This study was designed to determine the effect of organoselenium compounds on experimental models of cancer and diabetes. In mammary carcinogenesis induced by N-nitroso-N-methylurea (NMU, 3 doses of 50 mg/kg, i.p.), it was observed that the use of diet supplemented with diphenyl diselenide (1ppm, 7 months) was efficient in increase the latency to tumor onset and in reduce mammary tumor incidence and total number of tumors induced by NMU. The use of diet supplemented with diphenyl diselenide did not cause toxic effects in animals such as loss of body weight and alterations in hepatic and renal markers. These results suggest that diphenyl diselenide compound exhibited low toxicity even when supplemented by long time period. The both antioxidant and pro-oxidant properties of selenium may be linked to its anti-carcinogenic activity. In this context, our results indicated that antioxidant property exhibited by diphenyl diselenide can contribute for its protective effect against mammary carcinogenesis. In fact, the diet supplemented with diphenyl diselenide normalized superoxide dismutase (SOD) activity and elevated blood, hepatic and spleenic vitamin C levels in NMU treated animals. On experimental models of diabetes mellitus two treatments using organo selenium were carried out: (1) animals were treated with diphenyl diselenide and ebselen (1 mg/kg, s.c.) by 3 months after diabetes induction; (2) animals were treated with a diet supplemented with diphenyl diselenide (10 ppm) after the wean phase at the end of experimental period. Diabetes was induced with a single dose streptozotcin (STZ) (50 mg/Kg, i.p.). In model 1, it was observed that only diphenyl diselenide treatment caused significant reduction in hyperglycemia induced by STZ. This effect of diphenyl diselenide was accompanied by a reduction in the levels of glycated proteins, which were elevated in diabetic rats. Treatment with diphenyl diselenide increased SOD activity and vitamin C levels that were decreased in STZ treated rats. Of particular importance, diphenyl diselenide treatment promoted per se an increase in hepatic, renal and blood reduced glutathione (GSH) levels in animals. Similary, diphenyl diselenide caused an increase in hepatic and renal GSH levels in STZ treated rats. The STZ treatment caused a decrease in hepatic δ-ALA-D activity, which was normalized by diphenyl diselenide and ebselen treatments. This reduction in δ-ALA-D activity was not observed in renal enzyme. In model 2, it was observed that the use of diet supplemented with 10 ppm of diphenyl diselenide did not produce significant toxicity and reduced significantly the mortality index caused by STZ administration. The antioxidant property of diphenyl diselenide can be associated with this protective effect, since pro-oxidative action of STZ is linked to destruction process of cells β pancreatics. As observed in model 1, the use of diet supplemented with diphenyl diselenide reduced the alterations in antioxidant defenses induced by STZ and caused per se an increase in hepatic and blood -SH levels of animals. STZ treatment caused a decrease in hepatic
δ-ALA-D activity, which was restored by the use of diet supplemented with diphenyl diselenide. The activity of renal δ-ALA-D enzyme was not modified in diabetic rats. In summary, our findings suggest that diphenyl diselenide can be considered a compound with significant therapeutic value on treatment of cancer and diabetes. However, further studies are needed to elucidate the mechanism(s) of action and the efficacy of compound as anti-diabetogenic and anticarcinogenic agent. / O presente estudo foi delineado para avaliar o efeito de compostos orgânicos de selênio em modelos experimentais de câncer e diabetes. No modelo de carcinogênese mamária induzida por N-nitroso-N-metilurea (NMU, 3 doses de 50 mg/Kg, i.p.) observou-se que o consumo de uma dieta suplementada com disseleneto de difenila (1 ppm, 7 meses) foi eficaz em aumentar a latência para o aparecimento dos tumores e em reduzir a incidência e o número total de tumores induzidos pelo carcinógeno. O consumo da dieta não ocasionou efeitos tóxicos aos animais, como a perda de peso e alterações em marcadores de dano hepático e renal. Esses dados sugerem que o composto exibiu uma baixa toxicidade mesmo quando suplementado por períodos prolongados. A capacidade antioxidante e pró-oxidante do selênio; as quais dependem diretamente da sua concentração, podem estar associadas à sua atividade anticarcinogênica. Nossos resultados relacionados com tais aspectos indicam que a atividade antioxidante exibida pelo composto pode ter contribuído para o seu efeito protetor neste modelo experimental de carcinogênese mamária. De fato, o consumo da dieta suplementada com disseleneto de difenila normalizou a atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) e elevou os níveis de vitamina C no sangue, fígado e baço dos animais tratados com NMU. Nos modelos experimentais de Diabetes Mellitus dois tipos de tratamento com selênio foram utilizados: (1) os animais foram tratados com disseleneto de difenila e ebselen (1mg/Kg, s.c.) durante 3 meses após a indução de diabetes; (2) os animais foram tratados com uma dieta suplementada com disseleneto de difenila (10 ppm) desde a fase de desmame até o final do período experimental. Em ambos os modelos, a indução de diabetes foi realizada pela administração de uma dose de streptozotocina (STZ) (50 mg/Kg, i.p.). No modelo 1 evidenciou-se que somente o tratamento com disseleneto de difenila causou uma significante redução na hiperglicemia induzida por STZ. Este efeito foi acompanhado por uma redução significativa nos níveis de proteínas glicadas; os quais foram elevados nos animais diabéticos. O tratamento com disseleneto de difenila causou um aumento na atividade da enzima SOD e nos níveis de vitamina C, os quais foram diminuídos nos animais tratados com STZ. De particular importância, o tratamento com este composto promoveu per se um aumento nos níveis de glutationa reduzida (GSH) de fígado, rim e sangue e na atividade da enzima SOD de rim. De maneira similar, o tratamento com o disseleneto de difenila aumentou os níveis de GSH hepático e renal nos animais tratados com STZ. O tratamento com STZ causou uma redução na atividade da enzima aminolevulinato desidratase (δ-ALA-D) hepática, a qual não foi revertida pelos compostos orgânicos de selênio. Esta redução de atividade causada pela STZ não foi observada na enzima renal. No modelo 2 evidenciou-se que o consumo da dieta suplementada com 10 ppm de disseleneto de difenila, não causou efeitos tóxicos aos animais e reduziu de forma significativa o índice de mortalidade induzido pela administração de STZ. A atividade antioxidante do disseleneto de difenila, mais uma vez pode estar relacionada com tal efeito, uma vez que a ação pró-oxidante da STZ está envolvida na sua capacidade de causar a destruição das células β pancreáticas. Assim como observado para o modelo 1, o consumo da dieta suplementada com disseleneto de difenila reduziu as alterações nas defesas antioxidantes nos animais tratados com STZ e causou per se um aumento nos níveis de -SH hepático e sanguíneo dos animais. Novamente, o tratamento com STZ causou um decréscimo na atividade da enzima δ-ALA-D hepática, a qual não foi revertida pelo consumo com a dieta suplementada com disseleneto de difenila. A atividade da enzima δ-ALA-D renal não foi modificada nos animais diabéticos. Em resumo, nossos dados apontam o disseleneto de difenila como um composto de valor terapêutico significativo para o tratamento de câncer e Diabetes Mellitus. No entanto, mais estudos se fazem necessários para comprovarem a eficácia do composto e seu provável mecanismo de ação.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/4417 |
| Date | 16 March 2006 |
| Creators | Barbosa, Nilda Berenice de Vargas |
| Contributors | Nogueira, Cristina Wayne, Rotta, Liane Nanci, Braga, Antonio Luiz, Schetinger, Maria Rosa Chitolina, Burger, Marilise Escobar |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica Toxicológica, UFSM, BR, Bioquímica |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 200800000002, 400, 300, 300, 300, 500, 500, 300, 0186436d-f662-4a5e-b36e-8c8ab8e10bf8, c71c8d06-ab06-4ab6-8695-fb2bded6b5e3, 3da231e8-665e-4c01-99f7-ac21606e443c, 09da4b9a-8b5f-477d-8548-90596ccfde96, a5d2f3d1-0aa0-4c3b-89d3-b20a63b19b24, fef98c94-2404-4764-a10c-561dd9b55f47 |
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