Les hypersignaux de la substance blanche (HSB) ont été associés à des déficits exécutifs et mnésiques et à une atteinte des circuits corticaux et sous-corticaux frontaux. Leur présence, en plus du dépôt ß-amyloïde chez de nombreux patients avec un MCI (Mild Cognitive Impairment ou trouble cognitif léger) augmenterait le risque de conversion vers une maladie d'Alzheimer (MA). Un des enjeux importants dans la phase préclinique de la maladie est d'explorer le potentiel des interventions cognitives pour prévenir le déclin cognitif et la progression vers une MA. Alors que les HSB sont de plus en plus considérés comme un des facteurs déterminant l'hétérogénéité des patients MCI, peu d'étude ont pris en compte leur présence dans les interventions cognitives. L'hypothèse qu'une intervention pourrait induire des effets différentiels selon l'existence ou non d'hypersignaux dans le MCI reste inexplorée à notre connaissance, et est au cœur de ce travail de thèse. / White matter hyper signals (WMH) were associated with executive and memory deficits and impairment of the cortical and subcortical frontal circuits. Their presence, in addition to amyloid deposition in many patients with Mild Cognitive Impairment (MCI), would increase the risk of conversion to Alzheimer's disease (AD). An important issues in the preclinical phase of MCI is to explore the potential of cognitive interventions to prevent cognitive decline and progression to AD. While WMH are increasingly considered as one of factors determining the heterogeneity of MCI patients, few studies have take into account their presence in cognitive interventions. The hypothesis that an intervention could induce differential effects according to the existence or not of WMH in MCI remains unexplored to our knowledge, and is at the heart of this work of thesis.

White matter hyperintensities (WMH) are commonly found as bright regions in brain MRI images in older individuals. They are associated with various neurological and vascular diseases, such as stroke, dementia, and cardiovascular disorders. WMH is also one of the seven radiological parameters included in the idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH) Radscale, used to grade the radiological signs of normal pressure hydrocephalus. The radiological patterns are highly heterogenous, making quantification and classification of WMHs complex. In this project, an automated method for quantitative and qualitative assessment of white matter hyperintensities was developed based on the deep learning architecture nnU-Net.  Different configurations of the nnU-Net network were trained on a publicly available dataset from the 2017 Medical Image Computing and Computer Assisted Invention Society (MICCAI) WMH segmentation challenge constituting different grades of WMHs, and eventually ensembled to produce the final output of the segmentation model. Based on the segmentation result, a volumetric assessment was performed using Fazekas scale, which can then be used as one of the essential radiological parameters in the iNPH Radscale. Furthermore, the pipeline subdivides and classifies the hyperintense regions based on spatial information and T1-signal intensity, which is believed to have a significant impact on the pathology of the WMHs.  The final pipeline accurately segments WMHs from T1-weighted and FLAIR MRI images with a Dice’s similarity coefficient of 0.81, quantitatively classifies each case according to Fazekas scale and further subdivides each hyperintense voxel based on its location in the brain and intensity in the T1-weighted image. Hopefully, this can serve as a meaningful tool in the diagnosis of iNPH as well as future research aiming to fully understand the clinical implications of different types of WMHs.

La prévalence de changements cérébraux pathologiques dans la population âgée est très élevée, même chez des individus en bonne santé et pleinement autonomes. L’accumulation anormale de la protéine bêta-amyloïde (A), un biomarqueur-clé de la maladie d’Alzheimer (MA), et les hypersignaux de la substance blanche (HSB), qui sont des lésions des petits vaisseaux cérébraux de la substance blanche, sont parmi les pathologies cérébrales liées à l’âge les plus répandues. Un ensemble de preuves scientifiques s’appuyant sur des données neuropathologiques, neuropsychologiques et d’imagerie cérébrale suggère que les personnes âgées cognitivement normales ayant une charge lésionnelle cérébrale importante présentent un déclin cognitif accentué. Ainsi, les changements neuropathologiques chez les aînés en bonne santé sont particulièrement intéressants, car ils constituent des cibles thérapeutiques prometteuses et pourraient contribuer au dépistage précoce de la MA. Cette thèse avait pour but d’examiner les associations entre la charge A, les HSB et l’épaisseur corticale à travers différents domaines de la cognition dans une cohorte de 104 personnes âgées cognitivement normales, en tenant compte de l’âge, du sexe et du niveau d’éducation. Tous les participants ont été soumis à une évaluation neuropsychologique détaillée, ainsi qu’à des examens en résonance magnétique (IRM) structurelle et en tomographie par émission de positons (TEP) avec le Pittsburgh Compound B (PIB). La sévérité des HSB a été quantifiée avec l’échelle Age-Related White Matter Changes (ARWMC). Mis ensemble, les résultats des deux articles empiriques composant cette thèse font ressortir des effets indépendants et additifs de la charge A et du volume de l’hippocampe droit sur la mémoire épisodique, de sorte qu’une pathologie A élevée et un volume plus faible prédisaient des performances moindres. La charge A et les HSB contribuaient de façon additive à une mémoire de travail diminuée et exerçaient des effets délétères synergiques sur la flexibilité mentale et l’attention. Les HSB étaient négativement associés au langage, dont ils étaient le plus important prédicteur. À l’inverse, ni les dépôts A ni les HSB n’étaient corrélés à la mémoire sémantique, la vitesse de traitement de l’information et les fonctions visuospatiales. Dans l’article 1, nous avons démontré que le déclin lié à l’âge au niveau de la mémoire épisodique, la mémoire de travail, la flexibilité mentale et le langage était entièrement médié par le degré de pathologie cérébrale. Dans l’article 2, nous avons démontré qu’il n’y avait pas d’association positive entre les cartes d’épaisseur corticale et les fonctions cognitives, à l’exception de la mémoire sémantique. En outre, la charge A, les HSB et les mesures d’IRM structurelle étaient indépendants les uns des autres, appuyant plutôt la notion de trajectoires physiopathologiques distinctes. Un résultat important de l’article 2 était la relation positive entre la mémoire sémantique et l’épaisseur corticale dans le lobe temporal antérieur (LTA), une région connue pour son rôle unique dans l’intégration des connaissances sémantiques à un niveau transmodal. Les résultats de cette thèse mettent en lumière le rôle médiateur de pathologies cérébrales prévalentes, soit la charge A et les HSB, dans le vieillissement cognitif, et suggèrent que celles-ci induisent des changements cognitifs par le biais de mécanismes physiopathologiques autres que l’atrophie cérébrale. Sur le plan clinique, nos travaux soulignent la pertinence de diversifier les outils d’évaluation utilisés pour le dépistage des troubles cognitifs chez la personne âgée, avec un accent particulier sur la mémoire sémantique. / Compelling evidence shows that pathological changes are highly prevalent in the aging brain, even in otherwise healthy individuals who remain fully functional. Among the most common age-related brain lesions are the abnormal deposition of beta-amyloid (A) peptide, a well-known hallmark of Alzheimer’s disease (AD), and white matter hyperintensities (WMH), which are regarded as a radiological marker of cerebral small vessel disease. Converging evidence from neuropathological, neuropsychological and neuroimaging data suggests that normal older adults harboring high levels of brain pathology exhibit exacerbated cognitive decline. Thus, neuropathological changes in healthy elderly people deserve particular attention as they are potential targets for early intervention and might contribute to the early identification of AD. This thesis sought to examine the associations between Aβ burden, WMH, cortical thickness and cognitive performances across multiple domains in a cohort of 104 cognitively normal older adults, while accounting for age, sex and years of formal education. All participants underwent an extensive neuropsychological assessment along with structural magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET) with Pittsburgh Compound B (PIB). WMH severity was assessed using the age-related white matter changes (ARWMC) scale. Combined findings from the two empirical articles making up this thesis demonstrate independent, additive effects of A burden and right hippocampal volume on episodic memory whereby increased A deposition and reduced volume predict decreased performance. A burden and WMH contributed additively to poorer working memory and exerted deleterious synergistic effects on mental flexibility and attention. WMH was the most important predictor of linguistic abilities with higher lesion severity being associated with worse performances on language tasks. Conversely, neither A deposition nor WMH were correlated with semantic memory, processing speed and visuospatial abilities. In article 1, we demonstrated that age-dependent decline in episodic memory, working memory, mental flexibility and language was fully mediated by the extent of brain pathology. In article 2, cognition was not found to be positively associated with cortical thickness in the vertex-wise analyses, except for the domain of semantic memory. Furthermore, A burden, WMH and structural MRI measures were independent of one another, supporting the notion of distinct pathophysiological pathways. A notable finding of article 2 was that thinner cortical thickness in the left anterior temporal lobe (ATL) predicted poorer semantic memory, which is coherent with the role of the ATL in heteromodal semantic processing. The results presented in this thesis shed light on the role of prevalent brain pathologies, namely A burden and WMH, in driving age-related cognitive changes, and suggest that these changes can occur through pathways that are distinct from brain atrophy. Clinically speaking, this work lends support for the inclusion of a wider array of measures to routine screening for cognitive impairment in older adults, with an emphasis on semantic memory.

Le vieillissement normal est caractérisé par un déclin cognitif subtil. Ce vieillissement cognitif est hétérogène : il existe des différences inter- et intra-individuelles dans la nature et l’étendue du déclin cognitif. L’hétérogénéité inter-individuelle se manifesterait par la présence de plusieurs profils cognitifs distincts parmi les personnes âgées normales (PAN). L’hétérogénéité cognitive peut également s’observer de manière intra-individuelle par une plus grande variabilité, soit une plus forte dispersion, dans les performances cognitives lors d’un contexte d’évaluation neuropsychologique chez un individu. Chez les PAN, certains profils cognitifs et mesures de dispersion ont été associés à un risque de développer une démence. Par ailleurs, la présence de biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer (MA) est retrouvée chez une proportion significative de PAN et ces biomarqueurs auraient un impact délétère sur le fonctionnement cognitif dans le vieillissement normal. Ainsi, l’objectif de cette thèse est de mieux comprendre l’impact de différents biomarqueurs de la MA sur le fonctionnement cognitif des PAN, plus spécifiquement sur l’hétérogénéité cognitive que l’on retrouve au sein du vieillissement normal. Dans le cadre de cette thèse, composée de deux articles, 104 PAN ont réalisé une évaluation neuropsychologique approfondie, un examen de tomographie par émission de positons (PIB-TEP) permettant de quantifier la présence cérébrale du peptide bêta-amyloïde (βA), ainsi qu’un examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) permettant de mesurer les hyperintensités de la substance blanche (HSB) ainsi que l’épaisseur corticale. Le premier article de cette thèse porte sur l’hétérogénéité cognitive inter-individuelle. Les objectifs étaient : (1) de caractériser les différents profils cognitifs présents au sein du groupe PAN et (2) d’évaluer s’il existait des liens entre ces profils et les biomarqueurs de la MA. Trois profils cognitifs ont été identifiés : un profil où les performances cognitives sont globalement supérieures à la moyenne de l’échantillon, un profil où les performances sont généralement dans la moyenne et un dernier profil, minoritaire, où la majorité des performances se situent sous la moyenne. Uniquement ce dernier profil était associé à une charge amyloïde accrue et la présence plus importante d’HSB. Ces résultats suggèrent qu’au sein du vieillissement normal, un sous-groupe de participants présente un fonctionnement cognitif sous-optimal qui est en lien avec la présence de biomarqueurs de la MA. Le deuxième article porte sur l’hétérogénéité intra-individuelle et avait pour objectif de déterminer si la dispersion cognitive était associée à la présence des biomarqueurs de la MA. Les résultats montrent que, globalement, la dispersion n’est pas significativement associée à la présence de biomarqueurs de la MA. Seuls les scores de dispersion pour les domaines de la mémoire épisodique et en fonctionnement exécutif étaient associés aux HSB. Ces résultats suggèrent que la dispersion dans le vieillissement cognitif normal n’est pas directement associée à la pathologie Alzheimer. Cependant, certains éléments de cette dispersion pourraient être en lien avec une santé cérébrovasculaire sous-optimale. En conclusion, les résultats de cette thèse sont discutés à la lumière des connaissances actuelles. Les implications théoriques et cliniques de ces résultats sont abordées et différentes pistes de recherches futures sont évoquées. / Normal aging is characterized by subtle cognitive decline. This cognitive decline is heterogeneous: there are interindividual and intraindividual differences in the nature and extent of cognitive decline. Interindividual heterogeneity is thought to be manifested by the presence of several distinct cognitive profiles among normal older adults. Cognitive heterogeneity can also be observed in an intraindividual fashion through greater variability, or greater dispersion, in cognitive performance, in the context of an individual's neuropsychological assessment. In normal aging, certain cognitive profiles and measures of dispersion have been associated with a risk of developing dementia. Additionally, the presence of Alzheimer's disease (AD) biomarkers is found in a significant proportion of normal older adults and these biomarkers have a deleterious impact on cognitive functioning in normal aging. Thus, the objective of this thesis is to better understand the impact of different AD biomarkers on the cognitive functioning of normal older adults, more specifically, on the cognitive heterogeneity that is found in normal aging. As part of this thesis, composed of two articles, 104 normal older adults carried out an in-depth neuropsychological evaluation and cerebral imaging scan, a positron emission tomography (PIB-PET) examination and a magnetic resonance imaging (MRI) exam, to measure cerebral beta-amyloid peptides, white matter hyperintensities (WMH) and cortical thinning. The first article of this thesis deals with interindividual cognitive heterogeneity. The objectives were: (1) to characterize the different cognitive profiles present within the normal older adult group and (2) to assess whether there are links between these profiles and AD biomarkers. Three cognitive profiles have been identified: a profile where cognitive performance is overall higher than the sample average, a profile where performance is generally average and a final profile, where the majority of performance is below the average. This last profile was the only one associated with a greater amyloid load and an increased presence of WMH. These results suggest that within normal aging, a subgroup of participants exhibits suboptimal cognitive functioning and that this cognitive functioning is related to a greater AD biomarkers presence. The second article examines intraindividual heterogeneity and aimed to determine whether or not cognitive dispersion is associated with the presence of AD biomarkers. The results show that overall, dispersion is not significantly associated with the presence of AD biomarkers. Only dispersion scores for the domains of episodic memory and executive functioning were associated with WMH. These results suggest that dispersion in normal cognitive aging is not directly associated with AD biomarkers. However, some elements of cognitive dispersion could be linked to suboptimal cerebrovascular health. In conclusion, the results of this thesis are discussed in light of current knowledge. The theoretical and clinical implications of these results are explored and various avenues for future research are proposed.

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[ES] Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), aproximadamente mil millones de perso- nas en todo el mundo están afectadas por trastornos neurológicos periféricos y centrales, incluidos tumores cerebrales, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), esclerosis múl- tiple (EM), epilepsia, demencia, enfermedades neuroinfecciosas, accidentes cerebrovasculares y lesiones cerebrales traumáticas. El accidente cerebrovascular isquémico y la "enfermedad de Alz- heimer con otras demencias" son la segunda y la quinta causa principal de muerte, respectivamente. En este contexto, la detección y clasificación de lesiones cerebrales constituye un área crítica de investigación en el procesamiento de imágenes médicas, impactando significativamente tanto en la práctica clínica como en el avance científico Este proyecto tiene como objetivo proponer, desarrollar e implementar un método para la de- tección y clasificación de lesiones isquémicas y enfermedades desmielinizantes en imágenes de resonancia magnética (MRI), las cuales constituyen un tipo de hiperintensidades de la sustancia blanca (WMH). Esta tarea es crucial debido a la similitud entre estas dos enfermedades; un diagnóstico erróneo por parte de un médico no capacitado o inexperto podría llevar a un tratamiento incorrecto. Por lo tanto, este proyecto busca proporcionar a la comunidad científica y clínica una herramienta que ayude en el diagnóstico de estas enfermedades, sirviendo como una segunda opinión y como un recurso de capacitación para la identificación de lesiones cerebrales El proyecto emplea diversas técnicas de aprendizaje automático y aprendizaje profundo para comprender las características de las lesiones (biomarcadores) y facilitar su detección y clasificación. Dada la limitada cantidad de datos disponibles para el desarrollo de algoritmos, se utilizaron varios enfoques de aprendizaje por transferencia, aumento de datos clásico y aumento de datos sintético. La metodología para la detección y clasificación involucró principalmente los siguientes modelos: U-Net, Segmenting Anything Model, YOLOv8 y Detectron2. Además, se propuso un modelo utilizando redes ResNet18 para la clasificación de Regiones de Interés (ROIs). Los resultados experimentales indicaron que el modelo U-Net logró un coeficiente Dice medio de 0.95 para la segmentación. El modelo Detectron2 demostró una precisión de 0.98 en la detección y de 0.93 en la clasificación de lesiones, incluidas las lesiones pequeñas donde otros modelos a menudo fallan. El clasificador de ROIs logró una precisión de clasificación de 0.96. Estos resulta- dos sugieren que los modelos propuestos podrían ser evaluados más a fondo en un entorno clínico para mejorar su rendimiento con más datos. En general, los métodos desarrollados en este proyecto presentan un marco robusto para la detección y clasificación de lesiones cerebrales utilizando téc- nicas avanzadas de aprendizaje automático. Los hallazgos indican que los modelos desarrollados podrían ayudar significativamente en los diagnósticos clínicos, proporcionando un apoyo confiable para los médicos y contribuyendo a mejores resultados para los pacientes. / [CA] Segons l'Organització Mundial de la Salut (OMS), aproximadament mil milions de persones a tot el món estan afectades per trastorns neurològics perifèrics i centrals, incloent tumors cerebrals, malaltia de Parkinson (EP), malaltia d'Alzheimer (EA), esclerosi múltiple (EM), epilèpsia, demència, malalties neuroinfeccioses, accidents cerebrovasculars i lesions cerebrals traumàtiques. L'accident cerebrovascular isquèmic i la "malaltia d'Alzheimer amb altres demències" són la segona i la cinquena causa principal de mort, respectivament. En aquest context, la detecció i classificació de lesions cerebrals constitueix una àrea crítica d'investigació en el processament d'imatges mèdiques, impactant significativament tant en la pràctica clínica com en l'avenç científic. Aquest projecte té com a objectiu proposar, desenvolupar i implementar un mètode per a la detecció i classificació de lesions isquèmiques i malalties desmielinitzants en imatges de ressonància magnètica (MRI), les quals constitueixen un tipus d'hiperintensitats de la substància blanca (WMH). Aquesta tasca és crucial a causa de la similitud entre aquestes dues malalties; un diagnòstic erroni per part d'un metge no capacitat o inexpert podria portar a un tractament incorrecte. Per tant, aquest pro- jecte busca proporcionar a la comunitat científica i clínica una eina que ajude en el diagnòstic d'aquestes malalties, servint com una segona opinió i com un recurs de capacitació per a la identificació de lesions cerebrals. El projecte empra diverses tècniques d'aprenentatge automàtic i aprenentatge profund per a com- prendre les característiques de les lesions (biomarcadors) i facilitar la seua detecció i classificació. Donada la limitada quantitat de dades disponibles per al desenvolupament d'algoritmes, s'utilitzaren diversos enfocaments d'aprenentatge per transferència, augment de dades clàssic i augment de dades sintètic. La metodologia per a la detecció i classificació va involucrar principalment els següents mo- dels: U-Net, Segmenting Anything Model, YOLOv8 i Detectron2. A més, es va proposar un model utilitzant xarxes ResNet18 per a la classificació de Regions d'Interès (ROIs). Els resultats experimentals indicaren que el model U-Net va aconseguir un coeficient Dice mitjà de 0.95 per a la segmentació. El model Detectron2 va demostrar una precisió de 0.98 en la detecció i de 0.93 en la classificació de lesions, incloent les lesions petites on altres models sovint fallen. El classificador de ROIs va aconseguir una precisió de classificació de 0.96. Aquests resultats suggereixen que els models proposats podrien ser avaluats més a fons en un entorn clínic per a millorar el seu rendiment amb més dades. En general, els mètodes desenvolupats en aquest projecte presenten un marc robust per a la detecció i classificació de lesions cerebrals utilitzant tècniques avançades d'aprenentatge automàtic. Els descobriments indiquen que els models desenvolupats podrien ajudar significativament en els diagnòstics clínics, proporcionant un suport fiable per als metges i contribuint a millors resultats per als pacients. / [EN] According to the World Health Organization (WHO), approximately one billion people worldwide are affected by peripheral and central neurological disorders, including brain tumors, Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), multiple sclerosis (MS), epilepsy, dementia, neuroinfectious diseases, stroke, and traumatic brain injuries. Ischemic stroke, AD, and other dementias are the second and fifth leading causes of death, respectively. In this context, detecting and classifying brain lesions constitute a critical area of research in medical imaging processing, significantly impacting both clinical practice and scientific advancement. This project aims to develop and implement a method for detecting and classifying ischemic lesions and demyelination diseases in MRI images, which are identified by White Matter Hyperintensities. This task is crucial due to the similarity between these two diseases; a misdiagnosis by an untrained or inexperienced physician could lead to incorrect treatment. Therefore, this project seeks to provide the scientific and clinical community with a tool that assists in diagnosing these diseases, serving as a second opinion and as a training resource for identifying brain lesions. The project employs machine learning and deep learning techniques to understand lesion features (biomarkers) and facilitate detection and classification. Given the amount of data available for algorithm development, several transfer learning approaches, classical data augmentation, and synthetic data augmentation methods were utilized. The methodology for detection and classification primarily involved the following models: U-Net, Segmenting Anything Model, YOLOv8, and Detectron2. Additionally, a model using ResNet18 networks was proposed to classify Regions of Interest (ROIs). Experimental results indicated that the U-Net model achieved a mean Dice coefficient of 0.94 for segmentation. The Detectron2 model demonstrated an accuracy of 0.98 in detecting and 0.93 in classifying lesions, including small lesions where other models often fail. The ROI classifier using Res- Net18 achieved a classification accuracy of 0.96. These results suggest that the proposed models could be further evaluated in a clinical environment to enhance their performance. In conclusion, the methods developed in this thesis and the findings indicate that they could significantly aid in clinical diagnostics, providing reliable support for physicians and contributing to better patient outcomes. / Castillo Malla, DP. (2024). Magnetic Resonance Image Algorithm to Identify Demyelination and Ischemia Brain Diseases [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/211187