L'évaluation des risques de l'exposition aux mélanges de produits chimiques par voies multiples peut être améliorée par une compréhension de la variation de la dose interne due à l’interaction entre les produits. Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) sont des outils éprouvés pour prédire l'ampleur de ces variations dans différents scénarios. Dans cette étude, quatre composés organiques volatils (COV) (toluène, nhexane, cyclohexane et isooctane) ont été choisis pour représenter des produits pétroliers (essence) pouvant contaminer l'eau potable. Premièrement, les modèles PBPK ont simulé l'exposition à un seul COV par une voie (inhalation ou gavage). Ensuite, ces modèles ont été interconnectés pour simuler l'exposition à un mélange par voies multiples. Les modèles ont été validés avec des données in vivo chez des rats Sprague-Dawley (n=5) exposés par inhalation (50 ppm ; toluène, hexane, et 300 ppm ; cyclohexane, isooctane; 2-h) ou par gavage (8,3; 5,5; 27,9 et 41,27 mg/kg pour le toluène, l’hexane, le cyclohexane et l’isooctane, respectivement). Des doses similaires ont été utilisées pour l'exposition au mélange par voies multiples. Les AUC (mg/L x min) pour le toluène, l'hexane, le cyclohexane et l'isooctane étaient respectivement de 157,25; 18,77; 159,58 et 176,54 pour les données expérimentales, et 121,73; 21,91; 19,55 et 170,54 pour les modèles PBPK. Les résultats des modèles PBPK et les données in vivo (simple COV par voies multiples vs. mélange par voies multiples) ont montré des interactions entre les COVs dans le cas de l'exposition au mélange par voies multiples. Cette étude démontre l'efficacité des modèles PBPK pour simuler l'exposition aux mélanges de COV par voies multiples. / Risk assessment focusing on exposure to mixtures by multiple routes can be improved with an understanding of the changes in internal doses due to interaction among chemicals. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are proven tools to predict the magnitude of interaction in various scenarios. In this study, four volatile organic compounds (VOCs) (toluene, nhexane, cyclohexane and isooctane) were chosen to represent petroleum products that could contaminate the drinking water (e.g. gasoline). PBPK models were used first to simulate exposure to a single chemical by a single route (inhalation, gavage) and simulate exposure to a mixture by multiple routes. PBPK models were validated by comparing simulations with in vivo data. These data were collected from groups of male Sprague-Dawley rats (n=5) exposed by inhalation (50 ppm of toluene, hexane; 300 ppm of cyclohexane and isooctane; 2-hr) or gavage (8.3, 5.5, 27.9, and 41.27 mg/kg, respectively, for toluene, hexane, cyclohexane and isooctane). For exposure to the mixture by multiple routes, same doses were used. The AUCs (mg/L x min) based on experimental data were 157.25, 18.77, 159.58 and 176.54 and the AUCs of the PBPKs model were 121.73, 21.91, 19.55 and 170.54, respectively, for toluene, hexane, cyclohexane and isooctane. Results from both PBPK models and in vivo data (single VOC, multiple routes vs. mixture, multiple routes) showed interactions between VOCs in the case of exposure to the mixture by multiple routes. This study demonstrated that the PBPK model is an effective tool to simulate exposure to mixtures of VOCs by multiple routes.

Thèse (Ph.D.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 225-294. Publié aussi en version électronique.

L’oncogène K-ras est une petite GTPase de la super famille RAS, fréquemment impliquée dans les cancers, en particulier celui du pancréas, l’un des plus mortels dans les pays occidentaux. Les mutations de l’oncogène K-ras sont considérées comme l’un des événements initiateurs de la cancérogenèse pancréatique et son activité oncogénique est un élément indispensable à la progression tumorale. Cependant, le ciblage thérapeutique de K-ras reste inefficace, à ce jour. Se focaliser sur les cibles précoces de son activité oncogénique semble ainsi être une stratégie alternative intéressante. La mucine membranaire MUC4 est une glycoprotéine de haut poids moléculaire fréquemment dérégulée dans les cancers. Dans le cancer du pancréas, MUC4 est néo-exprimée dès les stades prénéoplasiques et est impliquée dans les propriétés biologiques permettant la progression tumorale et la chimiorésistance. La régulation de MUC4 par K-ras dans la cancérogenèse pancréatique reste à décrypter. En utilisant le modèle murin de cancérogenèse pancréatique Pdx1-Cre; LStopL-K-rasG12D, nous avons mis en évidence que la néo-expression précoce de la mucine Muc4, dans les lésions pancréatiques prénéoplasiques intraépithéliales (PanINs) formées suite à la présence du K-ras muté, est corrélée avec l’activation des voies de signalisation ERK, JNK and NF-κB. In vitro, la transfection de mutants constitutivement activés de K-rasG12V dans les cellules tumorales humaines induit une augmentation de l’expression de MUC4. Cette activation intervient au niveau transcriptionel par le recrutement des facteurs de transcription AP-1 et NF-κB via les voies MAPK, JNK and NF-κB et au niveau post-transcriptionel par un mécanisme impliquant la RalB GTPase. Ensemble, ces résultats démontre que MUC4 est une cible transcriptionelle et post-transcriptionelle de l’activité oncogénique de K-ras dans le cancer du pancréas. Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes pour développer des stratégies ciblant les étapes précoces de ce cancer. / K-ras oncogene is a small GTPase of the RAS superfamily, highly implicated in cancer, mainly in pancreatic cancer, one of the most deadly cancers in occidental countries. K-ras mutations are considered as an initiating event of pancreatic carcinogenesis and K-ras oncogenic activities are necessary components of cancer progression. However, K-ras clinical targeting remains ineffective until now. Focus on early downstream K-ras signalling may thus appear as an interesting strategy target in this cancer. The membrane-bound mucin MUC4 is a high molecular weight glycoprotein frequently deregulated in cancer. In pancreatic cancer, MUC4 is neo-expressed in the preneoplastic stages and thereafter is involved in cancer cell properties leading to cancer progression and chemoresistance. MUC4 regulation by K-ras in pancreatic carcinogenesis remains unknown. Using the Pdx1-Cre; LStopL-K-rasG12D mouse model of pancreatic carcinogenesis, we show that the in vivo early neo-expression of the mucin Muc4 in pancreatic intraepithelial neoplastic lesions (PanINs) induced by mutated K-ras is correlated with the activation of ERK, JNK and NF-ΚB signalling pathways. In vitro, transfection of constitutively activated K-rasG12V in human pancreatic cancer cells led to the transcriptional upregulation of MUC4. This activation was shown to be mediated at the transcriptional level by AP-1 and NF-ΚB transcription factors via MAPK, JNK and NF-ΚB pathways and at the post-transcriptional level by a mechanism involving the RalB GTPase. Altogether, these results identifies MUC4 as a transcriptional and post-transcriptional target of K-ras in pancreatic cancer. This opens avenues in developing new approaches to target the early steps of this deadly cancer.

L'air que nous respirons au travers des voies aériennes supérieures est essentiel pour la vie et pour la communication orale. Dans les études de production de parole humaine, l'écoulement d'air est en général extrêmement simplifié. Or cet écoulement est complexe car turbulent et fortement sensible aux conditions limites. Dans le cas de la production de fricatives non voisées, une description plus fine de l'écoulement s'avère nécessaire pour pouvoir modéliser correctement les mécanismes aéroacoustiques sous-jacents. A l'aide d'expériences in-vitro et de simulations numériques, l'objectif de cette thèse est de contribuer à la modélisation et la caractérisation aéroacoustique d'écoulements dans des configurations de type canal avec obstacle(s), avec application à la production de fricatives non voisées. Une attention toute particulière est portée à l'influence des conditions limites et à la turbulence. / Airflow through the human upper airways is essential for life and for oral communication. In studies dealing with human speech production, airflow is mostly severely simplified. Nevertheless, this airflow is complex owing to turbulence and extreme sensitivity to boundary conditions. Recently, deeper attention has been given to characterize the airflow in the case of unvoiced fricative production and the necessity of obtaining a more detailed flow description has been outlined. With the aid of in-vitro experiments and numerical simulations, the aim of the current PhD research is to contribute to the aeroacoustic modeling and characterization of airflows through various configurations of ducts with obstacle(s), relevant for unvoiced fricative speech production. Special interest is given to the influence of boundary conditions and to turbulence.

La sismique pétrolière est un domaine d'innovation continue depuis plus d'un siècle. Une part non négligeable des études concerne la séparation des différentes ondes se propageant dans le milieu exploré, en particulier les ondes de surface. A petite profondeur, les ondes de surfaces servent à la tomographie. Bien les connaître et les modéliser permet d'imager la proche surface. Quand la prospection est tournée vers les grandes profondeurs – soit 95% de l'industrie géophysique - ces ondes masquent les ondes de volume qui contiennent les informations sur les couches profondes. Il est donc fondamental de pouvoir s'en affranchir et l'étape de séparation est des plus importantes. Les ondes de surface peuvent cependant être utilisées pour une meilleure connaissance de la proche surface, ce qui permet d'en déduire après coup des paramètres utilisables pour améliorer l'imagerie en profondeur. La recherche s'est renouvelée dans ce domaine du fait de l'impulsion récente donnée par l'imagerie sismique passive à partir du bruit sismique ambiant ou la mise en place de nouvelles géométries d'acquisition. En parallèle, l'étude des champs pétroliers existants pour une meilleure exploitation tend à se développer dans l'industrie. La maîtrise de l'imagerie 4D (3 dimensions d'espace + le temps, appliqués à la surveillance de réservoir) devient dès lors une activité clé pour la recherche dans laquelle les variations des paramètres du sous-sol sont estimées. Le travail de thèse réalisé est issu des constatations suivantes : - En dépit de travaux très riches, les ondes de surface représentent encore un sujet d'investigation important en exploration géophysique. - Les expérimentations à l'échelle du laboratoire restent relativement peu usitées en géophysiques, en particuliers pour des études impliquant un grand nombre de points de mesure. La première partie de la thèse a permis de valider un environnement de laboratoire adapté à l'étude des ondes de surfaces, en particulier la mise en évidence d'un mélange « ondes de surface – ondes de volume » analogue à celui rencontré lors d' acquisitions terrestres. Ceci a pu être réalisé grâce à des gels d'Agar-agar de forte densité et la mise en place d'une chaine d'acquisition automatisée impliquant des réseaux de sources et de récepteurs denses. Une deuxième partie a permis de séparer les ondes de surface et les ondes de volume à l'aide de traitement d'antennes. Après séparation des ondes, il devient possible de suivre leurs variations de temps d'arrivées en présence de modification du milieu en surface et/ou en profondeur comme dans le cas d'une surveillance de réservoir en sismique pétrolière (4D). Une étude 4D complète a donc été réalisée, permettant de suivre non seulement les variations de temps d'arrivées mais également d'amplitude et de directions de départ et d'arrivées des ondes. Une méthode pour compenser les variations de vitesses parasites de la proche surface à été développée. Cette étude a été complétée par une étude issue de données terrains. Les profils de vitesse rencontrés sur le terrain font état de vitesses relativement faibles en surface. La conséquence en est que les différentes ondes de volume issues de la profondeur arrivent avec des angles d'incidences faibles et voisins les uns des autres. Les méthodes classiques de séparation d'ondes étant souvent inefficaces à ces angles, un chapitre a été consacré à l'étude des algorithmes de haute résolution dans le cadre de l'exploration sismique. Enfin, en tirant partie de la haute densité spatiale de points d'acquisitions rendue possible par l'environnement mise en place, une étude comparée de deux dispositifs - l'un théoriquement idéal mais peu réaliste et l'autre économiquement viable sur le terrain mais moins efficace - a permis de s'attaquer au problème des ondes réfléchies sur des diffractants en surface qui perturbent beaucoup les acquisitions actuelles. Une nouvelle solution de filtrage a été proposée pour le deuxième cas. / Seismic exploration is a continuous innovation domain since more than one century. A significant part of the studies consists in separating the various waves propagating in the medium, especially surface waves. In the near-surface, surface waves are useful for tomography. Near-surface imaging becomes possible if they are well modelised. When exploration is dedicated to depth – meaning more than 95% of the seismic exploration business – the surface waves mainly hide body waves, which contains the informations related to the depth. Body and surface wave separation then becomes a fundamental task. In these situations, the surface waves can nevertheless be used to better know the near surface. It allows computing parameters usable to better the depth imaging. Research knew recent developments in this domain due to the recent impulsion given by the passive seismic imaging from ambient noise and the study of new acquisition designs with high spatial density. In parallel, the oil fields study for better exploitation is growing as a new industrial development axis. 4D (i.e. 3 spatial dilensions + time) imaging mastering becomes a key research activity, in which sub-surface parameters are estimated and monitored. This PhD thesis comes from the following remarks: - Despite rich works, surface waves are still an important research issue in seismic exploration. - Laboratory scale experiments know relatively few investigations, especially for high density acquisition design. The first step has been dedicated to the set up and the validation of a complete acquisition environment in the laboratory, adapted to surface wave study and high spatial density. Using Agar-agar phantoms, a mix of S body waves and Rayleigh surface waves comparable to the on-field P body waves and Rayleigh wave mix has been highlighted. Then, using array processing, wave separation has benne successfully demonstrated. After waves separation, it becomes possible to follow their arrival time variation in presence of surface and/or depth variation in the medium, as in reservoir monitoring conditions. A complete 4D study has been performed, allowing not only the arrival time monitoring but also amplitude and arrival and launch directions. A method has been proposed to compensate the near-surface spurious variations. An adaptation of the method on a field data set is then performed. Generally, velocity profiles on the field show weak velocities in the sub-surface. As a consequence, the various waves coming from the depth have weak and comparable incidences angles. Classical separation method using array processing are usually insufficient to work with such incidence angles set. For this reason, a complete part of this work has been dedicated to the study of high resolution algorithms in the frame of seismic exploration and their adaptation. At the end, taking advantage of the high spatial density allowed by the laboratory environment, a comparative study of two designs – the first one theoretically ideal but somewhat unrealistic and the second one more viable economically but less efficient – has been performed to address the scattered waves filtering issue. For the second design, a new filtering method has been proposed to enhance the scattered waves filtering.

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Les dilatations des voies urinaires de diagnostic anténatal (DVU) peuvent être transitoires, ou correspondre à une anomalie significative de l'écoulement des urines pouvant entrainer une dégradation de la fonction rénale. L'identification de biomarqueurs urinaires pourrait contribuer à différencier précocement les uropathies des dilatations transitoires. La métabolomique permet l'identification de toutes les molécules de bas poids moléculaire présentes dans un échantillon biologique et la mise en évidence d'une signature métabolique associée à un événement physiopathologique. L'objectif principal de cette thèse est l'identification de marqueurs urinaires pronostiques chez les nouveaux nés présentant une DVU de diagnostic anténatal, par spectroscopie RMN et analyse métabolomique.Soixante-dix nouveau-nés ayant une DVU unilatérale et 90 témoins ont été inclus dans cette étude prospective. Tout d'abord, nous comparons la précision de différentes classifications échographiques pour l'évaluation du risque d'intervention chirurgicale.Ensuite, nous montrons l'absence de différence significative entre les profils métaboliques urinaires des nouveau-nés ayant une DVU et ceux des témoins. Dans une troisième partie, nous démontrons l'influence significative de l'âge, du poids et de la taille sur le profil métabolique urinaire des nouveau-nés. Enfin, nous montrons l'évolution du profil métabolique urinaire avec la croissance chez les nourrissons ayant une DVU.Ce travail permet une meilleure compréhension de la physiopathologie des DVU et de la maturation métabolique des nouveau-nés. Il contribue à identifier des biais potentiels dans les études métaboliques en néonatologie / The prenatal finding of unilateral Urinary Tract Dilatation (UTD) can be transient or represent a significant urinary flow impairment that would lead to progressive deterioration of renal function. Identifying urinary biomarkers could help to differentiate uropathy requiring surgical management from transient dilatation at an early stage.Metabolic phenotyping studies provide untargeted quantification of all detectable low molecular-weight molecules by profiling without any a priori the metabolic signatures of biological samples in connection to physiopathological events.The main objective of this study is to identify diagnosis and prognosis urinary markers for uropathy in newborns with prenatally diagnosed unilateral UTD using 1H-NMR spectroscopy combined with multivariate statistical analyses.A total of 70 newborns with unilateral UTD and 90 controls were included in this prospective study. First, the usefulness of different ultrasound grading systems in predicting the need for surgical intervention is evaluated. Then, we report the absence of significant difference between the urinary metabolic profiles of newborns with UTD and controls. In thethird part, the influence of age, weight and height on the urinary metabolic profiles of healthy newborns is highlighted for the first time, and key-metabolites responsible for this evolution are identified. Finally, we demonstrate the influence of age on the urinary metabolic profiles of children with UTD. This work allows a deeper understanding of the metabolic maturation of healthy newborns. It contributes to identify potential confounding factors for metabolomics investigations in neonatology. It represents a step toward a better comprehension of thephysiopathology of UTD

La délivrance de médicaments lors de la mise en œuvre de thérapies inhalées est dépendante de nombreux facteurs. Parmi ceux-ci la morphologie des voies aériennes supérieures(VAS) et en particulier celle de la région glottique est déterminante dans les mécanismes de dépôt de particules par impaction inertielle. Dans le cadre de ce travail, il est examiné d’une part la dynamique glottique durant différentes modalités de respiration et d’autre part déterminé numériquement l’effet de ces mouvements et des conditions de respiration associées sur le dépôt des aérosols dans les VAS.Une étude clinique a été menée dans un premier temps sur un panel de 20 sujets sains (10 hommes et 10 femmes) au sein du service ORL de l’hôpital de la Timone à Marseille pour déterminer le mouvement glottique durant différentes tâches de ventilation allant d’une respiration normale avec moins de 20 cycles/min à une ventilation accélérée jusqu’à 90 cycles/min. L’acquisition des mouvements glottiques a été réalisée par imagerie numérique durant un examen de laryngoscopie avec mesure simultanée des débits associés aux différentes tâches de respiration.Les mesures expérimentales montrent que la géométrie glottique varie pendant la respiration en fonction de la tâche de respiration, du volume courant et de la fréquence respiratoire. Une étude statistique a permis d’isoler deux comportements types l’un où l’aire glottique demeure sensiblement constante durant la respiration et l’autre ou une variation de cette même aire est observée. Sur ce dernier groupe d’individus la variation d’aire maximale observée sur les hommes est de 26%, l’ouverture maximale étant atteinte durant la phase d’inspiration et l’aire minimale durant l’expiration.Ces résultats, ainsi que des données anatomiques, ont permis de construire un modèle géométrique idéalisé des VAS. Ce modèle reproduit fidèlement les principales singularités des voies extrathoraciques en apportant un grand soin à la description de la région glottique. Le transport et le dépôt d’aérosols dans ce modèle a été étudié en ayant recours à des simulations numériques3D de l’écoulement cyclique. Une étude paramétrique a permis d’évaluer l’influence sur le dépôt de l’écoulement cyclique, de la nature du gaz porteur (Air vs mélange d’hélium-oxygène), de la prise en compte de la dynamique glottique et de la taille des particules.Les résultats mettent principalement en évidence une nette diminution de la part extrathoracique du travail respiratoire lors de l’emploi du mélange He-O2 et un écoulement de type jet en aval de la glotte durant l’inspiration associé à une recirculation sous le plancher glottique. Le mécanisme de dépôt principal étant l’impaction inertielle (pour les tailles des particules 1 - 10μm)le zone principale de dépôt est situé dans l’oropahrynx, quelles que soient les conditions pendant inspiration. La fraction de dépôt augmente rapidement avec le diamètre des particules atteignant près de 80% pour les particules de 10μm et diminuer deux fois pour He-O2 en comparaison avec air.Finalement, la dynamique du dépôt ne varie pas de façon significative entre le modèle où la glotte est considérée comme statique et celle où elle est mobile. Donc, dans les conditions de respiration normal le mouvement de la glotte peut être négligé. / During inhaled therapies several factors limits the amount of drug delivered to the lungs. E.g. the upper airways morphology and in particular the glottis, defined by the vocal-fold aperture, causes upper airways to narrow in a minimal cross section, which is determinant on aerosol depo­ sition by inertial impaction. This thesis aims to (i) investigate evolution of the glottal area during breathing, and (ii) predict the effects of a dynamic glottis and realistic airflow conditions on the aerosol deposition in upper airways using three-dimensional simulations.First, a clinical study was conducted on 20 healthy volunteers (10 males and 10 females) to explore the glottal motion during several specifie slow (below 20 cycles/min) and rapid breathing tasks (up to 90 cycles/min). The breathing was investigated simultaneously for the glottal area variations using laryngoscopie video recordings and for airflow rate using oral flowmeter.The experimental measurements showed that the glottal geometry observed during a breathing cycle can be extremely variable depending on the respiratory phase, tidal volume, and breathing frequency. Testing the dynamic behaviour of the glottis during breathing, two groups of subjects were identified: one with relatively constant glottal area and other with significant variations. In average, the variations for the latter group of subjects was observed for males at 26% comparing maximale and minimal glottal opening during inspiration and expiration respectively.The results of the clinical study together with anatomical morphological data served to create a madel with idealised geometry of upper airways. This madel represents the major geometrical characteristics of upper airways with special interest in the glottal region. Transport and deposition of aerosols was studied using 3D numerical cyclic simulations and parametrical analysis allowed to evaluate the influence of the cyclic flow, glottal dynamics, type of carrier gas (air or helium-oxygen mixture) and particle size on the deposition of aerosols in the upper airways.The numerical simulations demonstrated significant decrease of respiration work with He-02 and jet-like flow with recirculation zone in the oro-pharynx and downstream the glottal plane. The principal deposition mechanism is inertial impaction (for the particle diameters 1 - lOiJ.m) with most significant deposition region in the oro-pharynx. Important parameters for deposition are the particle size and the nature of carrier gas. For He-02 the deposition reaches two times smaller values than for air and the fraction of deposited particles increases significantly with diameter, reaching 80% of deposited efficiency for 10 iJ.m particles. Finally, the CFD results demonstrated negligible differences in aerosol transport and deposition between different glottal characteristics. Therefore, in normal breathing conditions the glottal motion can be neglected

L’objectif principal de notre travail était d’évaluer deux nouvelles technologies, l’arcthérapie par la technique Rapid’Arc de chez Varian Medical System® et l’irradiation hélicoïdale avec Tomotherapy Hi-Art de chez Accuray® dans les tumeurs des Voies Aéro-Digestives Supérieures. Dans un premier temps, nous avons montré que ces 2 techniques étaient équivalentes du point de vue de la délivrance de la dose à partir de cas théoriques (30 cas) mais également in vivo à partir d’une population de patients analysée de façon prospective dans le cadre de l’étude nationale ARTORL (115 cas). Puis, nous avons cherché à augmenter le ratio thérapeutique en combinant l’une de ces 2 techniques avec des nouvelles techniques d’irradiation en conditions stéréotaxiques (Cyberknife d’Accuray® et Vero de Brainlab®). Nous avons étudié ensuite la toxicité radio-induite la plus fréquente dans notre population, à savoir la xérostomie. Aucun facteur prédictif de toxicités n’a pu être mis en évidence. Toutefois, nous avons pu créer un modèle prédictif de la fonction de récupération de la glande sous maxillaire, celles-ci étant souvent moins bien protégées. L’ensemble de ces résultats confirme les capacités « conformationnelles » de ces 2 nouvelles techniques innovantes et de leurs équivalences d’un point de vue dosimétrique et surtout clinique. Par ailleurs, cette équivalence dosimétrique de ces deux machines a également été retrouvée dans l’irradiation de tumeur pelvienne, dans le cadre de l’étude prospective ARTPELVIS. Le suivi ultérieur de ces populations permettra de confirmer l’équivalence clinique de ces 2 techniques d’un point de vue carcinologique. / The main objectif of our work was to assess two new technologies, arctherapy by Rapid'Arc technology from Varian Medical System® and helical irradiation with Tomotherapy Hi-Art, Accuray® in Head and Neck cancer. First, we showed that these 2 techniques were equivalent in terms of dose delivery from theoretical cases (30 cases), but also in vivo from a population of patients analyzed prospectively included in the national study ARTORL (115 cases). Then, we tried to increase the therapeutic ratio by combining one of these 2 techniques with new techniques for stereotactic irradiation (Cyberknife of Accuray® and Vero Brainlab®). We then studied the most common toxicity in our population, ie xerostomia. No predictif factor could be highlighted. However, we were able to create a predictive model of the recovery function of the sub-mandibular gland, they tend to be less well protected. All these results confirm the "conformational" capacity of these two new innovative techniques, their equivalences dosimetric and especially clinically. These results were confirmed in an another location in the prospective study ARTPELVIS. Subsequent monitoring of these populations will confirm the clinical equivalence of these new technologies.

L'angiogenèse est un processus physiologique qui correspond à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir d'un réseau vasculaire préexistant et est régulée par l'équilibre entre les facteurs endogènes pro- et anti-angiogéniques. La rupture de cet équilibre est associée à de nombreuses pathologies dont l'ischémie, la rétinopathie ou encore la progression tumorale. Etant donné que les cellules endothéliales, principal type cellulaire composant les vaisseaux sanguins expriment les récepteurs à activité tyrosine kinase du facteur anticoagulant, la protéine S, Tyro3, Axl et Mer et produisent de la protéine S, l'objectif de ce travail est d'étudier le rôle, de la protéine S dans l'angiogenèse. Dans la première partie de ce travail, nous avons montré in vivo que la protéine S inhibe l'angiogenèse induite par les facteurs pro-angiogéniques (VEGFA et FGF2). Parallèlement, nous avons observé in vitro une inhibition par la protéine S de la prolifération et de la migration des cellules endothéliales induites par le VEGFA. Cet effet est corrélé à l'inhibition par la protéine S des voies de signalisation des MAP-Kinases et de la phosphatidylinositol 3-kinase (PIK3) induites par le VEGFA. Nous avons ensuite mis en évidence, par l'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques et de petits ARNs interférents, que la protéine S inhibe, via l'activation du récepteur Mer et le recrutement de la protéine phosphatase SHP2, l'activation du VEGFR2, le principal récepteur du VEGFA. Dans la deuxième partie, nous avons montré de manière intéressante que le rôle joué par la protéine S lors de l'angiogenèse est plus complexe, puisqu'elle est capable d'activer directement la voie de signalisatio / Angiogenesis is a physiological process that leads to new blood vessel formation and is regulated by a balance between pro-and anti-angiogenic endogenous factors. Disruption of this balance leads to many pathologies such as ischemia, retinopathies or tumor growth. Because endothelial cells, the main cellular type composing blood vessels, produce the anticoagulant factor, protein S and express its tyrosine kinase receptors Tyro3, Axl and Mer, we investigated the implication of protein S in angiogenesis. In the first part of this work, we demonstrated that protein S inhibits pro-angiogenic factors (VEGFA and FGF2)-induced angiogenesis in vivo. We also observed an inhibition of VEGFA-dependent endothelial cell proliferation and migration induced by protein S. These effects were correlated with protein S induced inhibition of VEGFA-dependent MAP-Kinases (Erk1, Erk2) and phosphatidylinositol 3-kinase (PIK3) activation. Furthermore, we demonstrated, using pharmacological inhibitors and small interfering RNAs, that protein S inhibits VEGFA-induced VEGFR-2 activation through Mer receptor activation and SHP2 protein phosphatase recruitment. In the second part, we demonstrated that, protein S on its own, is able to induce MAP-kinases pathway activation and endothelial cells proliferation. These cellular and molecular effects involved Mer receptor and SHP2 protein activation and required protein kinase SRC recruitment. Our results describe for the first time that protein S is an endogenous regulator for angiogenesis both in vitro and in vivo and may form the framework for the use of protein S as part of an anti-angiogenic treatment.