Les tumeurs de vessie suivent deux voies de progression tumorale. La voie des carcinomes in situ (CIS) qui progressent pour envahir la membrane basale puis le muscle, et la voie des tumeurs papillaires de bas grade qui progressent peu mais qui récidivent fréquemment. Environ 65% des tumeurs papillaires de bas grade présentent une mutation du gène FGFR3 et récemment des protéines de fusion FGFR3-TACC3 ont été observées dans les tumeurs de vessie (dans 10% des tumeurs invasives). Le rôle oncogénique du récepteur FGFR3 muté et de FGFR3-TACC3 a été démontré in vivo et in vitro. Cependant, les voies de signalisation du récepteur FGFR3 muté ou de FGFR3-TACC3 sont à l’heure actuelle très peu caractérisées. Dans ce contexte, deux approches ont été mises en place pour caractériser ces voies de signalisation. La première s’appuie sur l’étude de la phosphorylation des protéines p38, AKT et ERK1/2 par le récepteur FGFR3 muté (S249C) ou sauvage dans la lignée cellulaire fibroblastique NIH3T3, et a permis d’identifier les protéines p38 et AKT comme activées par le récepteur FGFR3 muté et nécessaire pour induire la transformation cellulaire. L’étude de l’activation de ces deux voies de signalisation a été réalisée dans des lignées cellulaires dérivées de tumeurs de vessie exprimant le récepteur FGFR3 muté ou FGFR3-TACC3 de manière endogène et a montré que leur activation était dépendante de celle du récepteur FGFR3. De plus nous avons montré que les protéines p38 et AKT sont impliquées dans le maintien d’une boucle de rétro-contrôle positive entre FGFR3 et MYC : l’activation de FGFR3 induit une surexpression de MYC qui en retour promeut l’expression de FGFR3. La seconde approche est basée sur une étude visant à identifier les partenaires protéiques de FGFR3 par spectrométrie de masse après immunoprécipitation de celui-ci qui avait été réalisée précédemment au laboratoire. L’analyse des données a permis l’obtention d’une liste de 60 protéines identifiées comme partenaires protéiques de FGFR3 avec une grande confiance. La construction d’un réseau à partir de cette liste n’a pas été possible (trop peu d’interactions existant entre ces protéines), nous avons donc développé un algorithme (PEPPER) en collaboration avec un étudiant en bio-informatique au laboratoire, Rémy Nicolle, pour proposer un réseau de signalisation de FGFR3.Les deux approches mises en place au cours de cette thèse nous ont permis de mieux caractériser les voies de signalisation du récepteur FGFR3. L’identification d’une boucle de rétrocontrôle entre FGFR3 et MYC a permis de mieux comprendre pourquoi le récepteur FGFR3 possède des propriétés oncogéniques, et de proposer les protéines p38 et AKT comme cibles thérapeutiques potentielles pour traiter les tumeurs de vessie exprimant le récepteur FGFR3 altéré. La construction du réseau de signalisation de FGFR3 via PEPPER donne une vue d’ensemble des voies de signalisation de FGFR3 et ouvre de nouvelles pistes à étudier. / Bladder cancer progression can be divided in two main pathways. The pathway of In Situ Carcinoma (CIS) which progress through an invasion of the basement membrane and then the muscle and the pathway of Ta papillary tumors which change little but recur frequently after tumor resection. Approximately 65% of Ta papillary tumors harboring a FGFR3 mutation and recently FGFR3-TACC3 fusion proteins have been observed in bladder tumors (about 10% of bladder tumors). The oncogenic role of the mutated FGFR3 receptor and of the FGFR3-TACC3 fusion protein has been demonstrated in vivo and in vitro. However signaling pathways activated by the mutated FGFR3 receptor or by the FGFR3-TACC3 fusion protein are currently poorly characterized.In this context, two approaches have been developed to characterize these signaling pathways. The first is based on the study of p38, AKT and ERK1/2 phosphorylation by the mutated receptor (S249C) or the wild type receptor in the NIH3T3 fibroblastic cell line. This study allowed identifying p38 and AKT as activated by the mutated FGFR3 receptor. Moreover, activation of p38 and AKT by the mutated receptor is critical for cell transformation. Study of the activation of these two signaling has been realized in human bladder cancer cell lines endogenously expressing the mutated FGFR3 receptor or the FGFR3-TACC3 fusion protein. Moreover, we showed that p38 and AKT are involved in the maintenance of a FGFR3/MYC feedback positive loop: FGFR3 activation induce MYC over expression which in turns promotes FGFR3 expression. The second approach is based on a study whose aim was to identify FGFR3 proteins partners by mass spectrometry after a FGFR3 immunoprecipitation, which has been previously realized in the lab. Data analyze led to the obtaining of a list of 60 proteins identified has FGFR3 protein partners with a high confidence. Construction of a FGFR3 network with this list was not possible (too little interactions existing between these proteins), so we developed an algorithm (PEPPER) in collaboration with a student in bioinformatics in the lab, Remy Nicolle, to propose a FGFR3 signaling network.The two approaches developed during this thesis allowed us to better characterize the FGFR3 signaling pathways. Identification of a FGFR3/MYC feedback loop allowed us to better understand why the altered FGFR3 has oncogenic properties and to propose p38 and AKT as news promising therapeutic targets, to treat human bladder tumors harboring the altered FGFR3 receptor. Construction of the FGFR3 signaling network with the algorithme PEPPER give an overview of the FGFR3 signaling pathways and open new tracks to explore.

Avec les nouvelles avancées en biologie et toxicologie, on constate de plus en plus la complexité des mécanismes et le grand nombre de voies de toxicité. Les concepts de ‘biologie systémique’ (SB) et de ‘voies des effets indésirables’ (adverse outcome pathway, AOP) pourraient être des outils appropriés pour l’étude de la toxicologie à ces niveaux de complexité élevés. Le point central du travail de cette thèse est le développement d’un modèle de SB du rôle de la voie de signalisation Nrf2 dans le contrôle du stress oxydant. Pour la calibration de ce modèle avec des données expérimentales (exposition des cellules rénales RPTEC/TERT1 à différentes doses de bromate de potassium), plusieurs cycles de proposition/vérification d’hypothèses ont progressivement contribué à l’ajout de nouvelles réactions. Ces nouvelles hypothèses (par exemple : action directe du bromate de potassium sur le DCF, atténuation de la fluorescence du DCF avec le temps, etc.) devraient être confirmées par de futures expérimentations. Ce modèle de SB a été ensuite utilisé pour la quantification d’un AOP de l’insuffisance rénale chronique et comparé à deux autres approches: l’utilisation de modèles statistiques empiriques et celle d’un réseau Bayésien dynamique. Les calibrations des paramètres ont été effectuées par chaînes de Markov simulées MCMC avec le logiciel GNU MCSim avec une quantification des incertitudes associées aux prédictions. Même si la mise au point du modèle SB a été une tâche complexe, la compréhension de la biologie qu’offre ce modèle n’est pas accessible aux deux autres approches. Nous avons aussi évalué les interactions entre Nrf2 et deux autres voies de toxicité, AhR et ATF4, dans le cadre d’une analyse utilisant des données de toxico-génomique provenant de trois projets différents. Les résultats de cette dernière analyse suggèrent d’ajouter au modèle SB de Nrf2 la co-activation par AhR de plusieurs gènes (par exemple, HMOX1, SRXN1 et GCLM) ainsi que d’associer (au moins partiellement) à ce modèle la voie ATF4. Malgré leur complexité, les modèles SB constituent un investissement intéressant pour le développement de la toxicologie prédictive. / New understanding of biology shows more and more that the mechanisms that underlie toxicity are complex and involve multiple biological processes and pathways. Adverse outcome pathways (AOPs) and systems biology (SB) can be appropriate tools for studying toxicology at this level of complexity. This PhD thesis focuses on the elaboration of a SB model of the role of the Nrf2 pathway in the control of oxidative stress. The model’s calibration with experimental data (obtained with RPTEC/TERT1 renal cells exposed to various doses of potassium bromate) comprised several rounds of hypotheses stating/verification, through which new reactions were progressively added to the model. Some of these new hypotheses (e.g., direct action of potassium bromate on DCF, bleaching of DCF with time, etc.) could be confirmed by future experiments. Considered in a wider framework, this SB model was then evaluated and compared to two other computational models (i.e., an empirical dose-response statistical model and a dynamic Bayesian model) for the quantification of a ‘chronic kidney disease’ AOP. All parameter calibrations were done by MCMC simulations with the GNU MCSim software with a quantification of uncertainties associated with predictions. Even though the SB model was indeed complex to conceive, it offers insight in biology that the other approaches could not afford. In addition, using multiple toxicogenomic databases; interactions and cross-talks of the Nrf2 pathway with two other toxicity pathways (i.e., AhR and ATF4) were examined. The results of this last analysis suggest adding new AhR contribution to the control of some of the Nrf2 genes in our SB model (e.g., HMOX1, SRXN1 and GCLM), and integrating in it description of the ATF4 pathway (partially at least). Despites their complexity, precise SB models are precious investments for future developments in predictive toxicology.

Dans notre société de plus en plus mobile, nous constatons que les systèmes de communication mains libres sont devenus une norme, que ce soit pour les interactions homme-machine ou homme-homme. Cependant, il est difficile de garantir la qualité du signal de parole lors d'une prise de son distante car les microphones captent en plus du signal désiré le bruit de fond, la réverbération, le signal d'écho et les autres sources de parole concurrentes. Les antennes acoustiques associées aux techniques de formation de voies sont une solution efficace et aujourd'hui technologiquement réalisable. Grâce à leur directivité, elles améliorent le rapport signal sur bruit de même que, en exploitant la corrélation spatiale du champ sonore, elles permettent de réduire la réverbération, l'écho et le bruit. Les antennes acoustiques jouent un rôle croissant dans la téléphonie mains libres, la reconnaissance de locuteur, les systèmes à commande vocale, l'aide aux malentendants ou la surveillance audio. Dans cette thèse, pour s'adapter aux environnements variants dans le temps, aux non-stationnarités des signaux et aux éventuels mouvements du locuteur, nous considérons les antennes adaptatives de type GSC (Generalized Sidelobe Canceller) pour leur implémentation avantageuse. Cependant, l'un des défauts majeurs de cette antenne, couramment utilisée, réside dans la fuite du signal utile dans l'étage d'estimation du bruit provoquant de fortes dégradations voire l'auto-annulation de ce signal en sortie. Pour résoudre ce problème, nous proposons de mettre à profit la structure récursive spécifiquement dédiée à la gestion de la diaphonie dans la technique d'annulation adaptative de bruit bicapteur, nommée CTRANC (Crosstalk-Resistant Adaptive Noise Canceller). Ainsi, avant de proposer une extension de cette méthode au cas du GSC et donc de définir une nouvelle architecture récursive pour celui-ci, nous donnons dans un premier temps une analyse complète du CTRANC et proposons de nouveaux algorithmes adaptatifs dans le domaine fréquentiel. Par ailleurs, notre étude fournit également de nouveaux résultats sur les propriétés de convergence et l'existence d'un point d'équilibre pour le CTRANC. Enfin, des résultats expérimentaux confortent l'analyse et montrent l'efficacité des solutions proposées pour la suppression du signal de fuite et l'amélioration des performances.

L'écoulement gazeux inspiratoire dans les Voies Aériennes Supérieures (VAS) nasales est étudié en condition stationnaire numériquement et expérimentalement dans trois géométries choisies pour leur caractère particulièrement réaliste : une géométrie nasale post mortem issue d'un modèle de tête plastinée, et deux géométries VAS (l'une « saine », l'autre « pathologique ») obtenues in vivo à partir de données tomodensitométriques de patients. Le modèle de « nez plastiné » est lui aussi scannographié et sa géométrie est numériquement reconstruite en 3D. L'étude numérique (calcul CFD) consiste à résoudre les équations de Navier-Stokes dans chaque géométrie reconstruite en 3D après facétisation (sur Amira) puis génération de différents maillages volumiques (Amira ou Gambit TGrid), en régime laminaire et/ou turbulent et des débits inspiratoires jusqu'à 1 L/s. L'étude expérimentale consiste à mesurer les relations chute de pression - débit (jusqu'à 1,5 L/s) entre la région d'entrée du nez et la sortie des VAS, sur le modèle de nez plastiné et sur le modèle physique des VAS saines obtenu par stéréolithographie. Après définition des sections d'intérêt de chaque modèle sur des critères anatomiques et mécaniques, l'axe central est défini par tronçon comme la ligne joignant les points médians des sections et leur validation est faite à l'aide de la méthode de réflexion acoustique sur le modèle de nez plastiné. Les résultats concernent: (i) la comparaison expérimentale-numérique conduite sur la chute de pression globale dans deux modèles qui montre un écart inférieur à 10% jusqu'à un débit de 0,4 L/s ; (ii) la caractérisation comparée des trois géométries à partir de l'évolution sur l'axe du nez des valeurs d'aire, de diamètre hydraulique et du nombre de Reynolds local ; (iii) l'importance relative, au demeurant très variable en fonction de la géométrie de chaque modèle, des trois courants délimités par les cornets inférieur, moyen et supérieur ; (iv) les pertes de charge et les variations d'énergie cinétique en fonction du nombre de Reynolds, définis globalement ou par tronçon. Dans l'ensemble, les résultats révèlent le caractère complexe de l'écoulement nasal : essentiellement laminaire mais perturbé par la succession des changements géométriques le long de l'axe nasal, présentant une similitude entre narines gauche et droite dans la géométrie de nez plastiné mais non observée dans la géométrie in vivo, probablement en raison des phénomènes vaso-moteurs. Cette étude confirme l'intérêt d'utiliser la CFD dans la géométrie nasale propre à chaque patient.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 55-59.

Contexte : L'amiante est maintenant une cause avérée de cancer du larynx, mais le rôle des expositions professionnelles dans la survenue des cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) reste largement méconnu. Bien que plusieurs études aient rapporté des associations entre les expositions professionnelles et ces cancers, il est difficile de synthétiser les résultats et d'en tirer des conclusions définitives. Objectifs : (1) Le premier objectif est de synthétiser les données épidémiologiques disponibles sur les associations entre les cancers de la cavité buccale, du pharynx et du larynx (les cancers des VADS les plus fréquents) et les expositions professionnelles ; (2) le second objectif est, à partir des données d'une large étude cas-témoins, l'étude Icare, d'identifier les professions ou industries présentant des risques élevés de cancer des VADS, puis d'étudier le rôle de certaines expositions professionnelles suspectées (amiante, laines minérales (LM), poussières de ciment, silice). Matériel et méthodes : (1) Une recherche bibliographique et des séries de méta-analyses ont été réalisées pour certaines expositions professionnelles suspectées. (2) L'étude Icare est une étude cas-témoins en population générale française incluant 2415 cas de cancer des VADS et 3555 témoins. L'historique professionnel complet des sujets a été recueilli, avec une description détaillée de chaque emploi exercé. L'évaluation des expositions à l'amiante, aux LM, aux poussières de ciment et à la silice sur l'ensemble de la vie professionnelle a été réalisée à l'aide des matrices emplois-expositions développées dans le cadre du programme Matgéné (Institut de Veille Sanitaire). Résultats : Des méta-risques relatifs (méta-RR) significativement augmentés ont été observés pour le cancer du larynx et les expositions aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), aux gaz d'échappement de moteurs, au travail dans l'industrie textile et dans l'industrie du caoutchouc, et pour le cancer de la cavité buccale et du pharynx et les expositions à l'amiante, aux HAP et aux gaz d'échappement de moteurs. Des augmentations de risque significatives ont été observées pour plusieurs professions et secteurs d'activité exposant notamment aux nuisances présentant des méta-RR augmentés. Les résultats des analyses par nuisance confirment l'association entre l'amiante et le cancer du larynx et suggèrent également une association avec les cancers de la cavité buccale et du pharynx. Une association avec les poussières de ciment est également suggérée. Les résultats ne sont pas en faveur d'un rôle de l'exposition aux LM et à la silice.Conclusion : Ce travail renforce l'hypothèse d'un rôle des expositions professionnelles dans la survenue des cancers des VADS. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent des associations entre le risque de cancer des VADS et les expositions à l'amiante, aux HAP, aux poussières de ciment, et le travail dans l'industrie du caoutchouc.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

A l'origine de l'hématopoïèse se trouve les cellules souches hématopoïétiques (CSH). Elles constituent un pool de cellules rares présentes dans la moelle osseuse aux niveaux de zones particulières de l'os appelées niche. Les cellules de la niche produisent des cytokines, telles que la thrombopoïétine (TPO), qui régulent les CSH en contrôlant leur quiescence et leur auto-renouvellement. Peu de choses sont connues sur les mécanismes mis en place par la CSH et son environnement pour faire face aux dommages de l'ADN, notamment induits lors de radio- ou chimio-thérapies. Durant cette étude, nous avons mis en évidence un nouveau rôle de la TPO et de son récepteur Mpl dans la réparation de l'ADN des CSH en réponse à des stress génotoxiques. Les CSH déficientes ou haplo-insuffisantes pour Mpl, ou les CSH sauvages et cultivées en absence de TPO, présentent un défaut de réparation et une instabilité génomique. En réponse à l'irradiation, la TPO potentialise l'activation de la voie NF-kB qui permet l'induction du gène précoce Iex-1. La TPO est également l'activateur majeur de la voie ERK dans les CSH. IEX-1 et pERK forment un complexe tripartite avec DNA-PK, une protéine clé de la voie Non Homologous End Joining (NHEJ). La DNA-PK est fortement activée par la TPO, ce qui augmente la fidélité et l'efficacité de la voie NHEJ et permet d'améliorer l'intégrité génomique des CSH. Par ailleurs, nous montrons qu'une simple injection de TPO ou de son agoniste Romiplostim, avant irradiation ou injection de doxorubicine, limite la mutagénèse des CSH et leur perte de fonction associée. Cet effet est spécifique de la TPO, d'autres cytokines comme le SCF et le Flt3-L, n'ont aucun effet sur la réparation. Ces résultats montrent que la TPO contrôle directement les voies de signalisation aboutissant à la réparation de l'ADN des CSH. Ils ouvrent des perspectives nouvelles pour l'utilisation des agonistes de la TPO comme adjuvant protecteur avant radio- ou chimiothérapie pour minimiser les risques de développement de leucémies aigües myéloïdes secondaires. L'expression de Mpl étant haploinsuffisante pour la fonction de réparation de l'ADN, ces résultats suggèrent que Mpl pourrait être tumeur suppresseur en réponse aux traitements chimio-ou radio-thérapeutiques.

La sismique pétrolière est un domaine d'innovation continue depuis plus d'un siècle. Une part non négligeable des études concerne la séparation des différentes ondes se propageant dans le milieu exploré, en particulier les ondes de surface. A petite profondeur, les ondes de surfaces servent à la tomographie. Bien les connaître et les modéliser permet d'imager la proche surface. Quand la prospection est tournée vers les grandes profondeurs - soit 95% de l'industrie géophysique - ces ondes masquent les ondes de volume qui contiennent les informations sur les couches profondes. Il est donc fondamental de pouvoir s'en affranchir et l'étape de séparation est des plus importantes. Les ondes de surface peuvent cependant être utilisées pour une meilleure connaissance de la proche surface, ce qui permet d'en déduire après coup des paramètres utilisables pour améliorer l'imagerie en profondeur. La recherche s'est renouvelée dans ce domaine du fait de l'impulsion récente donnée par l'imagerie sismique passive à partir du bruit sismique ambiant ou la mise en place de nouvelles géométries d'acquisition. En parallèle, l'étude des champs pétroliers existants pour une meilleure exploitation tend à se développer dans l'industrie. La maîtrise de l'imagerie 4D (3 dimensions d'espace + le temps, appliqués à la surveillance de réservoir) devient dès lors une activité clé pour la recherche dans laquelle les variations des paramètres du sous-sol sont estimées. Le travail de thèse réalisé est issu des constatations suivantes : - En dépit de travaux très riches, les ondes de surface représentent encore un sujet d'investigation important en exploration géophysique. - Les expérimentations à l'échelle du laboratoire restent relativement peu usitées en géophysiques, en particuliers pour des études impliquant un grand nombre de points de mesure. La première partie de la thèse a permis de valider un environnement de laboratoire adapté à l'étude des ondes de surfaces, en particulier la mise en évidence d'un mélange " ondes de surface - ondes de volume " analogue à celui rencontré lors d' acquisitions terrestres. Ceci a pu être réalisé grâce à des gels d'Agar-agar de forte densité et la mise en place d'une chaine d'acquisition automatisée impliquant des réseaux de sources et de récepteurs denses. Une deuxième partie a permis de séparer les ondes de surface et les ondes de volume à l'aide de traitement d'antennes. Après séparation des ondes, il devient possible de suivre leurs variations de temps d'arrivées en présence de modification du milieu en surface et/ou en profondeur comme dans le cas d'une surveillance de réservoir en sismique pétrolière (4D). Une étude 4D complète a donc été réalisée, permettant de suivre non seulement les variations de temps d'arrivées mais également d'amplitude et de directions de départ et d'arrivées des ondes. Une méthode pour compenser les variations de vitesses parasites de la proche surface à été développée. Cette étude a été complétée par une étude issue de données terrains. Les profils de vitesse rencontrés sur le terrain font état de vitesses relativement faibles en surface. La conséquence en est que les différentes ondes de volume issues de la profondeur arrivent avec des angles d'incidences faibles et voisins les uns des autres. Les méthodes classiques de séparation d'ondes étant souvent inefficaces à ces angles, un chapitre a été consacré à l'étude des algorithmes de haute résolution dans le cadre de l'exploration sismique. Enfin, en tirant partie de la haute densité spatiale de points d'acquisitions rendue possible par l'environnement mise en place, une étude comparée de deux dispositifs - l'un théoriquement idéal mais peu réaliste et l'autre économiquement viable sur le terrain mais moins efficace - a permis de s'attaquer au problème des ondes réfléchies sur des diffractants en surface qui perturbent beaucoup les acquisitions actuelles. Une nouvelle solution de filtrage a été proposée pour le deuxième cas.

Les nouvelles attentes vis-à-vis des nouveaux trains à grande vitesse sont nombreuses: on les voudrait plus rapides, plus confortables, plus stables, tout en étant moins consommateur d'énergie, moins agressif vis-à-vis des voies, moins bruyants... Afin d'optimiser la conception de ces trains du futur, il est alors nécessaire de pouvoir se baser sur une connaissance précise de l'ensemble des conditions de circulations qu'ils sont susceptibles de rencontrer au cours de leur cycle de vie. Afin de relever ces défis, la simulation a un très grand rôle à jouer. Pour que la simulation puisse être utilisée dans des perspectives de conception, de certification et d'optimisation de la maintenance, elle doit alors être tout à fait représentative de l'ensemble des comportements physiques mis en jeu. Le modèle du train, du contact entre les roues et le rail, doivent ainsi être validés avec attention, et les simulations doivent être lancées sur des ensembles d'excitations qui sont réalistes et représentatifs de ces défauts de géométrie. En ce qui concerne la dynamique, la géométrie de la voie, et plus particulièrement les défauts de géométrie, représentent une des principales sources d'excitation du train, qui est un système mécanique fortement non linéaire. A partir de mesures de la géométrie d'un réseau ferroviaire, un paramétrage complet de la géométrie de la voie et de sa variabilité semblent alors nécessaires, afin d'analyser au mieux le lien entre la réponse dynamique du train et les propriétés physiques et statistiques de la géométrie de la voie. Dans ce contexte, une approche pertinente pour modéliser cette géométrie de la voie, est de la considérer comme un champ aléatoire multivarié, dont les propriétés sont a priori inconnues. En raison des interactions spécifiques entre le train et la voie, il s'avère que ce champ aléatoire n'est ni Gaussien ni stationnaire. Ce travail de thèse s'est alors particulièrement concentré sur le développement de méthodes numériques permettant l'identification en inverse, à partir de mesures expérimentales, de champs aléatoires non Gaussiens et non stationnaires. Le comportement du train étant très non linéaire, ainsi que très sensible vis-à-vis de la géométrie de la voie, la caractérisation du champ aléatoire correspondant aux défauts de géométrie doit être extrêmement fine, tant du point de vue fréquentiel que statistique. La dimension des espaces statistiques considérés est alors très importante. De ce fait, une attention toute particulière a été portée dans ces travaux aux méthodes de réduction statistique, ainsi qu'aux méthodes pouvant être généralisées à la très grande dimension. Une fois la variabilité de la géométrie de la voie caractérisée à partir de données expérimentales, elle doit ensuite être propagée au sein du modèle numérique ferroviaire. A cette fin, les propriétés mécaniques d'un modèle numérique de train à grande vitesse ont été identifiées à partir de mesures expérimentales. La réponse dynamique stochastique de ce train, soumis à un très grand nombre de conditions de circulation réalistes et représentatives générées à partir du modèle stochastique de la voie ferrée, a été ainsi évaluée. Enfin, afin d'illustrer les possibilités apportées par un tel couplage entre la variabilité de la géométrie de la voie et la réponse dynamique du train, ce travail de thèse aborde trois applications