Contexte : L'amiante est maintenant une cause avérée de cancer du larynx, mais le rôle des expositions professionnelles dans la survenue des cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) reste largement méconnu. Bien que plusieurs études aient rapporté des associations entre les expositions professionnelles et ces cancers, il est difficile de synthétiser les résultats et d'en tirer des conclusions définitives. Objectifs : (1) Le premier objectif est de synthétiser les données épidémiologiques disponibles sur les associations entre les cancers de la cavité buccale, du pharynx et du larynx (les cancers des VADS les plus fréquents) et les expositions professionnelles ; (2) le second objectif est, à partir des données d'une large étude cas-témoins, l'étude Icare, d'identifier les professions ou industries présentant des risques élevés de cancer des VADS, puis d'étudier le rôle de certaines expositions professionnelles suspectées (amiante, laines minérales (LM), poussières de ciment, silice). Matériel et méthodes : (1) Une recherche bibliographique et des séries de méta-analyses ont été réalisées pour certaines expositions professionnelles suspectées. (2) L'étude Icare est une étude cas-témoins en population générale française incluant 2415 cas de cancer des VADS et 3555 témoins. L'historique professionnel complet des sujets a été recueilli, avec une description détaillée de chaque emploi exercé. L'évaluation des expositions à l'amiante, aux LM, aux poussières de ciment et à la silice sur l'ensemble de la vie professionnelle a été réalisée à l'aide des matrices emplois-expositions développées dans le cadre du programme Matgéné (Institut de Veille Sanitaire). Résultats : Des méta-risques relatifs (méta-RR) significativement augmentés ont été observés pour le cancer du larynx et les expositions aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), aux gaz d'échappement de moteurs, au travail dans l'industrie textile et dans l'industrie du caoutchouc, et pour le cancer de la cavité buccale et du pharynx et les expositions à l'amiante, aux HAP et aux gaz d'échappement de moteurs. Des augmentations de risque significatives ont été observées pour plusieurs professions et secteurs d'activité exposant notamment aux nuisances présentant des méta-RR augmentés. Les résultats des analyses par nuisance confirment l'association entre l'amiante et le cancer du larynx et suggèrent également une association avec les cancers de la cavité buccale et du pharynx. Une association avec les poussières de ciment est également suggérée. Les résultats ne sont pas en faveur d'un rôle de l'exposition aux LM et à la silice.Conclusion : Ce travail renforce l'hypothèse d'un rôle des expositions professionnelles dans la survenue des cancers des VADS. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent des associations entre le risque de cancer des VADS et les expositions à l'amiante, aux HAP, aux poussières de ciment, et le travail dans l'industrie du caoutchouc.

L’objectif principal de notre travail était d’évaluer deux nouvelles technologies, l’arcthérapie par la technique Rapid’Arc de chez Varian Medical System® et l’irradiation hélicoïdale avec Tomotherapy Hi-Art de chez Accuray® dans les tumeurs des Voies Aéro-Digestives Supérieures. Dans un premier temps, nous avons montré que ces 2 techniques étaient équivalentes du point de vue de la délivrance de la dose à partir de cas théoriques (30 cas) mais également in vivo à partir d’une population de patients analysée de façon prospective dans le cadre de l’étude nationale ARTORL (115 cas). Puis, nous avons cherché à augmenter le ratio thérapeutique en combinant l’une de ces 2 techniques avec des nouvelles techniques d’irradiation en conditions stéréotaxiques (Cyberknife d’Accuray® et Vero de Brainlab®). Nous avons étudié ensuite la toxicité radio-induite la plus fréquente dans notre population, à savoir la xérostomie. Aucun facteur prédictif de toxicités n’a pu être mis en évidence. Toutefois, nous avons pu créer un modèle prédictif de la fonction de récupération de la glande sous maxillaire, celles-ci étant souvent moins bien protégées. L’ensemble de ces résultats confirme les capacités « conformationnelles » de ces 2 nouvelles techniques innovantes et de leurs équivalences d’un point de vue dosimétrique et surtout clinique. Par ailleurs, cette équivalence dosimétrique de ces deux machines a également été retrouvée dans l’irradiation de tumeur pelvienne, dans le cadre de l’étude prospective ARTPELVIS. Le suivi ultérieur de ces populations permettra de confirmer l’équivalence clinique de ces 2 techniques d’un point de vue carcinologique. / The main objectif of our work was to assess two new technologies, arctherapy by Rapid'Arc technology from Varian Medical System® and helical irradiation with Tomotherapy Hi-Art, Accuray® in Head and Neck cancer. First, we showed that these 2 techniques were equivalent in terms of dose delivery from theoretical cases (30 cases), but also in vivo from a population of patients analyzed prospectively included in the national study ARTORL (115 cases). Then, we tried to increase the therapeutic ratio by combining one of these 2 techniques with new techniques for stereotactic irradiation (Cyberknife of Accuray® and Vero Brainlab®). We then studied the most common toxicity in our population, ie xerostomia. No predictif factor could be highlighted. However, we were able to create a predictive model of the recovery function of the sub-mandibular gland, they tend to be less well protected. All these results confirm the "conformational" capacity of these two new innovative techniques, their equivalences dosimetric and especially clinically. These results were confirmed in an another location in the prospective study ARTPELVIS. Subsequent monitoring of these populations will confirm the clinical equivalence of these new technologies.

Contexte : L’amiante est maintenant une cause avérée de cancer du larynx, mais le rôle des expositions professionnelles dans la survenue des cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) reste largement méconnu. Bien que plusieurs études aient rapporté des associations entre les expositions professionnelles et ces cancers, il est difficile de synthétiser les résultats et d’en tirer des conclusions définitives. Objectifs : (1) Le premier objectif est de synthétiser les données épidémiologiques disponibles sur les associations entre les cancers de la cavité buccale, du pharynx et du larynx (les cancers des VADS les plus fréquents) et les expositions professionnelles ; (2) le second objectif est, à partir des données d’une large étude cas-témoins, l'étude Icare, d'identifier les professions ou industries présentant des risques élevés de cancer des VADS, puis d'étudier le rôle de certaines expositions professionnelles suspectées (amiante, laines minérales (LM), poussières de ciment, silice). Matériel et méthodes : (1) Une recherche bibliographique et des séries de méta-analyses ont été réalisées pour certaines expositions professionnelles suspectées. (2) L'étude Icare est une étude cas-témoins en population générale française incluant 2415 cas de cancer des VADS et 3555 témoins. L'historique professionnel complet des sujets a été recueilli, avec une description détaillée de chaque emploi exercé. L'évaluation des expositions à l'amiante, aux LM, aux poussières de ciment et à la silice sur l’ensemble de la vie professionnelle a été réalisée à l'aide des matrices emplois-expositions développées dans le cadre du programme Matgéné (Institut de Veille Sanitaire). Résultats : Des méta-risques relatifs (méta-RR) significativement augmentés ont été observés pour le cancer du larynx et les expositions aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), aux gaz d'échappement de moteurs, au travail dans l'industrie textile et dans l'industrie du caoutchouc, et pour le cancer de la cavité buccale et du pharynx et les expositions à l'amiante, aux HAP et aux gaz d'échappement de moteurs. Des augmentations de risque significatives ont été observées pour plusieurs professions et secteurs d'activité exposant notamment aux nuisances présentant des méta-RR augmentés. Les résultats des analyses par nuisance confirment l'association entre l'amiante et le cancer du larynx et suggèrent également une association avec les cancers de la cavité buccale et du pharynx. Une association avec les poussières de ciment est également suggérée. Les résultats ne sont pas en faveur d’un rôle de l’exposition aux LM et à la silice.Conclusion : Ce travail renforce l’hypothèse d’un rôle des expositions professionnelles dans la survenue des cancers des VADS. Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent des associations entre le risque de cancer des VADS et les expositions à l'amiante, aux HAP, aux poussières de ciment, et le travail dans l'industrie du caoutchouc. / Background: There is sufficient evidence that asbestos causes laryngeal cancer, but overall the role of occupational exposures in the etiology of head and neck cancer (HNC) remains largely unknown. Although several studies have reported associations between occupational exposures and HNC, it is difficult to draw firm conclusions. Objectives: (1) To summarize available epidemiologic data on occupational exposures and cancers of the oral cavity (OC), pharynx and larynx (the most frequent HNC); (2) using data from a large case-control study, to identify occupations and industries with an increased risk of HNC, then to investigate the role of some suspected occupational exposures (asbestos, mineral wools (MW), cement dust, silica). Methods: (1) A literature research and a series of meta-analyses were performed. (2) The Icare study is a French population-based case-control study including 2415 HNC cases and 3555 controls. Complete and detailed occupational histories were collected. Analyses by job title were conducted. Job exposure matrices, developed by the Occupational Health Department of the French Institute for Public Health Surveillance (InVS), were used to assess lifetime occupational exposure to asbestos, MW, cement dust and silica. Results: Significantly increased meta-relative risks (meta-RR) were obtained considering laryngeal cancer and exposures to polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH), engine exhausts, working in the textile industry and the rubber industry, and for cancer of the OC and pharynx and exposures to asbestos, PAH and engine exhausts. Significantly increased risks were found for several jobs and industries, some of them entailing exposures to agents for which meta-RR were increased. Analyses for specific occupational exposures confirmed the association between asbestos and laryngeal cancer and showed an association with the risk of oral cavity and pharyngeal cancer. An association with exposure to cement dust was also suggested. The results did not support an association between HNC risk and exposure to MW or silica. Conclusion: This work emphasizes the role of occupational exposures in HNC. Overall, our results suggest associations between HNC and exposure to asbestos, PAH, cement dust, and work in the rubber industry.

Des recherches dans le domaine de la biologie des cancers des VADS ont été menées pour mieux comprendre leur cancérogenèse et rechercher des biomarqueurs pouvant avoir une valeur pronostique ou un intérêt dans le dépistage. En matière de cancérogenèse des cancers des VADS, 2 grands types de modifications ont été identifiés à l'échelon cellulaire : les altérations génétiques et épigénétiques. Notre travail s'est focalisé sur la méthylation de gènes suppresseurs de tumeurs au niveau tumoral et salivaire. Seize gènes ont été étudiés dans le cadre d'une étude prospective. Nous avons pu définir un profil de méthylation à partir de 6 gènes avec une bonne corrélation entre les résultats obtenus au niveau tumoral et salivaire ; nos résultats nous ont permis de confirmer l'intérêt de l'étude de la salive des patients après traitement : la persistance ou la réapparition de méthylations précédant la rechute tumorale. Au niveau tumoral, la présence de méthylations n'a pas de valeur pronostique.

Les cancers des voies aéro-digestives supérieures, liés à la consommation d'alcool et de tabac mais également à l'HPV-16, ont un pronostic médiocre malgré les traitements actuels. Le développement de nouvelles stratégies innovantes dans des modèles précliniques adaptés est ainsi nécessaire. Nous avons préalablement développé une stratégie vaccinale ADN permettant l'auto-assemblage in vivo de pseudo-particules virales non infectieuses exprimant l'oncoprotéine E7 de l'HPV-16 (pVLP-E7). Nous avons notamment montré que l'injection de pVLP-E7 en intradermique (ID) était capable d'induire de bonnes réponses anti-tumorales dans un modèle murin de cancer obtenu en injectant dans le flanc des cellules d'une lignée exprimant les antigènes E6 et E7 de l'HPV-16, mais qu'il était nécessaire d'ajouter des adjuvants de types agoniste de TLR 7 et 9 dans des tumeurs avancées. Afin de tester de nouvelles voies vaccinales dans un modèle pertinent, nous avons développé un modèle orthotopique intrabuccal présentant des caractéristiques anatomiques et inflammatoires plus proches des cancers observés chez l'homme que le modèle ectopique. Dans ce modèle, nous avons testé une voie vaccinale muqueuse intrajugale qui a montré de meilleures réponses T CD8+ spécifiques en comparaison à la voie ID. Nous avons montré que ce type de vaccination en association à des adjuvants, était efficace dans des tumeurs établies, en lien avec une infiltration intratumorale et ganglionnaire de lymphocytes T CD8+ spécifique, permettant également une protection lors de rechallenge tumoral. Cette stratégie apparaît donc prometteuse dans le traitement de ces cancers fréquemment récidivants. / Head and neck squamous cell cancer (HNSCC) associated with alcohol and tobacco consumption, and recently with human papillomavirus-16 (HPV-16), have bad prognosis despite current therapies. Development of innovative vaccine strategies and adequate pre-clinical tumor models are required to better evaluate HNSCCs. We developed a DNA vaccination that creates non-infectious virus-like particles, which express HPV-16 E7 oncoprotein (pVLP-E7). Results showed that pVLP-E7 induced an E7-specific immune response in vivo and in vitro. Moreover, using an ectopic model of HNSCC that expresses E6/E7 (TC-1), we found that pVLP-E7 intradermic (ID) immunizations induced anti-tumoral responses at early stages. For larger established tumors, pVLP-E7 vaccines were only efficient when administered with TLR-7 and TLR-9 agonists. In an orthotopic model that shares anatomical and inflammatory features with human HNSCC we observed that intra-cheek (IC) infusion of either TC-1 or NR-S1 cells into mice elicited higher numbers of inflammatory infiltrates in the tumor compared to ectopic models. Using this orthotopic IC model, we found that mucosal IC pVLP-E7 vaccination elicited better vaccine-specific CD8+ T-cell responses than ID administration in naive and tumor-bearing mice. Furthermore, pVLP-E7 IC immunizations in combination with TLR agonists led to rejection of established tumors and long-term protection, both of which were associated with E7-specific CD8+ T cell infiltration in tumors and lymph nodes. Our findings demonstrate that pVLP-E7 IC vaccination with adjuvants is efficient against these tumor models and together provides a valuable therapeutic strategy for HNSCCs.

Contexte : Le rôle de l’exposition professionnelle aux solvants dans la survenue de cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS), suggéré dans quelques études, n’a été que peu examiné, malgré leur utilisation très répandue en milieu de travail. Objectif : L’objectif de cette thèse état d’évaluer les associations entre les expositions professionnelles aux solvants et le risque de cancer des VADS. Méthodes : Ce travail est basé sur les données de l’étude Icare, une large étude cas-témoins en population générale conduite en France entre 2001-2007. L’analyse a été restreinte aux hommes et a porté sur 1857 cas de carcinome épidermoïde de la cavité buccale, du pharynx et du larynx, et 2780 témoins. L’histoire professionnelle détaillée ainsi que les consommations de tabac et d’alcool ont été recueillies par questionnaire. Les expositions aux solvants ont été évaluées à l’aide de matrices emplois-expositions et incluaient cinq solvants chlorés (perchloroéthylène, trichloroéthylène, chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone), cinq solvants pétroliers (benzène ; essences carburant ; gazole, fiouls et kérosène ; essences spéciales ; white spirits) et cinq solvants oxygénés (cétones et esters ; alcools ; éther éthylique ; éthylène glycol ; tétrahydrofurane). Les odds-ratios ajustés sur les consommations de tabac et d’alcool et d’autres facteurs de confusion potentiels, et les intervalles de confiances à 95% ont été estimés par régression logistique. Résultats : Aucune association significative n’a été mise en évidence entre exposition professionnelle aux solvants chlorés, pétroliers et oxygénés étudiés et le risque de cancer de l’ensemble des VADS. Dans l’analyse par localisation, le risque de cancer du larynx augmentait significativement avec l’exposition cumulée au perchloroéthylène. Des risques élevés de cancer de l’hypopharynx, bien que non significatifs, étaient observés pour les hommes exposés à des niveaux élevés de chlorure de méthylène, de white spirits et de tétrahydrofurane. Une association entre exposition au tétrahydrofurane et cancer de la cavité buccale était également suggérée. Aucune association claire n’était observée pour les autres solvants, quelle que soit la localisation de cancer. Conclusion : Des associations positives ont été observées avec plusieurs solvants spécifiques. Toutefois, dans l’ensemble, nos résultats ne sont pas en faveur d’un rôle majeur de l’exposition aux solvants dans la survenue de cancer des VADS. / Background : The role of occupational exposure to solvents in the risk of head and neck cancer has been suggested in some studies but has been few investigated, despite their widespread use in the workplace. Objective: The objective of this thesis was to examine the associations between occupational exposure to solvents and the risk of head and neck cancer. Methods: This work is based on data from the ICARE study, a large population-based case-control study conducted in France between 2001 and 2007. The analysis was restricted to men and included 1,857 cases of squamous cell carcinoma of the oral cavity, pharynx and larynx and 2,780 controls. Detailed occupational lifetime as well as alcohol and tobacco consumptions were collected by questionnaires. Exposure to solvents was assessed by job exposure matrices and included five chlorinated solvents (perchloroethylene, trichloroethylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride), five petroleum-based solvents (benzene; gasoline; diesel, fuels and kerosene; special petroleum products; white spirits) and five oxygenated solvents (ketones and esters; alcohols; diethyl ether; ethylene glycol; tetrahydrofuran). Odds-ratios adjusted for smoking, alcohol drinking and other potential confounders and 95% confidence intervals were estimated with logistic models. Results: No significant association was found between occupational exposure to chlorinated, petroleum-based and oxygenated solvents and the risk of head and neck cancer overall. In subsite analysis, the risk of laryngeal cancer increased with cumulative exposure to perchloroethylene. Non-significantly elevated risks of hypopharyngeal cancer were found in men exposed to high cumulative levels of methylene chloride, white spirits and tetrahydrofuran. An association between exposure to tetrahydrofuran and oral cavity cancer was also suggested. No other clear association was found for the other solvents under study, for any cancer site. Conclusion: Although positive associations were observed for several solvents, overall the results do not suggest a substantial role of exposure to solvents in head and neck cancer risk.

L’objectif de ce travail était de comprendre l’état moléculaire des cellules dendritiques (CD) dans le microenvironnement tumoral. En intégrant l’analyse de tumeurs humaines par cytométrie en flux, de transcriptome, de secretome tumoral et l’analyse d’une base de données d’interaction CD-lymphocyte T générées in vitro, j’ai obtenus 2 résultats majeurs. Tout d’abord, nous proposons une nouvelle classification de CD activées humaines, qui sont soit « secrétantes », c’est-à-dire spécialisées dans la production de cytokines et chemokines, soit « aidantes » c’est-à-dire spécialisées dans l’induction de la sécrétion de nombreuses cytokines T helper après co-culture. Les CD infiltrant les tumeurs ORL inflammées correspondaient au type « sécrétantes ». Au-delà du nouveau concept biologique, cette classification est base théorique importante pour l’immunothérapie à base d’adjuvants. Deuxièmement, nous avons montré que l’inflammation tumorale n’était pas un facteur pronostic majeur des cancers ORL, mais que MMP2 et l’effraction extra-capsulaire étaient des facteurs pronostiques indépendants de la survie liée à la maladie. Nous avons pu classer les patients en 4 niveaux de risque et montré qu’ils avaient des chances équivalentes de réponse à l’immunothérapie. Nos données sont une base pour un essai clinique dirigé par biomarqueur, proposant de la chimiothérapie ou de l’immunothérapie néoadjuvantes, dans le but de diminuer le pourcentage de patients présentant des récidives sévères et précoces / The objective of the thesis was to decipher the molecular state of tumor infiltrating dendritic cell (DC) and their relation to the tumor microenvironment. By combining the analysis of human tumor samples by flow cytometry and RNA sequencing, of tumor secretome and of a large dataset of in vitro DC-Tcell interactions I obtained 2 main findings. First, we reported a novel classification of human activated DC, that are either “secretory” that is specialized in secreting cytokines and chemokines, or “helper” that is specialized at inducing the secretion of a broad range of T helper cytokines after cell co-culture. DC infiltrating inflamed human head and neck cancer matched the “secretory” phenotypic and transcriptomic signatures. Beyond this novel biological concept, this classification is of importance as a theoretical basis for adjuvant-based immunotherapy. Secondly, we showed that tumor inflammation was not the main prognostic factor for oral cavity cancer (OCC) patients, but that MMP2 and the presence of extra-nodal extension were independent predictors of reduced disease-specific survival. We could stratify OCC into 4 prognostic groups and showed that they had similar expected rates of response to immunotherapy. Our data may serve to design a biomarker-driven clinical trial proposing neoadjuvant chemotherapy or immunotherapy to high-risk patients, with the goal of reducing the percentage of OCC patients that will present with early and severe recurrences.

Les cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) sont des cancers de mauvais pronostic avec 50% de rechute des patients dans les deux ans qui suivent leur traitement. La surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 est un des marqueurs corrélés avec la résistance aux divers traitements. L’objectif de ce travail a été d’évaluer l’efficacité d’une approche thérapeutique associant l’irradiation à un inhibiteur des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-XL, l’ABT-737 (Laboratoires Abbott), ceci à la fois sur des lignées issues de cancers de VADS, mais également sur une sous-population de cellules souches cancéreuses (CSC).La première partie de ce travail a démontré que cette association thérapeutique provoque une radio-sensibilisation des lignées cellulaires étudiées in vitro, avec augmentation de la mort cellulaire par apoptose. Cet effet synergique fait intervenir la mitochondrie, module le métabolisme des céramides et modifie l’expression de certaines protéines de la famille Bcl-2 dont l’équilibre est déterminant dans la destinée de la cellule cancéreuse. De plus, le traitement par l’ABT-737 permet de ralentir très sensiblement la croissance tumorale après irradiation sur un modèle in vivo.La deuxième partie de ce travail a permis de révéler une efficacité cytotoxique encore plus importante de l’ABT-737 sur une sous-population de CSC, résistante à l’apoptose, proliférante et tumorigène, dont le rôle dans la résistance aux divers traitements fait l’objet de nombreux travaux. A cette efficacité cytotoxique s’ajoute une diminution de la migration et de l’invasion des CSC, effet très prometteur dans la lutte contre la récidive locale et la dissémination métastatique, caractéristiques des cancers de VADS de haut grade / Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) are frequently characterized by chemotherapy and radiation resistance and 5-year survival rates have lingered around 50% for several decades. The frequent resistance of HNSCC is due, in large part, to aberrant inhibition of apoptosis and overexpression of antiapoptotic members of the Bcl-2 protein family. The aim of this study was to examine, in association with radiation, the impact of ABT-737, a potent small-molecule inhibitor of Bcl-XL and Bcl-2, on HNSCC cells and cancer stem cells (CSC).The first part of our work demonstrated that ABT-737 strongly synergized with radiotherapy to promote HNSCC cell death and loss of clonogenic survival. This effect involves mitochondrial damage, modulates ceramide metabolism and modify the expression of some proteins of the Bcl-2 family whose interactions with other family members determine cell fate. Moreover, we found that this combination is able to significantly slow tumor growth.The second part of our work revealed that ABT-737, even without radiation, had a preferential cytotoxic activity in vitro towards CSC. Thus, as CSC have a greater capacity for tumor relapse, increased motility and invasiveness, our data suggest that ABT-737 could effectively complement a first line of therapy with chemotherapy or radiotherapy in order to target residual quiescent HNSCC CSC

Les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou sont souvent de mauvais pronostic, en raison de leur résistance aux traitements suivie de récidives loco-régionales, voire de métastases. Ce travail s'est focalisé sur le rôle des cellules souches cancéreuses (CSC) dans la radiorésistance d'un modèle cellulaire de cancer du larynx, SQ20B, ainsi que sur leur ciblage thérapeutique en association avec la radiothérapie photonique ou par ions carbone. Une sous-population a été isolée à partir de la lignée SQ20B par tris cellulaires successifs selon 3 critères spécifiques des CSC de tumeurs ORL : exclusion du Hoechst 33342, expression de CD44 et activité élevée de l'aldéhyde déshydrogénase (ALDH). Les cellules SQ20B/SP/CD44 high/ALDHhigh présentent bien les caractéristiques de CSC (tumorisphères, tumorigénèse, radiorésistance). La résistance des CSC aux 2 types d'irradiation, par rapport aux cellules « non souche » SQ20B/SP/CD44low/ALDHlow, implique une diminution de la mort par apoptose, une augmentation des capacités prolifératives ainsi qu'une surexpression de la voie de l'autorenouvellement Bmi1. L'effet radiosensibilisant de 3 molécules ciblant les CSC a été démontré : la mort apoptotique induite par l'UCN-01 en inhibant l'arrêt en phase G2/M ; les capacités prolifératives ciblées par l'acide trans-rétinoïque (ATRA) induisant la différenciation ; et la voie de l'autorenouvellement Bmi-1 inhibée par l'artésunate. Seule ou associées (UCN-01 + ATRA), elles agissent en synergie avec une irradiation par photons ou ions carbone. Des études pré-clinique, puis clinique, devraient confirmer l'intérêt du ciblage des CSC dans le contrôle de l'échappement de ces cancers radiorésistants / Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) have a poor prognosis, due to their resistance to standard treatments. In most cases, locoregional recurrence or metastases occur. This study has focused on the role of cancer stem cells (CSC) in the radioresistance of the SQ20B HNSCC cell line and their therapeutic targeting in association with photon or carbon ions irradiation. A subpopulation of SQ20B-CSC has been isolated by cell sorting based on 3 specific characteristics of HNSCC-CSC : Hoechst 33342 exclusion, CD44 expression and high aldehyde dehydrogenase activity (ALDH). SQ20B/SP/CD44high/ALDHhigh cells show the CSC characteristics (in vitro and in vivo tumorigenesis, high radioresistance). The response of CSC to both types of irradiation was compared to the non-“stem cells” SQ20B/SP/CD44low sub-population. The observed radioresistance involves a decrease in apoptotic cell death, an increase in proliferative capacities and an overexpression of the Bmi1 self-renewing signaling pathway. The radiosensitizing effects of 3 molecules targeting the CSC has been demonstrated : an induction of apoptotic cell death by the inhibition of the G2/M phase arrest after a treatment with UCN01 ; an inhibition of proliferative capacities using the all-trans-retinoic acid (ATRA) which induce their differentiation ; and an inhibition of Bmi1 by artesunate. These treatments, alone or in combination (UCN01+ATRA) have a synergistic effect with photon or carbon ion irradiation to overcome CSC radioresistance. Preclinical and clinical studies should confirm the benefit of targeting CSC and improve the control of tumor escape in patients with radioresistant HNSCC cancers