La modulació inadequada o el manteniment de forma crònica
de
la
resposta
immune
poden
provocar
efectes
adversos
a
sistemes
i
òrgans
i
donar
lloc
a
la
manifestació
de
patologies.
En
aquest
context,
els
mecanismes
de
regulació
de
la
resposta
immune
són
un
element
clau
per
mantenir
un
estat
òptim
de
salut
i
un
envelliment
saludable.
La
capacitat
d'organitzar
una
resposta
immune
contra
agents
patògens
o
cèl·lules
tumorals
està
en
part
determinada
pel
fons
genètic
de
cada
individu.
Els
estudis
d'associació
genètica
han
resultat
d'utilitat
per
identificar
variants
de
gens
de
resposta
immune
implicades
en
patologies
que
van
des
del
càncer
o
les
malalties
cardiovasculars
a
infeccions
com
la
tuberculosi
o el
VIH-‐1.
En
la
present
tesi
s'ha
estudiat
la
variabilitat
de
gens
de
resposta
immune
i
el
seu
paper
en
dos
models
diferents:
la
infecció
per
VIH-‐1
i
el
procés
d'envelliment
natural.
En
el
primer
model
s'ha
estudiat
la
variabilitat
del
gen
BST-‐2,
factor
de
restricció
en
la
infecció
per
VIH-‐1,
i
dels
gens
CYP27B1,
GC
i
VDR,
implicats
en
la
síntesi,
transport
i
acció
genòmica
de
la
vitamina
D,
hormona
implicada
en
la
modulació
de
la
resposta
immune.
Així
mateix,
al
segon
model
s'ha
avaluat
l'efecte
de
la
variabilitat
del
gen
VDR
i
dels
gens
RANTES
i
CCR5,
implicats
en
la
mediació
de
la
resposta
inflamatòria.
En
el
model
d'infecció
per
VIH-‐1
s'han
identificat
2
variants
del
gen
BST-‐2
associades
amb
progressió,
una
captura
la
variabilitat
de
la
regió
genòmica
i
l’altra
amb
potencial
efecte
funcional.
En
l'estudi
de
la
relació
de
variants
dels
gens
VDR,
CYP27B1
i
GC
amb
el
ritme
de
progressió
de
la
infecció
s'han
confirmat
i
ampliat
el
nombre
de
marcadors
del
gen
VDR
que
mostren
associació
amb
progressió.
Les
combinacions
haplotípiques
del
gen
VDR
que
s'associen
amb
progressió
són
aquelles
que
optimitzen
la
resposta
a
la
vitamina
D.
Aquests
resultats
poden
interpretar-‐se
en
funció
del
paper
dual
de
la
vitamina
D
en
la
modulació
de
la
resposta
immune.
L'associació
amb
progressió
de
les
variants
identificades
és
més
significativa
en
els
pacients
reclutats
en
el
període
pre-‐
TARGA
(anterior
a
1997).
En
el
model
d'envelliment
natural,
variants
del
gen
VDR
mostren
associació
amb
envelliment
saludable
en
homes.
Les
variants
associades
són
aquelles
que
confereixen
una
capacitat
de
resposta
intermèdia
a
la
vitamina
D.
Això
emfatitza
el
paper
de
la
vitamina
D
en
envelliment
i
posa
de
manifest
la
importància
del
fons
genètic
a
l’hora
d’establir
els
nivells
òptims
de
vitamina
D
per
a
un
envelliment
saludable.
En
relació
als
polimorfismes
dels
gens
CCR5
i
RANTES
no
s'ha
trobat
associació
significativa
pel
locus
CCR5,
encara
que
els
resultats
mostren
una
major
prevalença
de
la
variant
no
funcional,
i
per
tant
pitjor
mediadora
de
la
resposta
inflamatòria,
en
individus
longeus.
Quant
a
les
variants
del
gen
RANTES,
els
resultats
indiquen
una
associació
específica
de
sexe
que
suggereix
l'existència
d'un
determinant
genètic
de
RANTES
que
predisposa
a
un
fenotip
proinflamatori
en
homes
i
a
un
fenotip
antiinflamatori
en
dones. / La
modulación
inadecuada
o
el
mantenimiento
de
forma
crónica
de
la
respuesta
inmune
puede
provocar
efectos
adversos
en
sistemas
y
órganos
y
dar
lugar
a
la
manifestación
de
patologías.
Por
ello,
los
mecanismos
de
regulación
de
la
respuesta
inmune
son
un
elemento
clave
para
el
mantenimiento
de
un
estado
de
salud
óptimo
y
un
envejecimiento
saludable.
La
capacidad
de
organizar
una
respuesta
inmune
contra
agentes
patógenos
o
células
tumorales
está
en
parte
determinada
por
la
fondo
genético
de
cada
individuo.
Los
estudios
de
asociación
genética
han
resultado
de
utilidad
para
identificar
variantes
de
genes
de
respuesta
inmune
implicadas
en
patologías
que
van
desde
el
cáncer
o
las
enfermedades
cardiovasculares
a
infecciones
como
la
tuberculosis
o
el
VIH-‐1.
En
la
presente
tesis
se
ha
estudiado
la
variabilidad
de
genes
de
respuesta
inmune
y
su
papel
en
dos
modelos
distintos:
la
infección
por
VIH-‐1
y
el
proceso
de
envejecimiento
natural.
En
el
primer
modelo
se
ha
estudiado
la
variabilidad
del
gen
BST-‐2,
factor
de
restricción
en
la
infección
por
VIH-‐1,
y
de
los
genes
CYP27B1,
GC
y
VDR,
implicados
en
la
síntesis,
transporte
y
acción
genómica
de
la
vitamina
D,
hormona
implicada
en
la
modulación
de
la
respuesta
inmune.
Asimismo,
en
el
segundo
modelo,
se
ha
evaluado
el
efecto
de
la
variabilidad
del
gen
VDR
y
de
los
genes
RANTES
y
CCR5,
implicados
en
la
mediación
de
la
respuesta
inflamatoria.
En
el
modelo
de
infección
por
VIH-‐1,
se
han
identificado
2
variantes
del
gen
BST-‐
2
asociadas
con
progresión,
una
que
captura
la
variabilidad
de
la
región
genómica
y
otra
con
potencial
efecto
funcional.
En
el
estudio
de
variantes
de
los
genes
VDR,
CYP27B1
y
GC
con
el
ritmo
de
progresión
de
la
infección
se
ha
confirmado
y
ampliado
el
número
de
marcadores
del
gen
VDR
que
muestran
asociación
con
progresión.
Las
combinaciones
haplotípicas
del
gen
VDR
que
se
asocian
con
progresión
son
aquellas
que
optimizan
la
respuesta
a
la
vitamina
D.
Estos
resultados
pueden
interpretarse
en
función
del
papel
dual
de
la
vitamina
D
en
la
modulación
de
la
respuesta
inmune.
La
asociación
con
progresión
de
las
variantes
identificadas
incrementa
su
significación
en
los
pacientes
reclutados
en
el
periodo
pre-‐TARGA
(anterior
a
1997).
En
el
modelo
de
envejecimiento
natural,
variantes
del
gen
VDR
muestran
asociación
con
envejecimiento
saludable
en
hombres.
Las
variantes
asociadas
son
aquellas
que
confieren
una
capacidad
de
respuesta
intermedia
a
la
vitamina
D.
Ello
revela
el
papel
de
la
vitamina
D
en
envejecimiento
y
enfatiza
la
importancia
del
fondo
genético
al
establecer
los
niveles
óptimos
de
vitamina
D
para
un
envejecimiento
saludable.
En
relación
a
los
polimorfismos
de
los
genes
CCR5
y
RANTES
no
se
ha
encontrado
asociación
significativa
para
el
locus
CCR5,
aunque
los
resultados
muestran
una
mayor
prevalencia
de
la
variante
no
funcional,
y
por
lo
tanto
peor
mediadora
de
la
respuesta
inflamatoria,
en
individuos
longevos.
En
cuanto
a
las
variantes
del
gen
RANTES,
los
resultados
indican
una
asociación
específica
de
sexo
que
sugiere
la
existencia
de
un
determinante
genético
de
RANTES
que
predispone
a
un
fenotipo
proinflamatorio
en
los
varones
y
a
un
fenotipo
anti-‐inflamatorio
en
las
mujeres. / The
improper
balance
or
the
maintenance
of
a
chronic
immune
response
can
produce
adverse
effects
on
organs
and
systems
and
prone
to
diseases.
Therefore,
the
regulatory
mechanisms
of
the
immune
response
are
key
factors
to
maintain
an
optimal
health
status
and
to
follow
a
healthy
aging.
The
capacity
to
produce
an
immune
response
against
pathogens
or
tumour
cells
is
partially
determined
by
the
genetic
background
of
the
individual.
Genetic
association
studies
have
been
useful
to
identify
variants
of
immune
response
genes
involved
in
diseases
ranging
from
cancer
or
cardiovascular
disease
to
infections
such
as
tuberculosis
or
HIV-‐1.
In
this
thesis
we
have
studied
the
variability
of
immune
response
genes
and
their
role
in
two
models:
the
HIV-‐1
infection
and
the
natural
aging
process.
In
the
first
model
it
has
been
studied
the
variability
of
BST-‐2
gene,
which
is
an
HIV
restriction
factor,
and
CYP27B1,
GC
and
VDR
genes,
that
are
involved
in
the
synthesis,
transport
and
genomic
action
of
vitamin
D,
hormone
that
modulates
the
immune
response.
In
the
second
model,
we
have
also
evaluated
the
effect
of
VDR
gene
variability
as
well
as
RANTES
and
CCR5
gene
variants,
both
involved
in
mediating
the
inflammatory
response.
In
the
model
of
the
HIV-‐1
infection
we
have
identified
two
variants
of
BST-‐2
gene
associated
with
progression,
one
that
captures
the
variability
of
the
genomic
region
and
the
other
with
potential
functional
effect.
In
the
study
of
VDR,
CYP27B1
and
GC
gene
variants
related
to
progression
rates
we
have
confirmed
and
extended
the
number
of
VDR
gene
markers
showing
association
with
progression.
The
VDR
gene
haplotype
combinations
that
are
associated
with
progression
are
those
that
optimize
the
response
to
vitamin
D.
These
results
should
be
interpreted
as
a
con
to
the
dual
role
of
vitamin
D
in
the
modulation
of
the
immune
response.
The
association
with
progression
of
the
identified
variants
is
significantly
increased
in
patients
enrolled
in
the
pre-‐HAART
(before
1997).
In
the
model
of
aging,
VDR
gene
variants
were
most
associated
with
healthy
aging
in
men.
The
associated
variants
are
those
that
confer
an
intermediate
responsiveness
to
vitamin
D.
This
reveals
the
role
of
vitamin
D
in
aging
and
emphasizes
the
role
of
genetic
background
in
determining
optimal
levels
of
vitamin
D
for
healthy
aging.
In
relation
to
polymorphisms
of
CCR5
and
RANTES
genes
we
do
not
found
significant
association
for
the
CCR5
locus,
although
the
results
show
a
higher
prevalence
of
non-‐functional
variant,
and
thus
a
poorer
mediator
of
the
inflammatory
response,
in
long-‐lived
individuals.
In
relation
to
RANTES
gene
variants,
the
results
indicate
a
sex-‐specific
association
suggesting
the
existence
of
a
genetic
determinant
of
RANTES
that
predisposes
to
a
proinflammatory
phenotype
in
males
and
an
anti-‐inflammatory
phenotype
in
females.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UDL/oai:www.tdx.cat:10803/101097 |
| Date | 17 July 2012 |
| Creators | Laplana Lafaja, Marina |
| Contributors | Fibla Palazón, Joan, Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques |
| Publisher | Universitat de Lleida |
| Source Sets | Universitat de Lleida |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 202 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.003 seconds