Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T05:12:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1
278128.pdf: 2341713 bytes, checksum: 3e227bd8c7a8e65672287970e2f60430 (MD5) / Além dos sinais motores clássicos, a doença de Parkinson é caracterizada por déficits cognitivos e emocionais, os quais precedem as alterações motoras, como tem sido demonstrado por diversos autores. O presente estudo teve como principal objetivo investigar se uma degeneração parcial dos neurônios dopaminérgicos induzida pela administração de 6-hidroxidopamina seria capaz de induzir alterações comportamentais pré-motoras em ratos. O curso temporal da lesão nigroestriatal foi avaliado através de imunoistoquímica para tirosinahidroxilase e os níveis de dopamina, noradrenalina e serotonina foram analisados em várias regiões cerebrais através de Cromatografia Líquida de Alta Pressão com Detecção Eletroquímica. Foram realizados testes para avaliar uma variedade de funções comportamentais, incluindo atividade locomotora, comportamento tipo-depressivo, anedonia, ansiedade e memória nos ratos lesionados com 6-hidroxidopamina. A infusão bilateral de 6-hidroxidopamina no corpo estriado de ratos causou lesão precoce dos terminais dopaminérgicos no corpo estriado e corpos celulares na substância negra. A lesão nigroestriatal foi acompanhada por uma perda precoce de dopamina no corpo estriado,
que permaneceu estável por um período de três semanas de observação. Além disso, foi observada uma redução tardia de dopamina no córtex pré-frontal, porém não no hipocampo. Alterações noradrenérgicas e serotonérgicas foram também observadas após a administração de 6-hidroxidopamina. Os resultados indicam que os ratos lesionados com 6-
hidroxidopamina apresentaram uma redução no consumo de sacarose e
um aumento no tempo de imobilidade no teste do nado forçado, sugerindo um efeito tipo anedônico - depressivo. Além disso, foi observada uma atividade do tipo ansiogênica no teste do labirinto em cruz elevado, bem como alterações cognitivas na versão com pista do labirinto aquático de Morris e no teste do reconhecimento social. Estes achados sugerem que a degeneração dopaminérgica parcial, associada a alterações dopaminérgicas, noradrenérgicas e serotonérgicas no corpo estriado e córtex pré-frontal pode ter causado os déficits emocionais e cognitivos observados neste modelo de fase inicial da doença de Parkinson. Evidências recentes em modelos animais sugerem que o bloqueio dos receptores canabinóides CB1 poderia ser benéfico para o alívio da inibição motora típica da doença de Parkinson. Desta forma, nós investigamos se a administração de SR141716A, um antagonista seletivo dos receptores CB1, seria capaz de reduzir os déficits IX emocionais e cognitivos observados, respectivamente, no teste do nado forçado e do reconhecimento social neste modelo de doença de Parkinson pré-motora. Os resultados mostraram que, uma semana após a cirurgia, no teste no nado forçado, o aumento do tempo de imobilidade observado nos animais tratados com 6-hidroxidopamina foi reduzido pela injeção aguda de 3 mg/kg de SR141716A, enquanto que doses menores (0,5 e 1 mg/kg) não foram efetivas. Três semanas após a cirurgia, o aumento no tempo de investigação no teste do reconhecimento social causado pela administração de 6-hidroxidopamina foi atenuado pela exposição aguda a baixas doses de SR141716A. As análises de Cromatografia Líquida de Alta Pressão mostraram alterações nos níveis estriatais de dopamina e nos níveis de noradrenalina e serotonina no córtex pré-frontal após a injeção de SR141716A. Esses resultados sugerem que o receptor CB1 pode desempenhar um papel importante nos estágios iniciais da doença de Parkinson. / In addition to classic motor symptoms, Parkinson's disease is characterized by cognitive and emotional deficits, which have been demonstrated to precede motor impairments. The present study addresses the question of whether a partial degeneration of dopaminergic neurons using 6-hydroxydopamine in rats is able to induce premotor behavioral signs. The time-course of nigrostriatal damage was evaluated by tyrosine hydroxylase-immunohistochemistry and the levels of dopamine, noradrenaline and serotonin in various brain regions were analyzed by High-Performance Liquid Chromatography with Electrochemical Detection. Tests that assessed a variety of behavioral functions, including locomotor activity, depression, anhedonia, anxiety and memory were conducted on 6-
hydroxydopamine-lesioned rats. Bilateral infusion of 6-hydroxydopamine in the striatum of rats caused early damage of dopaminergic terminals in striatum and in cell bodies in substantia nigra pars compacta. The nigrostriatal lesion was accompanied by early loss of dopamine in the striatum, which remained stable through a threeweeks period of observation. In addition, a late loss of dopamine in the prefrontal cortex, but not in the hippocampus, was seen. Additional noradrenergic and serotonergic alterations were observed after 6-hydroxydopamine administration. Six-hydroxydopamine - lesioned rats showed decreased sucrose consumption and an increased immobility time in the forced swimming test, an anhedonic-depressive-like effect. In addition, an anxiogenic-like activity was seen in the elevated plus maze test and cognitive impairments were observed on the cued version of the Morris water maze and social recognition tests. These findings suggest that partial striatal dopaminergic degeneration and parallel dopaminergic, noradrenergic and serotonergic alterations in striatum and prefrontal cortex may have caused the emotional and cognitive deficits observed in this rat model of early phase Parkinson#s disease. Recent evidence in animal models suggests that the blockade of cannabinoid CB1 receptors might alleviate motor dysfunction typical of Parkinson's disease. Therefore, we investigated whether antagonism of CB1 receptors would improve emotional and cognitive deficits in the rat model of pre-motor Parkinson#s disease induced by an intrastriatal injection of 6-hydroxydopamine. Our results showed that immobility time was reduced by acute 3 mg/kg SR141716A, while 0.5 and 1 mg/kg doses were not effective. Three weeks after surgery, a 6-XI hydroxydopamine-induced increase in investigation time in social recognition test was improved by low doses of SR141716A. High-Performance Liquid Chromatography analysis demonstrated alterations in striatal dopamine as well as noradrenaline and serotonin in prefrontal cortex after SR141716A injection. These findings suggest a role for CB1 receptors in the early symptoms caused by degeneration of dopaminergic neurons in striatum, as observed in Parkinson#s disease.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/93973 |
| Date | 25 October 2012 |
| Creators | Tadaiesky, Meigy Tavares |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Takahashi, Reinaldo Naoto |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | xi, 79 p.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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