conformal, permits the calculation of confidence intervals for individual predictions in the case of regression, and P values for classification settings. The usefulness of PCM to concomitantly optimize compounds selectivity and potency is subsequently illustrated in the context of two application scenarios, which are: (a) modelling isoform-selective cyclooxygenase inhibition; and (b) large-scale cancer cell-line drug sensitivity prediction, where the predictive signal of several cell-line profiling data is benchmarked (among others): basal gene expression, gene copy-number variation, exome sequencing, and protein abundance data. Overall, the application of PCM in these two case scenarios let us conclude that PCM is a suitable technique to model the activity of ligands exhibiting uncorrelated bioactivity profiles across a panel of targets, which can range from protein binding sites (a), to cancer cell-lines (b).

Le carcinome hépatocellulaire (HCC) est le cancer du foie le plus répandu et représente la seconde cause de décès par cancer dans le monde. Un mauvais pronostic et l'absence de traitement efficace en font un problème majeur de santé publique dans les pays en voie de développement, notamment en Asie du Sud-Est, justifiant pleinement la recherche de molécules ou d'approches thérapeutiques nouvelles contre l'HCC. Ce travail porte sur la recherche de molécules isolées de plantes vietnamiennes actives contre l'HCC. La première approche a consisté en un criblage pharmacologique de 33 substances naturelles qui a conduit à l'identification de 7 ent-kaurane diterpénoïdes isolés de Croton kongensis Gagnep. présentant des propriétés antiprolifératives originales. La seconde approche, par criblage in silico d'une banque de 354 substances naturelles, a permis d'identifier la solasonine comme inhibiteur de l'interaction mortalin - p53 induisant l'apoptose dans la lignée cellulaire humaine HepG2. / Human hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common type of liver cancer, the second most common cause of death from cancer worldwide. A very poor prognosis and a lack of effective treatments make liver cancer a major public health problem, notably in less developed regions, particularly in Eastern Asia. This fully justifies the search of new molecules and therapeutic strategies against HCC. The present work focused on finding bioactive compounds from Vietnamese plants against HCC. The first approach used classical screening of 33 natural compounds which resulted in the identification of 7 ent-kaurane diterpenoids isolated from Croton kongensis Gagnep. as potential agents. The second approach aimed at identifying molecules that could abrogate the interaction between Mortalin and p53 by in silico screening of a database of 354 natural compounds, which allowed the identification of Solasonine as a potent inhibitor of p53 - mortalin interactions.

Pour leur survie, les hommes se sont créés, au fil de leur évolution, leur propre « milieu de vie » fait d’éléments pouvant les mettre à l’abri des dangers et leur faciliter l’existence. Les villes sont nées de ces besoins et au sein d’elles des espaces ludiques et de confort sont apparus. Sont venus ensuite des désirs d’expression et de partage qui distinguent les villes les unes des autres. A la Renaissance, les villes européennes nées des inspirations de la Grèce antique se sont érigées en modèle avec leurs places publiques aménagées. La volonté de leurs concepteurs et des mouvements artistiques ont donné à ces aires urbaines leurs formes diverses. Avec l’apparition des nouvelles technologies, c’est encore une autre étape qui se présente et enrichit la ville d’une dimension complémentaire : l’espace virtuel accompagne désormais l’espace réel. Le virtuel a aujourd’hui une importance capitale au sein des villes et véhicule l’art urbain. C’est l’étude de cette évolution, ce parcours depuis la ville en tant que besoin jusqu’à la ville moderne modelée par ses espaces virtuels que notre travail se propose d’analyser. Le croisement entre le réel et le virtuel nous offre une dimension nouvelle avec des contraintes mais également un champ nouveau d’expression. De l’Europe jusqu’en Chine, les espaces publics sont aujourd’hui des œuvres d’art à part entière et accordent à la ville son identité, son image, reflet de sa culture et de son patrimoine architectural et artistique. / To survive, human beings have created their own “living environment” throughout their evolution to protect themselves from dangers and facilitate their existence. Cities were formed to fulfill these needs, to perform different spacial functions and to present the comfort for living. The continuing demand and expression have distinguished cities from each other, so that we can experience the beauty of difference. During the Renaissance, Europeans were inspired by ancient Greece with their public places' structures. The will of the designers and artistic movements then have given these urban areas various forms. With the development of new tehcnologies, we have various ways to enrich cities: the virtual space is now interconnected with the real space. Nowadays, virtual spaces has become an important channel to deliver urban art.This study aims to analyze this evolution path of city spaces, from basic human needs to how virtual space have figured modern world. The cross between real space and virtual space offers and also restrains a new dimension for expression. From Europe to China, public spaces are definitely artwork itself and also give each city its identity and its image. It also reflects its culture, architectural and artistic heritage.

Appartenant à la sous-famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) apparentés àla rhodopsine et identifiés comme des cibles à fort potentiel thérapeutique, les récepteurs MT, et MT2à la mélatonine, 5-HT2C à la sérotonine et CB2 aux cannabinoïdes ont été étudiés par des approches insilico afin de mettre en évidence les déterminants structuraux critiques pour l'affinité, la sélectivité etl'activité pharmacologique de leurs ligands. Bénéficiant de données cristallographiques récentes,plusieurs états conformationnels de ces quatre récepteurs ont été modélisés en fonction du profilpharmacologique recherché. L'étude comparative de ces différents états conformationnels par dessimulations de dynamique moléculaire a permis de caractériser le rôle prépondérant joué par la boucleextracellulaire E2 et l'hélice 6 dans les mécanismes d'activation de ces RCPGs. Sur la base deméthodes chémoinformatiques, le criblage virtuel de ligands ciblant ces modèles tridimensionnels apermis de caractériser un modèle du récepteur 5-HT2C très spécifique de ligands agonistes inverses etd'identifier des touches pharmacologiques sur les récepteurs MTi et CB2. / Identified as highly relevant therapeutical targets, the MT, and MT2 melatonin receptors, the5-HT2C serotonin and the CB2 cannabinoid receptors, which belong to the rhodopsin-like G proteincoupledreceptors (GPCRs) subfamily, have been studied by in silico approaches in order to identifycritical structural features for the binding, the selectivity and the pharmacological activity of theirligands. Gaining by sottie recent crystallographic data, various conformational states of these fourreceptors have been modeled according to the expected pharmacological profile. The comparativestudy of these various conformational states by molecular dynamics simulations has led to emphasizethe crucial rôle of the E2 extracellular loop and hélix 6 in the activation mechanisms of these GPCRs.On the basis of chemoinformatic methods, the virtual ligand screening targeting these threedimensionalmodels has promoted the characterization of a 5-HT2C receptor model able to bindspecifically inverse agonist ligands and the identification of pharmacological hits targeting the MTiand CB2 receptors.

De l’homme prométhéen à l’homme narcissique, il n’y a qu’un pas: la technologie. Beaucoup de choses changent chaque fois qu’une nouvelle technologie entre dans nos vies.Cette thèse s’efforce de comprendre comment les membres d’une société donnée (en l’occurrence la Grèce) appréhendent le média technologique de notre époque, sur un plan pratique et théorique, et comment ils sont ensuite influencés, voire transformés par la manière dont ils l’utilisent. Grâce à une enquête qualitative menée d’abord sous forme de questionnaire, nous avons tenté de déterminer comment ils utilisent ces médias pour répondre aux besoins fondamentaux de leur vie sociale tels que l’information et la communication, de quelle façon ils l’utilisent et pourquoi et comment ce dernier les impacte.De par sa nature même, internet est le média qui oblige l’homme à s’étendre au-delà de ses propres limites corporelles, projetant, pour ainsi dire, son système nerveux central sur le média. En plus, Facebook donne l’occasion à chaque utilisateur de projeter un profil créé par lui-même et d’exister à travers ce monde qui est le sien.L’Homme qui regarde l’écran numérique est une version contemporaine de Narcisse. Une fois de plus, il s’étend avec détermination, se mutile et se conforme à la nouvelle perception sensorielle. L'ordinateur connecté à Internet est le média technologique par excellence dont l'utilisation provoque ces changements. La présente recherche se flatte d’avoir contribué, à son modeste niveau, à la sociologie de nos contemporains confrontés à l’ère numérique. / From the promethean man to Narcissus there is only a small step: technology. A lot of things change every time a new technology enters our lives.This thesis attempts to comprehend the way the new Greek generation makes use of the new cyber technology and how modern Greek people are influenced as well as transformed by this use. By means of a qualitative survey in the form of questionnaires administered to young people we attempted to explore how they use these media to satisfy basic needs of their social life such as information and communication, how they perceive their relation with the media and how they are influenced by them.By nature, internet is the medium which helps the individual to overcome his corporal limits extending parts of his nervous system to the medium. Moreover, Facebook gives the opportunity to each one of its users to project a profile created by himself and live within it. The user who watches the screen appears to be a contemporary version of Narcissus once again complying with new sensory perceptions. The computer connected to the internet is the major medium that causes these modifications.That’s what Prometheus did. His invention gave birth to a new human era. What becomes the principal objective in our day and age is without any doubt to move from the condition of pathetic Narcissus to the condition of the artful navigator in the virtual ocean. The present research has hopefully contributed to some extent to the social research related to the contemporary virtual era.