Os grandes carnívoros necessitam de vastos territórios para sobreviver em longo prazo, sendo que sua coexistência com humanos é fundamental, porém gera conflitos. O objetivo geral dessa tese é integrar a conservação de grandes carnívoros ao processo de planejamento de uso e ocupação da terra do estado de São Paulo. Para isso os objetivos específicos são: (1) sistematizar, espacializar e analisar a ocorrência de grandes carnívoros, estabelecendo correlações com os padrões de uso e ocupação da terra, variáveis climáticas e topográficas; (2) estabelecer áreas prioritárias para conservação de grandes carnívoros no estado de São Paulo; e (3) caracterizar os padrões de uso e conservação da terra nos municípios indicando necessidades e oportunidades para conservação (ênfase em Brotas-SP). O delineamento desse estudo foi feito buscando a aplicação de Modelos de Distribuição de Espécies - MDEs (espécies estudadas: Chrysocyon brachyurus, Leopardus Pardalis e Puma concolor) em uma abordagem de Planejamento Sistemático da Conservação - PSC. Para isso, foi aplicado o algoritmo MAXENT para as análises de distribuição das espécies e o algoritmo ZONATION para análises de priorização espacial e identificação de áreas prioritárias para conservação. Os modelos gerados mostraram alto desempenho (AUCs ≥ 0.8) e foram significantes (p ≤ 0.05) para o limite de corte mais inclusivo considerado \"minimum training presence\". Apesar da plasticidade das espécies estudadas, a variável porcentagem de vegetação nativa foi uma das três mais importantes para os modelos gerados. A distribuição das espécies abrange tanto paisagens naturais quanto paisagens antropizadas, porém as áreas com alta adequabilidade ambiental (acima de 0.5) se concentram em regiões com vegetação nativa remanescente e em sua maior parte não estão protegidas em Unidades de Conservação de Proteção Integral. Os resultados das análises de priorização espacial mostraram prioridades altas para os carnívoros concentradas na região central do estado de São Paulo, onde existem conflitos entre a demanda por áreas para conservação e a demanda por áreas para desenvolvimento humano. Recomenda-se a ampliação das UCPIs nessa região e ações de manejo e conservação em propriedades privadas (ex. Reservas Legais e Áreas de Preservação Permanente). Tanto as prioridades para conservação como as prioridades para desenvolvimento são muito diferentes entre os municípios do estado de São Paulo. Sendo assim, as estratégias precisam ser elaboradas caso a caso em escala municipal. Brotas possui localização estratégica na conservação de grandes carnívoros com alta porcentagem de áreas núcleo e alto potencial ecoturístico, sendo recomendada a expansão de UCPIs e a restauração da vegetação nativa para ampliar a proteção de grandes carnívoros. Os resultados desse estudo devem informar o processo de tomada de decisão (Ex. Planos de Ação para Conservação de Espécies Ameaçadas; Zoneamentos; Avaliações de Impactos Ambientais) e a abordagem metodológica serve como um modelo para orientar processos semelhantes que visam à conservação de espécies em outras regiões. / Large carnivores need large territories to survive in long term, requiring the use of existing protected areas and private properties with many land uses types and human occupation levels for dispersion and as additional habitat. Thus, the coexistence between large carnivores and humans is essential. However, it leads to conflicts of interest. The overall objective of this thesis is to integrate the conservation of large mammals to land use planning process in São Paulo State, Brazil. For this, the specific objectives are: (1) to systematize, to spatialize and to analyze the occurrence of large mammals, establishing correlations between large mammals distribution and land use patterns, climatic and topographic variables; (2) to establish priority areas for conservation of large mammals in São Paulo State; and (3) to characterize the land use and conservation patterns in São Paulo\'s municipalities (emphasis in Brotas-SP). The design of this study aimed to apply Species Distribution Models tools (species studied: Chrysocyon brachyurus, Leopardus Pardalis and Puma concolor) in an approach of Systematic Conservation Planning. For this, MAXENT algorithm was applied for species distribution modelling and Zonation algorithm was applied for spatial prioritization analysis and conservation priority areas identification. All models were significant (p ≤ 0.05) considering the minimum training presence threshold showing high performance (AUC ≥ 0.8). Despite the plasticity of the species, the variable percentage of native vegetation was one of the top three most important for all models. The distribution of the species covers both natural and disturbed landscapes, but high environmental suitability areas (up to 0.5) concentrate in regions with native vegetation fragments. However the most part of these areas are not protected by law. Spatial prioritization results showed high priorities for carnivores concentrate in the central region of São Paulo, where there are conflicts there are both high demand for carnivore conservation and high demand for human development. Conservation strategies need to be developed case by case because both priorities for conservation and priorities for development were showed very different between the municipalities. For example, Brotas is strategic for carnivore\'s conservation, having high percentage of core areas in its territory and high ecotourism potential. However the percent of native vegetation cover is low. Therefore, it is recommended protected areas expansion and native vegetation restoration to increase the protection of large carnivores in Brotas. This study highlights the importance of a landscape planning approach to improve the conservation outlook for large mammals, including not only the establishment and management of protected areas, but also native habitat conservation and management on private lands. Importantly, the results may inform environmental policies and land use planning in São Paulo State, Brazil (e.g. Action Plan for Conservation of Endangered Species; Zoning; Reviews of Environmental Impacts), and it serves as a useful model to guide similar process for other large-carnivore species world-wide.

Les hyperplasies micronodulaires pigmentées de la surrénale (PPNAD) sont les tumeurs endocrines les plus fréquentes d’un syndrome multinéoplasique d’origine génétique, le Complexe de Carney. Ces hyperplasies bilatérales sont associées à des mutations inactivatrices de PRKAR1A, le gène codant la sous-unité régulatrice R1 de la protéine kinase dépendante de l’AMPc (PKA). Ces tumeurs bénignes conduisent à une activation constitutive de la PKA responsable d’un hypercortisolisme indépendant de l’ACTH (syndrome de Cushing), associant diverses comorbidités telles que l’obésité centrale, le diabète, l’ostéoporose, des troubles de l’humeur ou encore des complications cardiovasculaires. Cependant, les mécanismes de cette tumorigenèse restent mal compris. Afin d’évaluer les conséquences de l’activation de la signalisation PKA sur l’induction tumorale et l’activité endocrine, l’équipe a précédemment généré un modèle de souris transgéniques reproduisant l’inactivation de Prkar1a dans la corticosurrénale. Ces souris développent une hyperplasie bilatérale composée de cellules présentant des caractéristiques fœtales naturellement absente d’une surrénale adulte. L’objectif général de ce travail de thèse était d’identifier l’origine des cellules constituant cette hyperplasie retrouvée dans le cortex interne des souris mutantes. Nous avons utilisé pour cela une approche génétique de lignage cellulaire afin de tracer chez la souris, l’origine de ces tumeurs après invalidation de Prkar1a dans les précurseurs du cortex définitif ou dans ceux du cortex fœtal. Les résultats montrent que l’activation de la signalisation PKA dans le cortex surrénalien adulte est suffisante pour promouvoir le développement d’hyperplasies surrénaliennes associées à la mise en place d’un syndrome de Cushing. L’invalidation de Prkar1a dans les précurseurs du cortex fœtal ne conduit à aucune anomalie endocrine ni tumorale. En revanche, l’activation de la signalisation PKA dans le cortex adulte favorise le renouvellement cellulaire centripète, l’identité fasciculée et sa conversion en identité réticulée dans la partie interne. L’activation de la signalisation PKA, conjointement à la croissance corticale, apparait donc comme un moteur possible de l’adrénarche, normalement restreinte aux grands primates.L’analyse transcriptomique des surrénales et les expériences de lignages cellulaires montrent que la prédisposition des femelles au syndrome de Cushing et au développement d’hyperplasies « pseudo-réticulée » pourraient reposer sur un dimorphisme sexuel des capacités de recrutement des cellules progénitrices et sur le métabolisme du cholestérol.En parallèle de ces travaux, l’exploration des mécanismes conduisant à la présence inappropriée de cellules « pseudo-réticulée » nous a amené à tester l’implication de la SUMOylation dans les défauts de zonation observés. Nos résultats montrent que l’activation de la signalisation PKA in vitro et in vivo exerce une hypoSUMOylation globale, d’origine transcriptionnelle. En accord avec cet effet, les nodules présents chez les patients atteints de PPNAD sont hypoSUMOylés. Enfin nous montrons chez les deux espèces, un gradient de SUMOylation régionalisé dans le cortex qui suggère l’implication de cette modification dans la zonation de la glande surrénale. / Primary Pigmented Nodular Adrenal Disease (PPNAD) is the most frequent endocrine manifestation of a rare, dominantly inherited multiple endocrine neoplasia syndrome, the Carney Complex. These bilateral hyperplasia are associated with inactivating mutations of PRKAR1A, the gene encoding the R1 regulatory subunit of cAMP-dependent protein kinase (PKA). These benign tumors lead to constitutive activation of PKA, responsible for an ACTH-independent hypertcortisolism (Cushing's syndrome), associating various comorbidities such as central obesity, diabetes, osteoporosis, mood disorders or cardiovascular complications. However, the mechanisms of tumorigenesis remain poorly understood. In order to evaluate the consequences of activation of PKA signaling on tumor induction and endocrine activity, the team previously generated a model of transgenic mice reproducing the inactivation of Prkar1a in the adrenal cortex. These mice develop bilateral hyperplasia composed of cells with fetal characteristics naturally absent from an adult adrenal gland.The general objective of this thesis was to identify the origin of the cells constituting this hyperplasia found in the internal cortex of the mutant mice. We used a genetic approach of cell lineage to trace the origin of these tumors after deletion of Prkar1a in the precursors of the adult or fetal cortex.The results show that activation of PKA signaling in the adult cortex is sufficient to promote the development of adrenal hyperplasia associated with Cushing's syndrome. The ablation of Prkar1a in the precursors of the fetal cortex does not lead to any endocrine or tumor abnormalities. On the contrary, activation of PKA signaling in the adult cortex promotes centripetal cell renewal, fasciculata identity and its conversion into reticularis identity in the internal part of the gland. The activation of PKA signaling, together with cortical growth, therefore appears to be a possible motor of adrenarche, normally restricted to human and some primates.Transcriptomic analysis of the adrenals and cell lineage experiments show that female predisposition to Cushing's syndrome and development of "pseudo-reticularis" hyperplasia may be based on sexual dimorphism of progenitor cell recruitment capacities and on metabolism of cholesterol.In parallel, the exploration of the mechanisms leading to the inappropriate presence of "pseudo-reticularis" cells led us to test the involvement of SUMOylation in the observed zonation defects. Our results show that the activation of PKA signaling in vitro and in vivo exerts a global hypoSUMOylation, of transcriptional origin. In agreement with this effect, the nodules present in patients with PPNAD are hypoSUMOylated. Finally, we show in both species a regionalized SUMOylation gradient in the cortex that suggests the implication of this modification in the zonation of the adrenal gland.

Os grandes carnívoros necessitam de vastos territórios para sobreviver em longo prazo, sendo que sua coexistência com humanos é fundamental, porém gera conflitos. O objetivo geral dessa tese é integrar a conservação de grandes carnívoros ao processo de planejamento de uso e ocupação da terra do estado de São Paulo. Para isso os objetivos específicos são: (1) sistematizar, espacializar e analisar a ocorrência de grandes carnívoros, estabelecendo correlações com os padrões de uso e ocupação da terra, variáveis climáticas e topográficas; (2) estabelecer áreas prioritárias para conservação de grandes carnívoros no estado de São Paulo; e (3) caracterizar os padrões de uso e conservação da terra nos municípios indicando necessidades e oportunidades para conservação (ênfase em Brotas-SP). O delineamento desse estudo foi feito buscando a aplicação de Modelos de Distribuição de Espécies - MDEs (espécies estudadas: Chrysocyon brachyurus, Leopardus Pardalis e Puma concolor) em uma abordagem de Planejamento Sistemático da Conservação - PSC. Para isso, foi aplicado o algoritmo MAXENT para as análises de distribuição das espécies e o algoritmo ZONATION para análises de priorização espacial e identificação de áreas prioritárias para conservação. Os modelos gerados mostraram alto desempenho (AUCs ≥ 0.8) e foram significantes (p ≤ 0.05) para o limite de corte mais inclusivo considerado \"minimum training presence\". Apesar da plasticidade das espécies estudadas, a variável porcentagem de vegetação nativa foi uma das três mais importantes para os modelos gerados. A distribuição das espécies abrange tanto paisagens naturais quanto paisagens antropizadas, porém as áreas com alta adequabilidade ambiental (acima de 0.5) se concentram em regiões com vegetação nativa remanescente e em sua maior parte não estão protegidas em Unidades de Conservação de Proteção Integral. Os resultados das análises de priorização espacial mostraram prioridades altas para os carnívoros concentradas na região central do estado de São Paulo, onde existem conflitos entre a demanda por áreas para conservação e a demanda por áreas para desenvolvimento humano. Recomenda-se a ampliação das UCPIs nessa região e ações de manejo e conservação em propriedades privadas (ex. Reservas Legais e Áreas de Preservação Permanente). Tanto as prioridades para conservação como as prioridades para desenvolvimento são muito diferentes entre os municípios do estado de São Paulo. Sendo assim, as estratégias precisam ser elaboradas caso a caso em escala municipal. Brotas possui localização estratégica na conservação de grandes carnívoros com alta porcentagem de áreas núcleo e alto potencial ecoturístico, sendo recomendada a expansão de UCPIs e a restauração da vegetação nativa para ampliar a proteção de grandes carnívoros. Os resultados desse estudo devem informar o processo de tomada de decisão (Ex. Planos de Ação para Conservação de Espécies Ameaçadas; Zoneamentos; Avaliações de Impactos Ambientais) e a abordagem metodológica serve como um modelo para orientar processos semelhantes que visam à conservação de espécies em outras regiões. / Large carnivores need large territories to survive in long term, requiring the use of existing protected areas and private properties with many land uses types and human occupation levels for dispersion and as additional habitat. Thus, the coexistence between large carnivores and humans is essential. However, it leads to conflicts of interest. The overall objective of this thesis is to integrate the conservation of large mammals to land use planning process in São Paulo State, Brazil. For this, the specific objectives are: (1) to systematize, to spatialize and to analyze the occurrence of large mammals, establishing correlations between large mammals distribution and land use patterns, climatic and topographic variables; (2) to establish priority areas for conservation of large mammals in São Paulo State; and (3) to characterize the land use and conservation patterns in São Paulo\'s municipalities (emphasis in Brotas-SP). The design of this study aimed to apply Species Distribution Models tools (species studied: Chrysocyon brachyurus, Leopardus Pardalis and Puma concolor) in an approach of Systematic Conservation Planning. For this, MAXENT algorithm was applied for species distribution modelling and Zonation algorithm was applied for spatial prioritization analysis and conservation priority areas identification. All models were significant (p ≤ 0.05) considering the minimum training presence threshold showing high performance (AUC ≥ 0.8). Despite the plasticity of the species, the variable percentage of native vegetation was one of the top three most important for all models. The distribution of the species covers both natural and disturbed landscapes, but high environmental suitability areas (up to 0.5) concentrate in regions with native vegetation fragments. However the most part of these areas are not protected by law. Spatial prioritization results showed high priorities for carnivores concentrate in the central region of São Paulo, where there are conflicts there are both high demand for carnivore conservation and high demand for human development. Conservation strategies need to be developed case by case because both priorities for conservation and priorities for development were showed very different between the municipalities. For example, Brotas is strategic for carnivore\'s conservation, having high percentage of core areas in its territory and high ecotourism potential. However the percent of native vegetation cover is low. Therefore, it is recommended protected areas expansion and native vegetation restoration to increase the protection of large carnivores in Brotas. This study highlights the importance of a landscape planning approach to improve the conservation outlook for large mammals, including not only the establishment and management of protected areas, but also native habitat conservation and management on private lands. Importantly, the results may inform environmental policies and land use planning in São Paulo State, Brazil (e.g. Action Plan for Conservation of Endangered Species; Zoning; Reviews of Environmental Impacts), and it serves as a useful model to guide similar process for other large-carnivore species world-wide.

La prévalence du syndrome métabolique (MetS) est en constante augmentation dans les pays industrialisés. La stéatose hépatique, caractérisée par une accumulation massive de lipides dans les hépatocytes est une des manifestations du MetS. Parmi les SNP (Single Nucleotide Polymorphism) associés au MetS et à la stéatose hépatique, le SNP I148M de l’adiponutrine/PNPLA3 (Patatin-like Phospholipase Domain-Containing) est décrit comme un nouveau marqueur de la stéatose et également de la sévérité des différentes atteintes hépatiques des NAFLD (Non-alcoholic Fatty Liver diseases). L’objectif de ma thèse a été de déterminer le rôle de l’adiponutrine dans le foie, d’une part, en étudiant sa régulation transcriptionnelle par les facteurs de transcription SREBP1c (Sterol Responive Element Binding Protein) et ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) en réponse à l’insuline et au glucose et d’autre part, en étudiant l’impact de sa surexpression sur le métabolisme glucido-lipidique dans le foie de souris. L’adiponutrine est régulée de façon semblable aux enzymes lipogéniques et semble avoir un impact sur le métabolisme lipidique dans le foie. Comme l’adiponutrine, différents SNP des médiateurs de la voie Wnt/β-caténine sont également associés au syndrome métabolique et au diabète. La voie Wnt/β-caténine joue un rôle déterminant dans la zonation du lobule hépatique. Nous nous sommes intéressés à la régulation de cette voie par les conditions nutritionnelles et dans un contexte physiopathologique de stéatose et de résistance à l’insuline. Nos résultats montrent la régulation de cette voie par les hormones pancréatiques (insuline et glucagon) dans le foie favorisant ainsi l’orientation métabolique des hépatocytes en fonction des besoins. De plus, cette voie est dérégulée dans le foie d’animaux résistants à l’insuline, suggérant qu’elle pourrait avoir une fonction dans ce désordre métabolique. / The prevalence of metabolic syndrome (MetS) has increased in industrial countries. The hallmark of MetS in the liver is an excessive accumulation of triglyceride, which is called hepatic steatosis. Different SNP (Single Nucleotide Polymorphism) are associated with hepatic steatosis or MetS. One of them is found on adiponutrin/PNPLA3 (Patatin-like Phospholipase Domain-Containing) gene (SNP I148M) and is now considered as a new marker of hepatic steatosis and severity of NAFLD (Non-alcoholic Fatty Liver diseases). In order to understand the physiological role of adiponutrin in the liver, we studied its transcriptional regulation by SREBP1c (Sterol Responive Element Binding Protein) and ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein), mediators of insulin and glucose respectively. Moreover, by overexpressing adiponutrin in mice liver, we investigated its role in hepatic carbohydrate and lipid metabolism. We showed that adiponutrin is regulated as lipogenic genes and could have a role lipid metabolism. As for adiponutrin I148M, different SNP are found on substrats of Wnt/β-catenin pathway, a major pathway controlling acinus zonation. We examined the regulation of this pathway by nutritionnal status and in a pathophysiological context of insulin resistance and steatosis. We showed that Wnt/β-catenin pathway is regulated by pancreatic hormones (insulin and glucagon) in the liver in order to adapt hepatocyte phenotype to energetic needs. Moreover, this pathway is dysregulated in insulin resistant mice liver. These data may suggest a link between Wnt/β-catenin pathway deregulation and hepatic metabolic disorders.

Les carcinomes cortico-surrénaliens (CCS) sont des tumeurs malignes rares de mauvais pronostic et pour lesquelles les options thérapeutiques efficaces sont inexistantes. Il est donc indispensable de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement des CCS, afin d’améliorer leur prise en charge. Les deux altérations les plus fréquentes dans les CCS sont une surexpression du facteur de croissance IGF2 et l'activation constitutive de la voie Wnt/β-caténine. Le laboratoire a mis en évidence le rôle oncogénique de la β-caténine à l'aide d'un modèle murin (souris ΔCat) présentant une activation constitutive de la β-caténine dans la cortico-surrénale. Toutefois, la faible pénétrance du phénotype malin suggère la nécessité d'autres altérations pour la progression tumorale. L’objectif initial de ma thèse était de tester le pouvoir oncogénique de IGF2, seul ou en association avec l’activation constitutive de la β-caténine. Les modèles de surexpression de Igf2 dans la cortico-surrénale nous ont permis de montrer que Igf2 n'initie pas le développement de tumeurs cortico-surrénaliennes. Dans un contexte d'activation de la β-caténine, la surexpression de Igf2 favorise le développement tumoral à des stades tardifs. Toutefois la formation de tumeurs malignes reste un évènement rare. Ces résultats suggèrent donc que la surexpression de Igf2 et l'activation de la β-caténine ne sont pas suffisantes dans notre modèle pour induire le développement de CCS. Une analyse rétrospective des données de transcriptome nous a permis de mettre en évidence une surexpression de l’oncogène putatif et histone méthyl-transférase EZH2, qui est associée à un mauvais pronostic. Mes travaux in vitro suggèrent que EZH2 est surexprimé en réponse à une surexpression des facteurs E2F et qu’il pourrait être impliqué dans le contrôle de la prolifération, de l'apoptose et de certaines caractéristiques tumorales des cellules cortico-surrénaliennes humaines H295R. Des inhibiteurs pharmacologiques étant disponibles, EZH2 pourrait constituer une cible thérapeutique intéressante pour le traitement des CCS. En parallèle de ces travaux, nous avons cherché à identifier les mécanismes impliqués dans la zonation du cortex surrénalien. Au cours du renouvellement tissulaire, les cellules acquièrent d’abord une identité glomérulée puis fasciculée. L'identité de la zone glomérulée repose en partie sur l'activité de la voie Wnt/β-caténine. Cette voie de signalisation induit l'expression de gènes essentiels à l'identité de cette zone et inhibe l'identité fasciculée. La différenciation fasciculée des cellules doit donc reposer en partie, sur l'inhibition de cette voie de signalisation. Nous avons donc émis l'hypothèse que la signalisation PKA, activée dans la zone fasciculée par la liaison de l'ACTH à son récepteur MC2R, s'oppose à l'activité de la β-caténine pour permettre la différenciation fasciculée. A l'aide d'approches pharmacologiques et génétiques, nous avons pu mettre en évidence que l'activation de la PKA inhibe la voie Wnt/β-caténine dans le cortex surrénalien et que ceci est à l'origine d'une perte de la zone glomérulée au profit d'une expansion de la fasciculée. L'effet de la PKA sur la voie Wnt résulte au moins en partie de l'inhibition de l'expression de Wnt4 en réponse à l'activation de la PKA. En effet une diminution d'expression de Wnt4 est observée en réponse à l'activation de la PKA dans la cortico-surrénale et l'invalidation de Wnt4 spécifiquement dans le cortex induit un phénotype proche de celui observé lors de l'activation de la PKA. Au delà des mécanismes moléculaires de la zonation, nous avons également montré que l’effet inhibiteur de la PKA sur la signalisation Wnt était capable de s’opposer aux effets oncogéniques de la β- caténine dans la cortico-surrénale. Ces observations pourraient s’avérer pertinentes, la voie de signalisation ACTH/PKA étant inhibée dans les CCS. / Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare tumour associated with poor prognosis and for which, efficient therapeutic approaches are not available. It is therefore essential to understand the molecular mechanisms involved in CCS development in order to improve their clinical management. The two most frequent alterations in ACC are overexpression of IGF2 and constitutive activation of β-catenin. Our lab has previously demonstrated the oncogenic activity of β-catenin in the adrenal cortex by developing a mouse model of constitutive β-catenin activation (ΔCat mice). However, the low malignant progression in ΔCat mice suggests that other alterations are necessary for acquisition of malignancy. The initial aim of my thesis was to test the oncogenic potential of IGF2 alone or associated with constitutive β-catenin activation. We showed that overexpression of Igf2 in the adrenal cortex does not trigger adrenal cortex tumourigenesis. In a context of constitutive β-catenin activation, overexpression of Igf2 promotes tumour development at later stages. However the formation of malignant tumours remains a rare event. These data suggest that the overexpression of Igf2 and constitutive activation of β-catenin are not sufficient to trigger malignant tumour progression. Retrospective analysis of available ACC transcriptome data highlighted overexpression of the putative oncogene and histone methyltransferase EZH2 in ACC, which was associated with poor prognosis. My in vitro studies suggest that EZH2 is overexpressed in response to overexpression of E2F transcription factors and that it could be involved in control of proliferation, apoptosis and oncogenic capacities of adrenocortical carcinoma cells H295R. Interestingly, the availability of pharmacologic inhibitors suggests that EZH2 could be a novel therapeutic target for the treatment of ACC. In parallel, we sought to identify the mechanisms involved in zonation of the adrenal cortex. During adrenal cortex renewal, cells first differentiate as glomerulosa before switching to fasciculata as they move within the cortex. Establishment of glomerulosa identity relies on the Wnt/β-catenin pathway, which induces expression of genes involved in glomerulosa differentiation and inhibits fasciculata identity. These data suggest that β-catenin has to be inhibited in order to allow the lineage conversion from glomerulosa to fasciculata. We thus postulated that PKA signalling pathway, which is triggered by ACTH binding to its receptor MC2R in zona fasciculata, played a role in repressing Wnt/β-catenin signalling to allow fasciculata differentiation. Using pharmacologic and genetic models, we have shown that PKA inhibits β-catenin signalling, which leads to loss of zona glomerulosa and expansion of zona fasciculata. The inhibitor effect of PKA on β-catenin pathway could be the result of decreased expression of Wnt4. Indee, a decrease of Wnt4 expression is observed in response to PKA activation and inactivation of Wnt4 in the adrenal cortex phenocopies PKA activation. We have also shown that PKA inhibits oncogenic effects of β-catenin in the adrenal cortex. The observation of decreased ACTH/PKA signalling in ACC suggests that this inhibition could be relevant to human adrenal tumour development.

A taxonomic revision of 29 species distributed in 12 vetigastropod families collected in a 60-260 m depth range at Canopus Bank, a seamount off NE Brazil, is performed based on detailed shell morphology. Their distribution and bathymetric ranges are re-examined based on specimens from Canopus and the MZSP collection. Three possibly new species are revealed and tentatively described: Arene aff. brareus can be distinguished by a large shell for the genus; sculpture consisting of spiral cords ornamented by large, semi-hollow, scale-like spines; cords separated by equally wide, deep interspaces and thin axial growth lines more visible in the interspaces; protoconch sculptured by small, subsutural axial lamellae; and color ranging from white to intense reddish, darker on spiral cords, and lighter at the base, with a yellow apex. Parviturbo aff. tuberculosus can be told apart from local congeners by its slightly taller than wide shell, which is profusely sculptured by a reticulate pattern of equally strong axial ribs and spiral cords, with angular nodules at the intersections. Calliostoma sp.1 shows no close affinities with any other local congener and is characterized by a small shells with convex whorls and a large, rounded apex; ivory white ground color with honey yellow apex and spiral cords; sculpture consisting of 4-6 narrow, nodulous spiral cords per whorl; suture marked by a suprasutural cord; inflated and mostly smooth base; narrow, shallow, and axially sculptured umbilicus. Moreover, three species have their distributions expanded northward from SE to NE Brazilian waters: Emarginula suspira Simone & Cunha, 2014, Hemimarginula hemitoma Simone & Cunha, 2014, and Homalopoma boffi Marini, 1975. Three species have their northern range limit expanded from Bahia state to Ceará state: Arene flexispina Leal & Coelho, 1985 and Turbo heisei Prado, 1999; a single NE Brazilian species is newly reported from northern waters: Haplocochlias risoneideneryae Barros, Santos, Santos, Cabral & Acioli, 2002; and another species, previously known only from Pernambuco state, is newly reported from Ceará state, also in NE Brazil: Solariella quinni Barros & Pereira, 2008. Two Caribbean species are firstly reported in the SW Atlantic: Dentistyla dentifera (Dall, 1889) and Gaza cf. fischeri (Dall, 1889); and a species previously reported from the Venezuelan shelf is firstly recorded in Brazilian waters: Parviturbo annejoffeae Rubio, Rolán & Lee, 2015. The bathymetric ranges of 11 species are expanded. High-resolution photographs of the type specimens, SEM images, and comparisons with local congeners are also provided / Uma revisão taxonômica de 29 espécies distribuídas em 12 famílias de vetigastrópodes coletadas a 60-260 m de profundidade no Banco de Canopus, uma montanha submarina do Nordeste do Brasil, é fornecida com base na morfologia detalhada da concha. Sua distribuição e intervalos batimétricos são reexaminados com base em espécimes de Canopus e da coleção do MZSP. Três espécies possivelmente novas são reveladas e tentativamente descritas: Arene aff. briareus pode ser distinguido por uma concha grande para o gênero; escultura constituída por cordas espirais ornamentadas por espinhos grandes, semi-ocos e escalares; cordas separadas por intervalos igualmente amplos e profundos e linhas de crescimento axiais finas mais visíveis nos inter-espaços; protoconcha esculturada por pequenas lamelas axiais subsuturais; e cor variando de branco a avermelhado intenso, mais escura nas costelas espirais, e mais clara na base, com um ápice amarelo. Parviturbo aff. tuberculosus pode ser distinguida dos congéneres locais pela sua concha mais alta do que larga, profusamente esculturada por um padrão reticulado de costelas axiais igualmente fortes e cordas espirais, com nódulos angulares nas intersecções. Calliostoma sp.1 não apresenta estreitas afinidades com qualquer outro congênere local e é caracterizado por uma concha pequena com voltas convexas e um grande ápice arredondado; cor branco-marfim com ápice e cordas espirais amarelo mel; escultura de 4-6 cordas espirais estreitas e nodulosas por volta; sutura marcada por um cordão suprasutural; base inflada e lisa; umbílico estreito, raso e axialmente esculturado. Três espécies têm suas distribuições expandidas para o norte, de águas do SE para o NE do Brasil: Emarginula suspira Simone & Cunha, 2014, Hemimarginula hemitoma Simone & Cunha, 2014, e Homalopoma boffi Marini, 1975. Três espécies têm seu limite de extensão norte expandido da Bahia para o Ceará: Arene flexispina Leal & Coelho, 1985 e Turbo heisei Prado, 1999; Uma única espécie brasileira do NE é relatada para águas do Norte: Haplocochlias risoneideneryae Barros, Santos, Santos, Cabral & Acioli, 2002; E uma outra espécie, anteriormente conhecida apenas do estado de Pernambuco, é reportada para o estado do Ceará: Solariella quinni Barros & Pereira, 2008. Duas espécies caribenhas são registradas pela primeira vez no Atlântico sudoeste: Dentistyla dentifera (Dall, 1889) e Gaza cf. fischeri (Dall, 1889); e uma espécie reportada previamente para a plataforma venezuelana é registrada pela primeira vez no Brasil: Parviturbo annejoffeae Rubio, Rolán & Lee, 2015. As distribuições batimétricas de 11 espécies são expandidas. Fotografias dos espécimes tipo, imagens MEV e comparações com congêneres locais são fornecidas

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:44:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RHUANA THAYNA BARROS NASCIMENTO.pdf: 1187316 bytes, checksum: 1bfd916278f42a0339763cdef29c92df (MD5) Previous issue date: 2013-03-19 / The main objective of this study was to test if fish assemblages along Veríssimo river varied spatially and temporally in relation to the functional descriptors trophic guild and length class. In four stretches of the river, we sampled species quarterly between April/2008 and June/2009 using five traps (minnow-traps) and four sessions with gillnet. We selected sixteen species for the analyses which were present in all sampled points. We constructed a functional matrix for each descriptor considering relative abundance data (%). For each matrix we performed a nonparametric analysis (Kruskal-Wallis) followed by a post hoc analysis (multiple analyses) to verify if there are differences between the four sampling points of the river. We realized a Spearman correlation analysis between each matrix and the river width and, then, a Principal Component Analyses (PCA) to verify if sampling points could be ordered by the functional descriptors. All analyses above were performed using the software Statistica 7. We tested temporal synchrony of the functional descriptors using each functional matrix for a multiple co-inertia analysis (ACOM). These analyses were performed in software ADE-4. Differences between four points sampled were higher than expected by chance for trophic guild and length classes (p<0,0001 for both descriptors). Our post hoc analysis indicated differences higher than expected by chance between points P3 and P4 for trophic guild (p <0,01) and length classes (p<0,001), however, these differences are not correlated with river width. PCA analyses demonstrated that species from length class A (71,22%) and omnivores (30%) were more associated with point P4 while iliophagous fishes (56,17%) and those belonging to length class B (53,64%) are more associated with point P2. ACOM results demonstrated that points P2 (COS2 = 6,425 e 01; COV2 = 4,654 e + 00; RV = 0,82) and P3 (COS2 = 8,156 e - 01; COV2 = 3,186 e + 00; RV = 0,87) have a variation in their temporal pattern similar for what is expected for trophic guild and have a better synchrony. In the case of length classes, points P3 (RV = 0,82) and P4 (RV = 0,81) presents a better synchrony. Starting from the fifth sampling (January), we observed changes in the synchrony of functional descriptors. Spatial and temporal patterns of distribution from fish assemblages in Veríssimo river seems to reflect seasonality and the migratory behavior of the species Steindachnerina insculpta. / O objetivo principal deste estudo foi testar se as assembleias de peixes ao longo do rio Veríssimo variavam espacialmente e temporalmente em relação aos descritores funcionais guilda trófica e classes de tamanho. Em quatro trechos do rio, coletamos as espécies trimestralmente entre Abril/2008 e Junho/2009 utilizando cinco armadilhas (minnow-traps) e quatro sessões com rede de emalhar. Selecionamos dezesseis espécies para as análises, as quais estavam presentes em todos os pontos amostrais. Construímos uma matriz de dados para cada descritor funcional considerando os dados de abundância relativa (%). Para cada matriz conduzimos uma análise não-paramétrica (Kruskal-Wallis) seguida de uma análise post hoc (múltiplas análises) com o objetivo de verificar se há diferenças entre os quatro trechos amostrados. Realizamos uma análise de correlação de Spearman entre cada matriz e a largura do rio e, em seguida, uma Análise de Componentes Principais (em inglês PCA) com cada matriz para verificar se os pontos amostrados poderiam ser ordenados pelos descritores funcionais. As análises acima descritas foram feitas no programa Statistica 7. Testamos a sincronia temporal dos descritores funcionais usando cada matriz em uma análise de co-inércia múltipla (ACOM). Estas análises foram feitas no programa ADE-4. As diferenças entre os quatro pontos de amostragem foram maior do que o esperado ao acaso para guilda trófica e classes de tamanho (em ambos os casos p<0,001). Nossa análise post hoc indicou diferenças maiores do que o esperado entre os pontos amostrais P3 e P4 para guilda trófica (p <0,01) e classes de tamanho (p<0,001), entretanto, elas não estavam correlacionadas com a largura do rio. A PCA indicou que os peixes onívoros (30%) e da classe de tamanho A (71,22%) estavam mais associados ao ponto P4, enquanto os peixes iliófagos (56,17%) e da classe de tamanho B (53,64%) com o ponto P2. Os resultados da ACOM demonstraram os pontos P2 (COS2 = 6,425 e 01; COV2 = 4,654 e + 00; RV = 0,82) e P3 (COS2 = 8,156 e - 01; COV2 = 3,186 e + 00; RV = 0,87) possuem um padrão de variação temporal similar ao que seria esperado para guilda trófica. Para as classes de tamanho os pontos P3 (RV = 0,82) e P4 (RV = 0,81) apresentam uma melhor sincronia. A partir da quinta coleta (Janeiro), percebemos mudanças na sincronia dos descritores funcionais. Os padrões espaciais e temporais de distribuição das assembleias de peixes no rio Veríssimo parecem refletir a sazonalidade e o habito migratório da espécie Steindachnerina insculpta.

A taxonomic revision of 29 species distributed in 12 vetigastropod families collected in a 60-260 m depth range at Canopus Bank, a seamount off NE Brazil, is performed based on detailed shell morphology. Their distribution and bathymetric ranges are re-examined based on specimens from Canopus and the MZSP collection. Three possibly new species are revealed and tentatively described: Arene aff. brareus can be distinguished by a large shell for the genus; sculpture consisting of spiral cords ornamented by large, semi-hollow, scale-like spines; cords separated by equally wide, deep interspaces and thin axial growth lines more visible in the interspaces; protoconch sculptured by small, subsutural axial lamellae; and color ranging from white to intense reddish, darker on spiral cords, and lighter at the base, with a yellow apex. Parviturbo aff. tuberculosus can be told apart from local congeners by its slightly taller than wide shell, which is profusely sculptured by a reticulate pattern of equally strong axial ribs and spiral cords, with angular nodules at the intersections. Calliostoma sp.1 shows no close affinities with any other local congener and is characterized by a small shells with convex whorls and a large, rounded apex; ivory white ground color with honey yellow apex and spiral cords; sculpture consisting of 4-6 narrow, nodulous spiral cords per whorl; suture marked by a suprasutural cord; inflated and mostly smooth base; narrow, shallow, and axially sculptured umbilicus. Moreover, three species have their distributions expanded northward from SE to NE Brazilian waters: Emarginula suspira Simone & Cunha, 2014, Hemimarginula hemitoma Simone & Cunha, 2014, and Homalopoma boffi Marini, 1975. Three species have their northern range limit expanded from Bahia state to Ceará state: Arene flexispina Leal & Coelho, 1985 and Turbo heisei Prado, 1999; a single NE Brazilian species is newly reported from northern waters: Haplocochlias risoneideneryae Barros, Santos, Santos, Cabral & Acioli, 2002; and another species, previously known only from Pernambuco state, is newly reported from Ceará state, also in NE Brazil: Solariella quinni Barros & Pereira, 2008. Two Caribbean species are firstly reported in the SW Atlantic: Dentistyla dentifera (Dall, 1889) and Gaza cf. fischeri (Dall, 1889); and a species previously reported from the Venezuelan shelf is firstly recorded in Brazilian waters: Parviturbo annejoffeae Rubio, Rolán & Lee, 2015. The bathymetric ranges of 11 species are expanded. High-resolution photographs of the type specimens, SEM images, and comparisons with local congeners are also provided / Uma revisão taxonômica de 29 espécies distribuídas em 12 famílias de vetigastrópodes coletadas a 60-260 m de profundidade no Banco de Canopus, uma montanha submarina do Nordeste do Brasil, é fornecida com base na morfologia detalhada da concha. Sua distribuição e intervalos batimétricos são reexaminados com base em espécimes de Canopus e da coleção do MZSP. Três espécies possivelmente novas são reveladas e tentativamente descritas: Arene aff. briareus pode ser distinguido por uma concha grande para o gênero; escultura constituída por cordas espirais ornamentadas por espinhos grandes, semi-ocos e escalares; cordas separadas por intervalos igualmente amplos e profundos e linhas de crescimento axiais finas mais visíveis nos inter-espaços; protoconcha esculturada por pequenas lamelas axiais subsuturais; e cor variando de branco a avermelhado intenso, mais escura nas costelas espirais, e mais clara na base, com um ápice amarelo. Parviturbo aff. tuberculosus pode ser distinguida dos congéneres locais pela sua concha mais alta do que larga, profusamente esculturada por um padrão reticulado de costelas axiais igualmente fortes e cordas espirais, com nódulos angulares nas intersecções. Calliostoma sp.1 não apresenta estreitas afinidades com qualquer outro congênere local e é caracterizado por uma concha pequena com voltas convexas e um grande ápice arredondado; cor branco-marfim com ápice e cordas espirais amarelo mel; escultura de 4-6 cordas espirais estreitas e nodulosas por volta; sutura marcada por um cordão suprasutural; base inflada e lisa; umbílico estreito, raso e axialmente esculturado. Três espécies têm suas distribuições expandidas para o norte, de águas do SE para o NE do Brasil: Emarginula suspira Simone & Cunha, 2014, Hemimarginula hemitoma Simone & Cunha, 2014, e Homalopoma boffi Marini, 1975. Três espécies têm seu limite de extensão norte expandido da Bahia para o Ceará: Arene flexispina Leal & Coelho, 1985 e Turbo heisei Prado, 1999; Uma única espécie brasileira do NE é relatada para águas do Norte: Haplocochlias risoneideneryae Barros, Santos, Santos, Cabral & Acioli, 2002; E uma outra espécie, anteriormente conhecida apenas do estado de Pernambuco, é reportada para o estado do Ceará: Solariella quinni Barros & Pereira, 2008. Duas espécies caribenhas são registradas pela primeira vez no Atlântico sudoeste: Dentistyla dentifera (Dall, 1889) e Gaza cf. fischeri (Dall, 1889); e uma espécie reportada previamente para a plataforma venezuelana é registrada pela primeira vez no Brasil: Parviturbo annejoffeae Rubio, Rolán & Lee, 2015. As distribuições batimétricas de 11 espécies são expandidas. Fotografias dos espécimes tipo, imagens MEV e comparações com congêneres locais são fornecidas

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Cette thèse présente un modèle numérique 3D par différences finies capable de simuler la diffusion atomique dans les monocristaux. Ce nouvel outil permet : de prendre en compte l'anisotropie de diffusion, de générer un large choix de forme de cristal, de considérer n'importe quelle distribution initiale de concentration, de faire évoluer la concentration de surface en fonction du temps et de choisir, sans restriction, la variation de température en fonction du temps.<br />Le modèle 3D créé a été appliqué à quatre cas d'étude : trois portent sur des expériences de diffusion de l'hydrogène réalisées en laboratoire dans le diopside, la lawsonite et la tourmaline, le quatrième sur des profils de diffusion naturels (Al-Si et O) dans des diopsides des Adirondacks. Ces études illustrent le potentiel du modèle numérique 3D développé pour la description et l'interprétation des profils de diffusion dans les minéraux. Ce nouvel outil sera très utile pour interpréter les zonations de plus en plus fines obtenues à l'échelle du grain à l'aide des techniques analytiques modernes.