Paralogs are present during ribosome biogenesis as well as in mature ribosomes in form of ribosomal proteins, and are commonly believed to play redundant functions within the cell. Two previously identified paralogs are the protein pair Ssf1 and Ssf2 (94% homologous). Ssf2 is believed to replace Ssf1 in case of its absence from cells, and depletion of both proteins leads to severely impaired cell growth. Results reveal that, under normal conditions, the Ssf paralogs associate with similar sets of proteins but with varying stabilities. Moreover, disruption of their pre-rRNP particles using high stringency buffers revealed that at least three proteins, possibly Dbp9, Drs1 and Nog1, are strongly associated with each Ssf protein under these conditions, and most likely represent a distinct subcomplex. In this study, depletion phenotypes obtained upon altering Nop7, Ssf1 and/or Ssf2 protein levels revealed that the Ssf paralogs cannot fully compensate for the depletion of one another because they are both, independently, required along parallel pathways that are dependent on the levels of availability of specific ribosome biogenesis proteins. Finally, this work provides evidence that, in yeast, Nop7 is genetically linked with both Ssf proteins. / Les paralogues sont présents lors de la biogenèse des ribosomes ainsi que dans les ribosomes matures sous forme de protéines ribosomiques, et sont généralement censées jouer des fonctions redondantes dans la cellule. Deux paralogues précédemment identifiées sont la paire de protéines Ssf1 et Ssf2 (94 % d'homologie). Ssf2 remplacerait Ssf1 en cas d’absence du dernier dans la cellule, et l’absence des deux protéines diminue la croissance cellulaire. Nos résultats révèlent que, dans des conditions normales, les paralogues Ssf s’associent à des ensembles de protéines similaires, mais avec différentes stabilités. De plus, la perturbation de leurs particules pré-rRNP à l’aide de tampons de haute stringence a révélé qu'au moins trois protéines, probablement Dbp9, Drs1 et Nog1, sont fortement associées à chaque protéine Ssf dans ces conditions, et très probablement représentent des sous-complexes distincts. Dans cette étude, les phénotypes cellulaires observés lors de la déplétion des protéines Nop7, Ssf1 et/ou Ssf2 ont révélé que les paralogues Ssf ne peuvent pas compenser entièrement pour la diminution de l'autre, car ils sont, indépendamment l’un de l’autre, nécessaires le long de voies de biogénèse ribosomale parallèles qui dépendent des niveaux de protéines impliqués dans la biogénèse des ribosomes disponibles. Enfin, ce travail fournit des preuves que, dans la levure, Nop7 est génétiquement lié aux deux protéines Ssf.

Introduction : La néphro-urétérectomie radicale (NUR) représente le traitement primaire pour les patients atteints d’une tumeur des voies excrétrices supérieures (TVES) non métastatique. Une approche ouverte ou laparoscopique peut être considérée. Malgré la présence de plusieurs études comparant les résultats périopératoires et oncologiques entre ces deux approches, aucunes études se basent sur une cohorte populationnelle. Objectif : Notre but est d’évaluer la morbidité péri-opératoire entre la NUR ouverte et laparoscopique en utilisant une cohorte populationnelle. Méthode : Nous avons utilisé la base de donnée Nationwide Inpatient Sample (NIS) pour identifier tous les patients atteints d’une TVES non métastatique, traités par NUR ouverte ou laparoscopique, entre 1998 et 2009. Au total, 7401 (90,8%) et 754 (9,2%) patients ont subi une NUR ouverte et laparoscopique, respectivement. Dans le but de contrôler les différences inhérentes entre les deux groupes, nous avons utilisé une analyse par appariement sur les scores de propension. Ainsi, 3016 (80%) patients avec NUR ouverte étaient appariés à 754 (20%) patients avec NUR laparoscopique. Intervention : Tous les patients ont subi une NUR. Mesures : Les taux de complications intra-opératoires et post-opératoires, de transfusions sanguines, d’hospitalisation prolongée et de mortalité intrahospitalière ont été mesurés. Des analyses de régression logistique on été utilisées pour notre cohorte, après appariement sur les scores de propension. Résultats et Limitations : Pour les patients traités par approche ouverte vs. laparoscopique, les taux suivants furent calculés : transfusions sanguines : 15 vs. 10% (p<0,001); complications intra-opératoires : 4,7 vs. 2,1% (p=0,002); complications post-opératoires : 17 vs. 15% (p=0,24); durée d’hospitalisation prolongée (≥ 5 jours) : 47 vs. 28% (p<0,001); mortalité intra-hospitalière 1,3 vs. 0,7% (p=0,12). Sur les analyses par régression logistique, les patients ayant été traités par NUR laparoscopique avaient moins de chance de recevoir une transfusion sanguine (odds ratio [OR]: 0,6, p<0,001), de subir une complication intra-opératoire (OR: 0,4, p=0,002), et d’avoir une durée prolongée d’hospitalisation (OR: 0,4, p<0,001). Globalement les taux de complications postopératoires étaient équivalents. Toutefois, l’approche laparoscopique était associée à moins de complications pulmonaires (OR: 0,4, p=0,007). Cette étude est limitée par sa nature rétrospective. Conclusion: Après ajustement de potentiels biais de sélection, la NUR par approche laparoscopique est associée à moins de complications intraopératoires et péri-opératoires comparée à la NUR par approche ouverte. / Background: Nephroureterectomy represents the primary management for patients with non-metastatic upper tract urothelial carcinoma (UTUC). Either an open (ONU) or laparoscopic (LNU) nephroureterectomy may be considered. Despite the presence of several reports comparing perioperative and cancer control outcomes between the two approaches, no reports relied on a population-based cohort. Objectives: To examine intraoperative and postoperative morbidity of ONU and LNU in a population-based cohort. Design, setting, and participants: We relied on the Nationwide Inpatient Sample (NIS) to identify patients with non-metastatic UTUC treated with ONU or LNU between years 1998 and 2009. Overall, 7401 (90.8%) and 754 (9.2%) patients underwent ONU and LNU, respectively. To adjust for potential baseline differences between the two groups, propensity-based matching was performed. This resulted in 3016 (80%) ONU patients matched to 754 (20%) LNU patients. Intervention: All patients underwent NU. Measurements: The rates of intraoperative and postoperative complications, blood transfusions, prolonged length of stay (pLOS), and in-hospital mortality were assessed for both procedures. Multivariable logistic regression analyses were performed within the post propensity-matched cohort. Results and limitations: For ONU vs. LNU respectively, the following rates were recorded: blood transfusions: 15 vs. 10% (P<0.001); intraoperative complications: 4.7 vs. 2.1% (P=0.002); postoperative complications: 17 vs. 15% (P=0.24); pLOS (≥5 days): 47 vs. 28% (P<0.001); in-hospital mortality: 1.3 vs. 0.7% (P=0.12). In multivariable logistic regression analyses, LNU patients were less likely to receive a blood transfusion (odds ratio [OR]: 0.6, P<0.001), to experience any intraoperative complications (OR: 0.4, P=0.002), and to have a pLOS (OR: 0.4, P<0.001). Overall postoperative complications were equivalent. However, LNU patients had fewer respiratory complications (OR: 0.4, P=0.007). This study is limited by its retrospective nature. Conclusions: After adjustment for potential selection biases, LNU is associated with fewer adverse intraoperative and perioperative outcomes than ONU.

La gestion du trafic sur les réseaux routiers se heurte aux nouveaux enjeux du développement durable. L'objectif n'est plus seulement de proposer aux usagers des temps de parcours raisonnables. Il faut aussi limiter la consommation énergétique et les émissions des gaz à effet de serre et des polluants qui y sont associées, afin de garantir une meilleure qualité de vie pour les générations actuelle et futures. Les exigences en matière de sécurité routière sont également renforcées et visent à éliminer le nombre de tués sur les routes. Les exploitants ont donc recours à diverses stratégies, souvent innovantes, pour au moins approcher la situation idéale. Néanmoins, si les décideurs disposent d'une plus grande capacité à mettre en œuvre leurs programmes dans le domaine, ils ont également l'obligation d'en évaluer les performances à divers stades. Cette thèse analyse les nouvelles stratégies de gestion des réseaux autoroutiers en identifiant leurs domaines d'application ainsi que leurs impacts potentiels et réels. Les limites des méthodes existantes d'évaluation a priori et/ou a posteriori sont mises en évidence et une nouvelle approche est proposée. Celle-ci associe les trois principaux critères d'une mobilité durable à un seul concept: le niveau de service, largement employé par les exploitants de réseaux. La méthodologie a fait l'objet d'une validation sur différentes opérations. Par ailleurs, se basant sur les résultats obtenus sur un ensemble d'opérations d'affectation variable des voies au niveau européen, la thèse propose un outil d'aide au choix d'une stratégie d'exploitation d'un réseau en fonction de la configuration de l'infrastructure et du niveau de congestion. Cet outil se présente sous la forme d'un catalogue de cas-types applicable au réseau d'Ile-de-France. La nouvelle approche d'évaluation proposée dans cette thèse présente l'intérêt de pouvoir facilement s'intégrer aux outils de simulation du trafic. Les impacts d'une opération d'exploitation routière sur la congestion, la sécurité et l'environnement peuvent ainsi être fournis par ces simulateurs dans le cadre de l'évaluation a priori. L'intégration est également possible au niveau des systèmes des centres de gestion du trafic, pour l'évaluation a posteriori. Par ailleurs, la thèse identifie des pistes potentielles pour des investigations futures. Tout d'abord, la gravité des accidents pourrait être prise en compte dans l'approche d'évaluation proposée, qui considère pour l'instant tous les accidents corporels confondus en raison du manque de données. De même, seules quatre stratégies d'affectation variable des voies sont proposées dans le catalogue de cas-types. Celui-ci pourrait donc être étendu à l'ensemble des opérations d'exploitation en suivant la même méthodologie décrite dans la thèse / Traffic management is facing the new issues of the sustainable development concept. The objective is not only to guarantee acceptable travels times over the networks anymore. Energy consumption as well as associated greenhouse gaz and pollutant emissions must be reduced for a better quality of life for current and future generations. Standards in road safety have also been reinforced and aim at cutting off the number of accident fatalities. Thus, traffic operators use the most innovating strategies. Nevertheless, if decision-makers have greater possibilities to implement their programmes, they also are committed to assess their performance at different stages. This doctoral thesis analyses the new strategies in motorway network management by identifying their respective domains of application as well as their potential and real impacts. Limitations of existing a priori and a posteriori evaluation methods are highlighted and a new approach is proposed. It associates the three main criteria of sustainable mobility to one concept: the level of service, which is widely used by network operators. The methodology is validated on several operations. Besides, based on results obtained from the various lane management operations implemented all accross Europe, the thesis proposes a tool to help in choosing the appropriate strategy according to the motorway layout and congestion level. The tool is presented in the form of a catalog of typical cases for the Ile-de-France motorway network. The new evaluation approach proposed in this thesis may be easily integrated in the available traffic simulation tools. Hence, the impacts of a traffic management operation on congestion, safety and the environment may be obtained as output from those simulators in the framewok of an a priori evaluation. This integration is also possible in the traffic management center systems, for a posteriori evaluations. Besides, the thesis identifies potential subjects for future research. Firstly, accident severity could be considered in the proposed evaluation approach, which takes into account all injury accidents at once by now, due to a lack of data. Likewise, only four manged lane strategies are included in the catalog, which could be extended to all the existing traffic management operations through the same methodology described in the thesis

De nos jours, les cultures mixtes sont considérées comme une sérieuse alternative aux cultures pures pour les procédés de biotechnologie. En effet, les cultures mixtes peuvent fonctionner en réacteur continu, dans des conditions non-stériles et traiter une grande variété de substrats organiques. La principale restriction de l'utilisation de ces bioprocédés en cultures mixtes réside dans leur instabilité liée à la présence de voies métaboliques non désirées résultant d'interactions microbiennes complexes. Notamment, le rôle des bactéries de faible abondance reste à être élucidé. Ce travail a donc consisté, dans un premier temps à déterminer le rôle des bactéries minoritaires dans la production d'hydrogène par voie fermentaire en utilisant un chémostat alimenté en continu avec un milieu à base de glucose. Sept inocula ont été cultivés dans les mêmes conditions opératoires. De façon remarquable, Clostridium pasteurianum a été retrouvé comme espèce dominante de l'écosystème six fois sur sept. Seules la nature et la diversité des espèces minoritaires variaient d'un écosystème à l'autre. Ainsi, il a été montré que la structure des communautés microbiennes a une influence significative sur la production de bio-hydrogène. Au sein de ces communautés, les bactéries en proportion minoritaires jouent un rôle clé en orientant le métabolisme globale de l'écosystème. La deuxième étape de ce travail a consisté à utiliser certaines de ces espèces minoritaires comme Ingénieurs Ecologiques des Ecosystèmes microbiens (IEEM). Pour cela, la structure d'une communauté microbienne productrice d'hydrogène a été modifiée artificiellement en introduisant des souches bactériennes exogènes aux fonctions redondantes et/ou complémentaires des souches indigènes. Les résultats en réacteur batch ont montré que les performances de production d'hydrogène pouvaient être améliorées jusqu'à un facteur 3,5 par l'ajout de certaines souches. Dans l'ensemble, les résultats obtenus ne peuvent être expliqués par de simples interactions trophiques et suggèrent la présence de mécanismes d'interactions de coopération entre microorganismes. De plus, sous des conditions opératoires plus favorables (inoculum, milieu), l'insertion de certaines espèces minoritaires a permis plutôt de stabiliser le métabolisme de l'écosystème microbien sans pour autant en affecter favorablement la production d'hydrogène. Dans tous les cas, les interactions compétitives n'ont pas été favorables à la production d'hydrogène. Enfin, des essais en réacteur continu ont montré que le mode d'implantation des souches peut être un facteur primordial pour l'utilisation d'IEEM. En conclusion, ce travail a montré la potentialité d'utiliser des bactéries exogènes, en proportions minoritaires, comme facteurs biotiques pour stabiliser et/ou orienter les métabolismes microbiens vers des fonctions d'intérêt au sein des cultures mixtes microbiennes. / Nowadays mixed cultures are considered as a serious alternative to pure cultures in biotechnological processes. Mixed cultures can be operated continuously, under unsterile conditions and from various organic substrates. One of the most constraints remains the chronic instability of the mixed culture processes due to the presence of unwanted metabolic pathways resulting from complex microbial interactions. More particularly the role of bacteria in low abundance remains to be elucidated. Therefore this work consisted initially to determine the contribution of sub-dominant bacteria to fermentative hydrogen production using a chemostat continuously fed with a glucose-based medium. Seven inocula were grown under the same operating conditions. Interestingly, Clostridium pasteurianum was found as dominant in six assays on seven at steady state. Only the minority bacterial population differed with regards to their identity and diversity. Acting as true keystone species, these minority bacteria impacted substantially the metabolic network of the overall ecosystem despite their low abundance. In a second step, this work consisted in using some of these minority species as Ecological Engineers of Microbial Ecosystem (EEME). In order to study this aspect, the structure of a hydrogen-producing microbial community has been artificially modified by adding exogenous bacterial strains with redundant functions and/or complementary native strains. Results in batch reactors have shown that the hydrogen production performances could be improved to a 3.5 factor by the addition of certain strains. Results obtained can not be explained by simple trophic interactions and suggest the presence of interaction mechanism of cooperation among microorganisms. Moreover, under more favourable operating conditions (inoculum, culture medium), the addition of certain species in low abundance could stabilize the metabolism of microbial ecosystem without necessarily favourably affect the hydrogen production. In all cases, competitive interactions were not favourable for hydrogen production. Trials were then realised in continuous reactors. These trials have shown that the method used to implant strains in reactors could be a key factor for using the EEME.As a conclusion, this study has shown the potential to use exogenous bacteria, in minority proportions, as biotic factors to stabilised and/or guides microbial metabolisms to functions of interest within microbial mixed cultures.

La leucémie lymphoïde chronique (LLC), caractérisée par une résistance à l'apoptose in vivo et par la faible immunogénicité des cellules leucémiques est une maladie de présentation hétérogène. L'immunochimiothérapie a permis de progresser dans son traitement, mais l'identification de nouvelles cibles d'immunothérapie serait souhaitable. Dans ce contexte, la présence de TLR-7 et TLR-9 sur les cellules de LLC est une piste intéressante. L'objectif principal de cette étude était ainsi de préciser les effets in vitro de l'engagement de TLR-7 et TLR-9 sur les cellules tumorales par leur ligands respectifs Imiquimod R837 et ODN CpG M362. Ces effets ont été examinés sur des LLC classées en formes cliniques et/ou selon leur statut mutationnel IgVH. Les cellules séparées de 40 patients ont été cultivées pendant trois jours, avec du milieu seul, de l'acétate phorbolmyristate (PMA) ou d'Imiquimod ou d'ODN. La cytométrie en flux a permis d'étudier l'expression des TLRs et d'antigènes de différenciation au niveau des cellules B tumorales, d'évaluer l'apoptose, la prolifération et de doser les cytokines. Les voies de signalisation ont été explorées par une technique d'antibody-array et par western blot. Les résultats confirment que les TLRs sont actifs et répondent à leurs ligands sur les cellules leucémiques. L'Imiquimod induit une apoptose accrue des cellules tumorales, surtout chez les patients stables et mutés, impliquant également la voie p38MAPK. L'ODN induit la prolifération des cellules tumorales et les protège de l'apoptose, surtout pour les patients avec une forme agressive et/ou non mutée. Ceci s'accompagne de l'activation de nombreuses protéines anti-apoptotiques et de la production d'IL-8 et d'IL-6. Ces résultats suggèrent que l'Imiquimod et l'ODN pourraient entrer dans une stratégie d'immunothérapie adjuvante pour les patients atteints de LLC / Chronic lymphoid leukemia (CLL), characterized by in vivo resistance to apoptosis and poor immunogenicity of leukemic cells is a hetereogeneous disease. Immunochemotherapy has allowed to progress greatly in its treatment, but the identification of new immunotherapy targets would be welcome. In this context, the presence of TLR-7 and TLR-9 on CLL cells is a promising prospect. The main objective of this work was therefore to precise the effects of in vitro engagement of TLR-7 and TLR-9 on tumor cells by their respective ligands Imiquimod R837 and ODN CpG M362. These effects were examined on CLL classified according to clinical evolution and /or according to their IgVH mutational status. Separated cells from 40 patients were cultured for three days with medium alone, acetate phorbolmyristate (PMA) or Imiquimod or ODN. Flow cytometry allowed to study the expression of TLRs and differentiation antigens on CLL cells' surface, to evaluate apoptosis, measure proliferation and assay cytokines production. Signaling pathways were further studied by antibody-array and western blot. Data obtained confirmed that TLRs are active and respond to their ligands on CLL B-cells. Imiquimod induces increased apoptosis, especially in patients with stable disease or mutated IgVH, with the additional involvement of the p38MAPK pathway. ODN induces cell proliferation and protects them from apoptosis, mostly for patients with an aggressive disease and/or unmutated IgVH. This is concomitant of the activation of anti-apoptotic proteins and of the production of IL-8 and IL-6. These results suggest that Imiquimod and ODN could enter in an adjuvant immunotherapy strategy in CLL

Des techniques d’exploration de la fonction respiratoire nécessitant une coopération minimale, réalisables en ventilation spontanée, sans anesthésie, sont nécessaires chez les jeunes enfants asthmatiques. De telles méthodes sont la mesure de l’impédance respiratoire par la technique des oscillations forcées, la mesure de la résistance spécifique des voies aériennes par pléthysmographie ou la capnographie qui mesure la concentration de CO2 dans le gaz expiré. L’objectif principal de travail a été l’amélioration du diagnostic de l’asthme infantile en utilisant des études cliniques et fondamentales. Une étude clinique incluant des enfants asthmatiques et témoins a montré que la spécificité de la résistance est améliorée en expiration par rapport à l’inspiration du au fait que la fermeture de la glotte à l’expiration est proportionnelle au degré de l’obstruction bronchique. Une autre étude a démontré que le diagnostic de l’asthme est amélioré par le calcul des variations d’admittance respiratoire à un bronchodilatateur, ce calcul n’étant pas influencé par l’artefact des voies aériennes supérieures. Une étude a montré que la mesure de la résistance spécifique des voies aériennes en ventilation spontanée est surestimée par rapport à la mesure en halètement. La capnographie est une méthode noninvasive qui donne des renseignements sur l’inhomogénéité de la ventilation pendant une obstruction bronchique aigue. Toutefois, elle peut être limitée chez le jeune enfant par une fréquence ventilatoire élevée. Une étude expérimentale a été menée chez le lapin pour valider les indices capnographiques à différentes fréquences ventilatoires pour identifier la présence d’une obstruction aigue / Shorter lung function testing methods are needed in young asthmatic children, requiring minimal cooperation, performed in spontaneous breathing, without anaesthesia. Such methods are measurement of respiratory impedance by forced oscillations technique, measurement of specific airway resistance by plethysmography or capnography, measurement of CO2 concentration in expired air. The main objective of this work was to improve pediatric asthma diagnosis by using clinical and experimental studies. A study including asthmatic and control children showed that the specificity of resistance was improved in expiration compared to inspiration due to the fact that the glottis closure during expiration was proportional to the degree of airway obstruction. Another clinical study demonstrated that asthma diagnosis was improved by computation of respiratory admittance response to a bronchodilator because this computation is not affected by upper airways artifact. A study showed that specific airway resistance measured during spontaneous breathing was overestimated compared to panting metthod. Capnography is a non invasive technique. The shape of the expired CO2 time course is altered by the non homogenous distribution of ventilation resulting from bronchoconstriction. But its clinical usefulness in young children may be limited by the relatively high respiratory rate. An experimental study was conducted in rabbits to validate capnogram shape indices at different rates of breathing during airway constriction by methacholine. The indices have detected the acute airway obstruction even at high frequencies, frequencies usually presented by infants during an acute bronchoconstriction

Les carences précoces en donneurs de méthyles (vitamines B9 et B12 notamment) sont à l’origine de malformations congénitales. Elles exercent un effet délétère sur le développement du cerveau et sont associées à une augmentation de l’incidence de pathologies neurologiques et neurodégénératives à l’âge adulte. Un modèle murin de carence en donneurs de méthyles, le modèle MDD, a été développé au laboratoire et a permis d’étudier la réponse à cette carence, et de mettre en évidence des altérations de la structure cérébrale et des défauts de locomotion chez les ratons issus de mères carencées. Ce comportement est contrôlé par le cervelet, dont on sait que le développement est altéré chez les MDD. En revanche, les mécanismes moléculaires mis en jeu dans la réponse à la carence dans le cervelet restent peu compris. Afin d’étudier les gènes et voies de signalisation dérégulés chez les MDD, nous avons réalisé l’étude du transcriptome du cervelet des ratons carencés. Puis, nous nous sommes intéressés aux modifications épigénomiques engendrées par la carence en analysant leur miRnome et les modifications des protéines histones dans leur cervelet. Nous avons mis en évidence des altérations des voies wnt, dans le cervelet des femelles carencées, qui n’ont pas été retrouvées chez les mâles. De même, de nombreux gènes impliqués dans le développement et les fonctions synaptiques sont dérégulés chez les femelles. Nous avons aussi montré des variations de plusieurs marques d’acétylation et de méthylation des histones chez les MDD. Enfin, de manière plus ciblée, nous avons mis en évidence un miARN dont l’expression diminue dans le cervelet des ratons carencés : miR-344-5p. Nos premiers résultats semblent indiquer qu’il est impliqué dans le contrôle de la mort cellulaire. Ces résultats montrent l’implication de dérégulations globales dépendantes du sexe mais aussi des altérations ciblées dans la réponse à la carence. Une amélioration de la compréhension de ces mécanismes moléculaires nous permettra de mieux appréhender le lien qui existe entre carence précoce en donneurs de méthyles, développement cérébral et incidence de pathologies à l’âge adulte / Early methyl-donor deficiencies (e.g. B9 and B12 vitamins) can lead to congenital disabilities. They are behind developmental abnormalities of the brain, and are associated with the development of neurological and neurodegenerative diseases at adulthood as well. In the lab, we developed a methyl donor deficiency rat model called MDD. It has allowed us to show structure alterations of several brain areas and also locomotor coordination impairments in pups born from dams fed a MDD diet. Cerebellum is the brain structure involved in the control of this behavior and we know its development is delayed in MDD. However, the molecular mechanisms underlying methyl donor deficiency still remain misunderstood in this brain structure. In order to study genes and signaling pathways dysregulated in MDD, we performed transcriptomic analysis of deficient pups’ cerebellum. We also led miRnome analyses and histone modifications investigations with the purpose of understanding epigenomic modifications caused by MDD. We showed alterations of wnt signaling pathways in female’s cerebellum which we did not find in males. We also found that several genes involved in cerebellum’s development and synaptic function were dysregulated in females. Regarding epigenomic regulation, acetylation and methylation of histone marks were also modified in females. Finally, we chose miR-344-5p as an interesting candidate to study more specific epigenetic modifications. Its expression is decreased in MDD and it seems to be involved in cellular death control, according to our first results. These results shed light on global dysregulations, in a sex-dependent manner, as a consequence of methyl donor deficiency but also more specific alterations. A better understanding of the molecular mechanisms taking place in response to MDD could help us to link methyl donor deficiency, brain development and neurodegenerative pathologies occurrence at adulthood

Comprendre le comportement du système visuel rétino-thalamo-cortico-colliculaire (i.e. précoce) dans une situation d'images naturelles est d'une importance capitale pour comprendre ce qui se passe ensuite dans le cerveau. Pour comprendre ces comportements, les neurobiologistes ont étudié les voies standard, Parvocellulaires et Magnocellulaires, depuis des décennies. Cependant, il y a aussi la voie non-standard, ou Koniocellulaire, qui joue un rôle modulateur important dans les traitements local, global, et entremêlé, pour atteindre de tels comportements. Particulièrement, l'analyse standard du mouvement réalisée par la voie Magno est alternée avec des réactions rapides, comme la fuite ou l'approche à des mouvements spécifiques, qui sont pré-câblés dans la voie Konio. De plus, l'étude d'une tâche de fixation dans une situation réelle, par exemple quand un prédateur s'approche lentement de sa proie, implique non seulement un mécanisme de mouvement, mais nécessite également l'utilisation de la voie Parvo, qui analyse, au moins, le contraste de l'image. Ici, nous étudions dans un modèle neuronal de calcul bio-inspiré comment ces voies peuvent être modélisées avec un ensemble minimal de paramètres, afin de fournir des résultats numériques robustes lors d'une tâche réelle. Ce modèle repose sur une étude approfondie pour intégrer des éléments biologiques dans l'architecture des circuits, les constantes de temps et les caractéristiques de fonctionnement des neurones. Nos résultats montrent que notre modèle, bien que fonctionnant via des calculs locaux, montre globalement un bon comportement de réseau en termes d'espace et de temps, et permet d'analyser et de proposer des interprétations de l'interaction entre le thalamus et le cortex. À une échelle plus macroscopique, les comportements du modèle sont reproductibles et peuvent être qualitativement comparés à des mesures de fixation oculaire chez l'homme. Cela est également vrai lorsque l'on utilise des images naturelles, où quelques paramètres sont légèrement modifiés, en gardant des résultats qualitativement humains. Les résultats de robustesse montrent que les valeurs précises des paramètres ne sont pas critiques, mais leur ordre de grandeur l'est. Une instabilité numérique ne se produit qu'après une variation de 100% d'un paramètre. Nous pouvons donc conclure que cette approche systémique est capable de représenter les changements de l'attention en utilisant des images naturelles, tout en étant algorithmiquement robuste. Cette étude nous donne ainsi une interprétation possible sur le rôle de la voie Konio, tandis qu'en même temps elle nous permet de participer au débat sur les low et high-roads des flux attentionnel et émotionnel. Néanmoins, d'autres informations, comme la couleur, sont également présentes dans le système visuel précoce, et pourraient être prises en considération, ainsi que des mécanismes corticaux plus complexes, dans les perspectives de ce travail / Understanding the behavior of the retino-thalamo-cortico-collicular (i.e. early) visual system in a natural images situation is of utmost importance to understand what further happens in the brain. To understand these behaviors, neuroscientists have looked at the standard Parvocellular and Magnocellular pathways for decades. However, there is also the non-standard Koniocellular pathway, which plays an important modulating role in the local, global, and intermingled processing carried out to achieve such behaviors. Particularly, the standard motion analysis carried out by the Magno pathway is alternated with rapid reactions, like fleeing or approaching to specific motions, which are hard-wired in the Konio pathway. In addition, studying a fixation task in a real situation, e.g., when a predator slowly approaches its prey, not only involves a motion mechanism, but also requires the use of the Parvo pathway, analyzing, at least, the image contrast. Here, we study in a bio-inspired computational neural model how these pathways can be modeled with a minimal set of parameters, in order to provide robust numerical results when doing a real task. This model is based upon an important study to integrate biological elements about the architecture of the circuits, the time constants and the operating characteristics of the different neurons. Our results show that our model, despite operating via local computations, globally shows a good network behavior in terms of space and time, and allows to analyze and propose interpretations to the interplay between thalamus and cortex. At a more macroscopic scale, the behaviors emerging from the model are reproducible and can be qualitatively compared to human-made fixation measurements. This is also true when using natural images, where just a few parameters are slightly modified, keeping the qualitatively human-like results. Robustness results show that the precise values of the parameters are not critical, but their order of magnitude matters. Numerical instability occurs only after a 100% variation of a parameter. We thus can conclude that such a reduced systemic approach is able to represent attentional shifts using natural images, while also being algorithmically robust. This study gives us as well a possible interpretation about the role of the Konio pathway, while at the same time allowing us to participate in the debate between low and high-roads in the attentional and emotional streams. Nevertheless, other information, such as color, is also present in the early visual system, and should be addressed together with more complex cortical mechanisms in a sequel of this work

Chez les patients mucoviscidosiques (CF), l'épithélium des voies aériennes est souvent lésé et remodelé. Que le remodelage soit lié à l'infection et/ou l'inflammation inhérentes à la pathologie ou à un processus de régénération dérégulée reste à déterminer. Le premier objectif de cette thèse a été de déterminer le rôle de l'inflammation dans le remodelage et la régénération de l'épithélium bronchique CF. Grâce à un modèle in vitro de culture en interface air-liquide, nous avons montré qu'en absence d'infection et d'inflammation exogènes, la régénération épithéliale CF est anormale et retardée, et que l'épithélium régénéré est remodelé, en comparaison d'un épithélium régénéré non-CF. En outre, en générant une inflammation chronique dans les cultures CF et non-CF, nous avons pu attribuer un rôle pour l'inflammation endogène (mémoire inflammatoire) des cellules CF dans l'augmentation de la hauteur épithéliale et dans le développement de l'hyperplasie des cellules basales, un rôle essentiel de l'inflammation exogène dans le développement de l'hyperplasie des cellules mucipares, et l'absence d'influence de l'inflammation dans le retard de différenciation des cellules ciliées épithéliales CF. Le second objectif de cette thèse a été d’identifier une molécule susceptible d’être anti-remodelage et/ou pro-régénératrice. Les résultats obtenus montrent qu’une molécule issue des agro-ressources régionales régule l'augmentation de la hauteur épithéliale et l'hyperplasie des cellules basales et sécrétoires, favorise la différenciation des cellules ciliées, et réduit l'inflammation et de synthèse de la mucine MUC-5AC, tant dans les cultures CF quand dans les cultures non-CF soumises à une inflammation chronique. Enfin, la molécule restaure la sécrétion des ions chlorure CFTR-dépendante dans les cultures CF. Cette molécule semble donc être un candidat médicament prometteur pour le traitement de la CF. / The airway epithelium of cystic fibrosis (CF) patients is frequently injured and remodeled. Whether these alterations are related to infection and/or inflammation or to a dysregulated regeneration process remains to be elucidated. The first objective of this study was to determine the involvement of inflammation in remodeling and regeneration of the CF airway epithelium. Using an in vitro model of airway epithelial cell culture at the air-liquid interface, we demonstrated that, in absence of exogenous infection and inflammation, the CF airway epithelium regeneration was abnormal, delayed, and led to the reconstitution of a remodeled epithelium, in comparison to a non-CF regenerated airway epithelium. Moreover, by inducing a chronic inflammation in non-CF and CF cultures, we were able to attribute a role of the endogenous inflammation of CF cells (inflammatory memory) in the airway epithelium height increase as well as in the basal cell hyperplasia development, an essential involvement of exogenous inflammation in the development of goblet cell hyperplasia, and the absence of implication of inflammation in the ciliated cell differentiation delay. The second objective of this study was to identify an anti-remodeling and/or pro-regenerative molecule. The results we obtained showed that a molecule derived agro-resources regulated the increase in the airway epithelium height as well as the basal and goblet cell hyperplasia development, favored the ciliated cell differentiation, decreased the inflammation and the production of the MUC5-AC mucin, in the CF cultures an in the chronically inflamed non-CF cultures. Finally, this molecule restored chloride secretion through CFTR in CF cultures. In conclusion, the chosen molecule seems to be a promising therapeutics for cystic fibrosis.

Une Interface Cerveau-Machine (ICM) est un système permettant de transformer l'activité neurale du cerveau en une commande d'effecteurs externes. Cette étude correspond à une étape vers une ICM totalement autonome fonctionnant dans un environnement naturel ce qui est d'une importance cruciale pour les futures applications cliniques d'une ICM. Pour représenter l'environnement naturel, des expériences avec une ICM binaire asynchrone ont été réalisées avec des animaux libres de se mouvoir. En comparaison avec les études précédentes, des expériences sur le long terme ont été réalisées, ce qui est plus conforme aux exigences des applications de la vie réelle. L'objectif principal de cette étude est de différencier le modèle spécifique neuronal lié à l'intention d'action de l'activité de fond du cerveau chez des animaux libres de tous mouvements. Pour atteindre le niveau nécessaire de sélectivité, l'analyse Multi-Voies PLS a été choisie sachant qu'elle fournit simultanément un traitement du signal dans plusieurs domaines, à savoir, temporel, fréquentiel et spatial. Pour améliorer la capacité de l'approche générique Multi-Voies PLS pour le traitement de données à grandes dimensions, l'algorithme « Itérative NPLS » est introduit dans notre travail. En ayant des besoins plus faibles en mémoire, cet algorithme fournit des traitements de grands ensembles de données, permet une résolution élevée, préserve l'exactitude de l'algorithme générique et démontre une meilleure robustesse. Pour la calibration adaptative d'un système ICM, l'algorithme récursif NPLS est proposé. Finalement, l'algorithme pénalisé NPLS est développé pour la sélection efficace d'un sous-ensemble de fonctions, à savoir, un sous-ensemble d'électrodes. Les algorithmes proposés ont été testés sur des ensembles de données artificielles et réelles. Ils ont démontré une performance qui est comparable à celle d'un algorithme générique NPLS. Leur efficacité de calcul est acceptable pour les applications en temps réel. Les algorithmes développés ont été appliqués à la calibration d'un système ICM et ont été utilisés dans des expériences d'ICM avec bouclage en temps réel chez des animaux. Enfin, les méthodes proposées représentent une approche prospective pour de futurs développements de systèmes ICM humains. / Brain Computer Interface (BCI) is a system for translation of brain neural activity into commands for external devices. This study was undertaken as a step toward the fully autonomous (self-paced) BCI functioning in natural environment which is of crucial importance for BCI clinical applications. To model the natural environment binary self-paced BCI experiments were carried out in freely moving animals. In comparison to the previous works, the long-term experimental sessions were carried out, which better comply with the real-life applications requirements. The main goal of the study was to discriminate the specific neuronal pattern related to the animal's control action against background brain activity of freely-moving animal. To achieve the necessary level of selectivity the Multi-Way Analysis was chosen since it provides a simultaneous signal processing in several domains, namely, temporal, frequency and spatial. To improve the capacity of the generic Multy-Way PLS approach for treatment of high-dimensional data, the Iterative NPLS algorithm is introduced in the current study. Having lower memory requirements it provides huge datasets treatment, allows high resolution, preserves the accuracy of the generic algorithm, and demonstrates better robustness. For adaptive calibration of BCI system the Recursive NPLS algorithm is proposed. Finally, the Penalized NPLS algorithm is developed for effective selection of feature subsets, namely, for subset of electrodes. The proposed algorithms were tested on artificial and real datasets. They demonstrated performance which either suppress or is comparable with one of the generic NPLS algorithm. Their computational efficiency is acceptable for the real-time applications. Developed algorithms were applied for calibration of the BCI system and were used in the real-time close-loop binary BCI experiments in animals. The proposed methods represent a prospective approach for further development of a human BCI system.