A Doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência e é caracterizada clinicamente por comprometimentos cognitivos. Histologicamente é caracterizada pela formação de placas senis e de emaranhados neurofibrilares intracelulares resultantes de alterações do metabolismo do peptídeo A e da hiperfosforilação da proteína tau, respectivamente. Essas alterações parecem, em parte, ser uma decorrência de uma deficiência na sinalização da insulina e conseqüente resistência do encéfalo a esse hormônio, sugerindo que a DA esporádica tenha uma relação com o Diabetes mellitus. A estreptozotocina tem sido utilizada como modelo de indução do Diabetes, e mais recentemente como modelo experimental da DA quando administrado intracerebroventricular. Nosso objetivo nesse estudo foi o de caracterizar o esse modelo experimental da DA induzido pela estreptozotocina, avaliando as conseqüências agudas e a longo prazo. Foram utilizados ratos Wistar machos de quatro meses de idade que receberam injeções intracerebroventriculares bilaterais de estreptozotocina ou de veículo. Os animais foram avaliados aguda e cronicamente por testes comportamentais de memória de referência e operacional utilizando o modelo do labirinto aquático de Morris que visavam avaliar o curso temporal dos prejuízos cognitivos após a injeção da droga. Em diferentes tempos após as injeções, os ratos foram sacrificados e regiões do encéfalo submetidas à técnica de immunoblotting para avaliação de proteínas indicadoras de neurodegeneração ou à técnica histoquimica pelo método de Fluoro-Jade C. A avaliação da memória operacional em períodos agudos mostrou que os prejuízos cognitivos parecem se instalar a partir de 3 horas da injeção de estreptozotocina. A avaliação crônica das memórias operacional e de referência mostrou que os ratos exibiram um prejuízo marcante no desempenho dessas tarefas ao longo dos testes, embora seja correto afirmar que esses animais ainda são capazes de adquirir informação relevante com relação à execução da tarefa, particularmente na versão de memória de referência. A análise de immunoblotting mostrou haver aumento da expressão do peptídeo beta amilóide significante em regiões como amigdala, córtex entorrinal, núcleos da base e do hipotálamo. Também foi observado um aumento significativo da fosforilação da proteína tau na amigdala, cerebelo, córtex, prosencéfalo basal e núcleos da base. Foi observada uma diminuição da enzima de síntese de acetilcolina, a colina acetil-transferase apenas na amigdala. Fibras em degeneração foram observadas no hipotálamo, na área septal e em neurônios piramidais na região CA1 após 1 dia da injeção de estreptozotocina. Já após 15 dias da injeção podemos observar marcação em neurônios do estriado e da região CA1 do hipocampo e em fibras próximas ao giro denteado. Em resumo a injeção intracerebroventricular de estreptozotocina parece produzir um bom modelo experimental da DA, pois reproduz as características cognitivas e histológicas encontradas nos pacientes com a doença / Alzheimer´s disease (AD) is the most common cause of dementia in aged humans. Recent reports have suggested a relationship between the onset of AD and an insulin-resistant brain condition. In this context, this study aimed at evaluating the effects of intracerebroventricular (ICV) injection of streptozotocin (STZ) in rats on behavior and neurodegeneration. Four month-old adult male Wistar rats were subjected to bilateral ICV injections of either STZ or vehicle and were tested for both reference and working memories in Morris water maze. After different survival times, rats were subjected to immunoblotting (to evaluate neurodegeneration markers) or to Fluoro-Jade C histochemistry. A marked disruption of performance in working memory was already observed after 3 hours of STZ injections. Immunoblotting analysis showed a significant increase of beta amyloid peptide expression in the amygdala, entorrinal cortex, basal ganglia, and hypothalamus. A significant increase of tau phosphorylation was also observed in the amygdala, cerebellum, cortex, basal forebrain and basal ganglia. Degenerating fibers were seen in the hypothalamus and septal area 1 day postinjection and in CA1 pyramidal neurons and close to the hippocampal dentate gyrus after 15 days. ICV injection of STZ seems therefore to produce an animal model of AD, as it reproduces the characteristic cognitive and histological changes of the disease
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-16072010-091230 |
| Date | 07 May 2010 |
| Creators | Santos, Taisa de Oliveira |
| Contributors | Torrão, Andréa da Silva |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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