Kyoto University (京都大学) / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第13827号 / 工博第2931号 / 新制||工||1433(附属図書館) / 26043 / UT51-2008-C743 / 京都大学大学院工学研究科材料化学専攻 / (主査)教授 大嶌 幸一郎, 教授 檜山 爲次郎, 教授 松原 誠二郎 / 学位規則第4条第1項該当

Yes / Ynamides, though relatively more stable than ynamines, are still moisture-sensitive and prone to hydration especially under acidic and heating conditions. Here we report an environmentally benign, robust protocol to synthesize sulfonamide-based ynamides and arylynamines via Sonogashira coupling reactions in water, using a readily available quaternary ammonium salt as the surfactant. / This work was supported by Royal Society - Newton International Fellowship (170322), National Natural Science Foundation of China (21462004), the State Key Laboratory for the Chemistry and Molecular Engineering of Medicinal Resources at Guangxi Normal University (CMEMR2014-A04).

Yes / Ynamides/arylynamines are challenging substrates for oxyacetoxylation, especially due to various reactive sites of N-heteroaryl ring. Herein we report a metal-free PhI(OAc)2-mediated oxyacetoxylation of arylynamines / ynamides to provide α-acetoxyl amides in good to excellent yields. The transformation completes in a short time to afford solely the product without functionalising N-heteroaryl moiety, in a highly regio- and chemo-selective manner through β-iodo keteneiminium intermediate. / The full-text of this article will be released for public view at the end of the publisher embargo on 28 Jun 2024.

I. Rhodium-Catalysed Carbometalation of Ynamides using Organoboron Reagents. As an expansion of existing procedures for the carbometalation of ynamides, it was discovered that [Rh(cod)(MeCN)2]BF4 successfully promotes the carbometalation of ynamides with organoboron reagents. A variety of organoboron reagents were found to be suitable for this reaction, but mostly the use of arylboronic acids was explored. The developed methodology provides β,β-disubstituted enamide products in a regio- and stereocontrolled manner. II. Palladium-Catalysed Hydroacyloxylation of Ynamides. In the presence of palladium(II) acetate, ynamides successfully underwent a hydroacyloxylation reaction with a variety of carboxylic acids. This carboxylic acid addition occurred highly regio- and stereoselectively to provide α-acyloxyenamides. Applications of the α-acyloxyenamide products were also investigated. III. Rhodium-Catalysed [2+2] Cycloaddition of Ynamides with Nitroalkenes. A novel rhodium catalyst system has been developed in order to promote the [2+2] cycloaddition reaction between ynamides and nitroalkenes. The reaction provides cyclobutenamide products and was diastereoselective in favour of the trans cyclobutenamide. Both the ynamide scope and the nitroalkene scope of the reaction have been explored.

Highly stereo- and regioselective rhodium-catalysed carbometallations of ynamides using organometallic reagents have been disclosed. The scope of the process was explored, and investigations revealed that Rh(cod)(acac) acts as an effective precatalyst for carbometallation of ynamides using a range of organozinc reagents. A plausible mechanism has been suggested where an alkenylzinc intermediate is formed. This species has been exploited in further transformations with electrophiles and in cross-coupling reactions, thus providing access to multisubstituted enamides in a stereo- and regioselective manner. It was also possible to carry out the carbometallation of ynamides using organoboron reagents by using [Rh(cod)(MeCN)2]BF4 as a precatalyst. This complementary protocol allowed the introduction of a greater diversity of substituents, including those carrying sensitive functional groups. Mechanistic studies, including deuterium labelling, suggested that an alkenylrhodium intermediate was produced during the course of the reaction. With a set of optimised conditions, this species was successfully used in a tandem carbometallation– conjugate addition (or annulation) reaction with bifunctional arylboron reagents. The 2-amidoindene products were obtained in good yields and high regioselectivities. Preliminary studies on the development of an asymmetric variant of this transformation have been undertaken and the initial results have been reported. In addition, highly enantioselective dihydroxylation of the enamide substrates prepared from the developed rhodium-catalysed carbometallations of ynamides was readily accomplished using commercially available AD-mix- . This novel procedure provides an access to a wide range of chiral products that might be difficult to access using existing methods. Finally, as a further exemplification of asymmetric enamide dihydroxylation, this method was applied to a concise total synthesis of the antifugal natural product (+)-Tanikolide.

La synthèse organique est une science centrale dont les applications se reflètent dans de nombreux domaines tels que la médecine, l’agrochimie, l’énergie ou encore les sciences des matériaux. En outre, l’évolution constante de ces domaines implique une demande croissante de nouveaux procédés courts, efficaces et peu couteux permettant la synthèse de molécules complexes au départ de briques élémentaires simples. De plus, la nécessité pressante de développer des procédés respectueux de l’environnement entraine également l’apparition de nouveaux défis qui reposent non seulement sur l’utilisation de nouveaux réactifs et catalyseurs, mais également sur le développement de nouvelles méthodologies permettant d’assembler des molécules de manière plus durable. Dans ce contexte, les ynamides représentent des candidats particulièrement attractifs pour la mise au point de nouvelles méthodes en synthèse organique. En effet, le développement d’une variété de procédés généraux et efficaces permettant la synthèse de ces alcynes aza-substitués a permis de faciliter la conception d’une série de transformations utiles et innovantes. Plus particulièrement, les ynamides ont au cours des deux dernières décennies fait preuve d’un excellent équilibre entre réactivité et stabilité. La forte polarisation de leur triple liaison, subtilement tempérée par la présence d’un groupement électroattracteur sur l’atome d’azote, permet non seulement la génération aisée d’intermédiaires hautement réactifs, mais également le développement de réactions régio et/ou stéréosélectives. Plus précisément, les ynamides ont été utilisés dans diverses réactions incluant des additions nucléophiles, des additions électrophiles, des cycloadditions ainsi que des cyclisations radicalaires. Toutefois, la chimie des ynamides repose le plus souvent sur leur mode de réactivité cationique, qui consiste en leur activation avec un réactif électrophile, suivie du piégage de l’ion cétèniminium résultant par un nucléophile interne ou externe, et de l’initiation de transformations subséquentes variées.Bien que la chimie des ynamides soit à l’origine du développement d’une série de procédés efficaces dont les applications couvrent la plupart des domaines proéminents de la chimie organique tels que la synthèse hétérocyclique, la synthèse asymétrique ou encore la chimie organométallique, de nombreux aspects de leur réactivité restent encore aujourd’hui sous exploités. Dans ce contexte, le travail décrit dans ce manuscrit portera sur le développement de nouvelles réactions basées sur la chimie cationique des ynamides. Plus précisément, ce manuscrit sera subdivisé en trois chapitres décrivant :i) Une étude bibliographique détaillant la chimie cationique des ynamides, ii) Le développement d’une réaction d’halogénation d’ynamides, iii) Le développement d’une réaction d’hydroalkylation intramoléculaire d’ynamides. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

The cobalt-catalysed alkylative aldol cyclisations of α,β-unsaturated amides with an appendant ketone were studied using a range of trialkylaluminium reagents. Investigations revealed that Co(acac)2·2H2O acts as an effective precatalyst for this transformation and the reaction provides β-hydroxylactam products containing three contiguous stereocentres with high levels of diastereoselection. The substrate scope of the reaction was explored and attempts were made to develop an asymmetric variant of this process. Two plausible reaction mechanisms have been proposed; the first invokes a π-allylcobalt species as a key intermediate in the reaction mechanism and the second involves a radical-mediated pathway. A stereochemical rationale for the observed relative stereochemistry of the β-hydroxylactam products has been discussed. II. Rhodium-Catalysed Carbometallations of Ynamides in the Preparation of Multisubstituted Enamides A highly stereo- and regioselective rhodium-catalysed carbozincation of ynamides using organozinc reagents has been disclosed. A careful examination of ligand effects on the rhodium catalyst yielded a complementary set of hydrozincation conditions. The alkenylzinc intermediates produced during the course of these reactions have been harnessed in further transformations with electrophilic species and in cross-couplings, thus providing access to multisubstituted enamides in a stereo- and regioselective fashion. Additionally, a rhodium-catalysed tandem carbometallation−conjugate addition with ortho-boronate substituted cinnamic acid derivatives has been described. The enamide−indene products were obtained in good yields and regioselectivities. Preliminary work has been undertaken on an asymmetric variant of this transformation and the initial results have been reported.

La réactivité de l’α-bromoacrylate d’éthyle et du benzylidène malonate d’éthyle vis à vis des dialkylzincs en milieu aérobie a été étudiée afin d’évaluer la capacité des radicaux α-alcoxycarbonyle tertiaires à évoluer par SH2 sur le métal pour conduire à un énolate de zinc. Le travail expérimental réalisé à partir de l’α-bromoacrylate d’éthyle a permis la synthèse de cyclopropanes et de céto-esters. Dans le cas des benzylidène malonates la réversibilité de l’addition du diéthylzinc sur le substrat, a été mise en évidence. L’effet inhibiteur d’additifs tels que TMSCl ou CuCl concourt à indiquer que les peroxydes de zinc formés dans le milieu pourraient y tenir un rôle clé. L’étude théorique a mis en évidence pour les 2 substrats étudiés, le rôle crucial de la stabilisation de l’énolate formé sous la forme d’un chélate à 5 ou 6 chaînons. Les carbozincations d’ynamides via le CuI ou le FeCl2 en présence de dialkylzincs ont été étudiées pour la synthèse régio-et stéréosélective d'énamides tri- ou tétrasubstitués. Le CuI s’est montré plus performant et moins substrat-dépendant que FeCl2. Une étude théorique a été réalisée afin de mieux comprendre ce phénomène. Enfin, l'addition intermoléculaire des radicaux sulfanyle sur les ynamides a été revisitée. Les calculs théoriques et les résultats expérimentaux montrent que la régio- et stéréosélectivité de la réaction dépendent de la nature du substituant porté par le carbone en β de l’atome d’azote et des conditions expérimentales. L’addition intermoléculaire inédite d’un radical carboné électrophile sur ces substrats a pu être décrite et ouvre de nouvelles perspectives quant à la synthèse d’énamides tétrasubstitués originaux. / The reactivity of ethyl α-bromoacrylate and ethyl benzylidene malonate towards dialkylzincs in aerobic medium was studied in order to evaluate the capacity of tertiary α-alcoxycarbonyl radicals to undergo SH2 at zinc leading to a zinc enolate. The use of ethyl α-bromoacrylate allowed the synthesis of cyclopropanes and keto-esters. With the second substrate, the addition of the alkyl group was shown to be reversible. The inhibitor effect of additives like TMSCl or CuCl suggested that zinc peroxydes formed in situ could play a key role in the process. Theoretical studies highlighted the crucial role of the stabilization of the zinc enolate through the formation of a 5 or 6-membered chelate. Regio- and stereoselective synthesis of tri- and tetra-substituted enamides was achieved through the carbozincation of ynamides in the presence of dialkylzincs and CuI or FeCl2 as catalyst. CuI was shown to be more efficient and less substrate-dependent than FeCl2. Molecular modelings were performed to better understand this phenomen. Finally, intermolecular addition of sulfanyl radicals onto ynamides was revisited. Theoretical calculations and experimental results showed that the regio- and stereo-selectivity of the process depended on the nature of the substituent on the carbon in β position of the nitrogen atom and on experimental conditions. Unprecedented intermolecular addition of a carbon-centered radical has been described and opened new perspectives for the synthesis of original tetrasubstituted enamides.

The aim of this work was to investigate palladium-catalysed cyclisations of bromoenynamides in the synthesis of amidodienes, which on further reaction or oxidation can lead to a diverse range of heteroaromatic systems. Building upon work within the Anderson group on the palladium-catalysed cyclisations of bromoenynes, we have been able to successfully apply a palladium-catalysed carbopalladation/Stille coupling/electrocyclisation cascade to bromoenynamides and then further develop this to incorporate a Suzuki coupling, leading to bicyclic amidodienes which can undergo selective oxidation to a range of heteroaromatics including indolines, indoles, tetrahydroquinolines and benzazepines. During the investigations into the cascade cyclisation, a reductive cyclisation was discovered which enabled access to a range of monocyclic amidodienes. These could subsequently be subjected to a series of Diels-Alder cycloadditions (thermal, Lewis acid-catalysed, arynes) and oxidations to afford a complimentary range of heteroaromatic systems. Whilst this methodology was successful with bromoenynamides, extension of its application to bromoenynhydrazides, with the hope of accessing a relatively unusual range of heteroaromatic structures including indazoles, cinnolines and diazepines, proved to be more problematic. Finally, expansion of the cascade methodology into a fully intramolecular cyclisation, enabled studies towards the synthesis of the trikentrin family of natural products to be conducted.

La synthèse d'alcynes en utilisant des isoxazolones comme précurseurs a été une méthode développée dans notre laboratoire dans ler dernières années. Nous avons appliqué cette méthodologie pour la synthèse de 3-alkynylamides et leur utilisation pour générer des dihydropyrrolones. Nous avons aussi développé de nouvelles réactions catalysées pour complexes d'or(I): la synthèse de 4-oxazol-2-ones à partir de Boc-ynamides, une séquence de transfert 1,5 d'hydrure et cyclisation pour former des éther cycliques et la formation de dérivés de cinnolines. Nous avons aussi développé un étude mecanistique concernant l'effet de deux contre-ions usuellement utilisés dans la cycloisomérization de 1,6-enynes catalysée à l'or: le NTf2 et SbF6. L'influence de groupes loin de la partie alcène a aussi été remarquée et étudiée en plus grand détail. Également, une première investigation vers l'identification d'un catalyseur permettant l'accès à des cycles à 6-chaînons a été réalisée (Ce qui est le résultat moins souvent observé pour ce type de réaction, où le cycle à 5-chaînons est généralement obtenu).