Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The association between depression and chronic pain is frequent and bidirectional. The high number of patients with depression and chronic pain who are refractory to currently available drugs makes it important search for new drugs to treat these disease. The bis selenide is an organic selenium compound with activities such as antioxidant, antinociceptive and anti-inflammatory in mice. Thus, this study investigated the effect of bis selenide in models of depression and pain in mice, besides the pharmacological mechanisms involved. Oral administration of bis selenide (5mg/kg, p.o.) reduced the immobility time in tail suspension test (TST) with a maximal effect at 1 hour and it remained up to 6 hours in relation to control group. The effect caused by bis selenide in reducing the immobility time was observed at doses of 0.5, 1 and 5 mg/kg in the TST and the forced swimming test (FST) (article 1). The antidepressant-like activity of bis selenide was reversed by pretreatment with p-chlorophenylalanine ethyl ester (PCPA, an inhibitor of synthesis of serotonin), ketanserin (5-HT2A/2C receptor antagonist), ondansetron (5 -HT3 receptor antagonist) (article 1), L-arginine (an amino acid precursor of nitric oxide (NO)), sildenafil (phosphodiesterase inhibitor type 5, PDE-V), S-nitroso-N-acetyl-penicillamine (SNAP, an NO donor) (article 2), cromakalim (potassium channels - K+- opener), minoxidil (K+ channels opener) and GW 9662 (antagonist of peroxisome proliferator activated receptors gamma (PPARγ) (article 3). However, the antidepressant-like effect of SVBS (1 mg / kg, po) was not prevented by pretreatment with prazosin (α1-receptor antagonist), yohimbine (α2-receptor antagonist), propranolol (β-receptor antagonist), SCH 23390 (D1 receptor antagonist), sulpiride (D2 receptor antagonist) and WAY 100635 (selective antagonist of 5-HT1A) (article 1). Furthermore, when administered in a sub-active dose, the bis selenide (0.1 mg / kg, p.o.) showed a synergistic action with fluoxetine (an selective serotonin inhibitor reuptake), NG-nitro-L-arginine (an inhibitor of the NO synthase (NOS)), 7-nitroindazole (7-NI, a specific inhibitor of NOS neurornal), methylene blue (inhibitor of NOS and guanylate cyclase (GC)), 1H-1,2,4] oxadiazole [4, 3-a] quinoxaline-1-one (ODQ, a specific inhibitor of GC) (article 2), tetraethylammonium (TEA, a non-specific inhibitor of K(+) channels), glibenclamide (an ATP-sensitive K(+) channel inhibitor) charibdotoxin (a large and intermediate conductance calcium-activated K(+) channel inhibitor) and apamin (a small-conductance calcium-activated K(+) channel inhibitor) (article 3). The administration of bis selenide (0.1 5 mg/kg, p.o.) also did not modify the activity of monoamine oxidase A and B (MAO-A and MAO-B) and Na+K+ATPase in mice. The levels of nitrite/nitrate in the brain of mice were reduced by treatment of bis selenide (1 mg/kg). Treatment with bis selenide (1 and 5 mg/kg) decreased the depressive-like behavior and mechanical hypernociception in mice subjected to chronic constriction injury (CCI) (article 4). Moreover, the administration of bis selenide (5 and 10 mg/kg, po) showed a reduction in mechanical hyperalgesia and edema in inflammatory models induced by intraplantar (i.pl.) injection of Complete Freund Adjuvant (CFA), carrageenan (Cg) and prostaglandin E2 (PGE2) (article 5). The mechanical hyperalgesia induced by i.pl. injection of CFA or the brachial plexus avulsion (BPA) was attenuated by chronic administration of bis selenide without causing tolerance during treatment. Concomitant administration of bis selenide (5 and 10 mg/kg) with vincristine for 7 days attenuated the mechanical hyperalgesia from 3 to 28 days. According to this study, it may suggest that the mechanisms responsible for the antidepressant-like effect of bis selenide involve the modulation of serotonin (5-HT2A/C and 5-HT3) and PPARγ receptors and the NO/GMPc/K+ pathway. Furthermore, treatment with bis selenide reduced the depressive-like behavior induced by CCI and the mechanical hyperalgesia in inflammatory (CFA, Cg and PGE2) and neuropathic (BPA and vincristine) models. Thus, this study demonstrated that treatment with bis selenide showed antidepressant-like and anti- hyperalgesic effects in different models in mice. / A associação entre a depressão e a dor crônica é freqüente e bidirecional. O elevado número de pacientes com depressão e dores crônicas que são refratários aos medicamentos disponíveis atualmente torna importante a busca por novas drogas para o tratamento destas doenças. O seleneto vinílico bis substituído (SVBS) é um composto orgânico de selênio com atividades antioxidante, antinociceptiva e antiinflamatória em camundongos. Este estudo teve como objetivo investigar o efeito do SVBS em modelos de depressão e dor em camundongos, além dos mecanismos farmacológicos envolvidos. A administração oral do SVBS (5 mg/kg, per oral, p.o.) reduziu o tempo de imobilidade no teste da suspensão da cauda (TSC) com um efeito máximo em 1 hora e permaneceu significativo em relação ao controle até 6 horas. O efeito causado pelo SVBS em reduzir o tempo de imobilidade foi observado nas doses de 0,5, 1 e 5 mg/kg no TSC e no teste do nado forçado (TNF) (artigo 1). A atividade do tipo antidepressiva do SVBS foi revertida pelo tratamento prévio com p-clorofenilalanina etil éster (PCPA, inibidor da síntese de serotonina (5-HT)), cetanserina (antagonista dos receptores 5-HT2A/2C), ondansetrona (antagonista dos receptores 5-HT3) (artigo 1), L-arginina (aminoácido precursor de óxido nítrico (NO)), sildenafil (inibidor da fosfodiesterase tipo 5, PDE-V), S-nitroso-N-acetil-penicilamina (SNAP, um doador de NO) (artigo 2), cromacalina (abrem os canais de potássio - K+), minoxidil (abrem os canais de K+) e GW 9662 (antagonista dos receptores ativados da proliferação de peroxissomos-gama (PPARγ) (artigo 3). Entretanto, o efeito do tipo antidepressivo do SVBS (1 mg/kg, p.o.) não foi prevenido pelo tratamento prévio com prazosin (antagonista de receptores α1), ioimbina (antagonista de receptores α2), propranolol (antagonista de receptores β), SCH 23390 (antagonista de receptores D1),
sulpirida (antagonista de receptores D2) e WAY 100635 (antagonista seletivo de receptores 5-HT1A) (artigo 1). Além disso, quando administrado em uma dose sub-ativa, o SVBS (0,1 mg/kg) apresentou uma ação sinérgica com a fluoxetina (antidepressivo inibidor seletivo da recaptação da serotonina), NG-nitro-L-arginina (inibidor da óxido nítrico sintase (NOS)), 7-nitroindazol (7-NI, inibidor seletivo da NOS neuronal), azul de metileno (inibidor da NOS e da guanilato ciclase (GC)), 1H- 1,2,4]oxadiazolo [4,3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ, inibidor seletivo da GC) (artigo 2), tetraetilamônio (TEA, bloqueador dos diferentes tipos de canais de K+, inclusive os dependentes de voltagem), glibenclamida (bloqueador de canais de K+ dependente de ATP), caribdotoxina (bloqueador de canais de K+ de alta condutância ativados por cálcio) e apamina (bloqueador de canais de K+ de baixa condutância ativados por cálcio) (artigo 3). A administração do SVBS (0,1-5 mg/kg, p.o.) também não modificou a atividade das enzimas monoamina oxidase-A e B (MAO-A e MAO-B) e Na+K+ATPase no cérebro dos camundongos. Os níveis de nitrito/nitrato no cérebro foram reduzidos com o tratamento com SVBS (1 mg/kg, p.o.). O tratamento com SVBS (1 e 5 mg/kg) diminui o comportamento do tipo depressivo e a dor nos camundongos submetidos à injúria por constrição crônica (ICC) (artigo 4). Além disso, a administração do composto SVBS (5 e 10 mg/kg, p.o.) demonstrou uma redução na hiperalgesia e no edema induzidos pela administração intraplantar (i.pl.) de Adjuvante Completo de Freund (ACF), carragenina (Cg) e prostaglandina E2 (PGE2) (artigo 5). A hiperalgesia mecânica induzida pela administração i.pl. de ACF ou pela avulsão do plexo braquial (ABP) foi atenuada com a administração crônica do SVBS, sem causar tolerância durante o tratamento. A administração concomitante de SVBS (5 e 10 mg/kg, p.o.) com vincristina durante 7 dias atenuou a hiperalgesia mecânica do 3º ao 28º dia de teste. De acordo com o presente estudo pode-se sugerir que os mecanismos responsáveis pela ação do tipo antidepressiva do SVBS envolvem a modulação dos receptores serotonérgicos (5-HT2A/C e 5-HT3), PPARγ e via do NO/GMPc/K+. Além disso, o tratamento com SVBS reduziu o comportamento depressivo induzido pela ICC e a hiperalgesia mecânica em modelos inflamatórios (ACF, Cg e PGE2) e neuropáticos (ABP e vincristina). Desta forma, o presente estudo demonstrou que o tratamento com SVBS apresentou efeitos do tipo antidepressivo e anti-hiperalgésico em diferentes modelos em camundongos.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/4426 |
| Date | 18 March 2011 |
| Creators | Jesse, Cristiano Ricardo |
| Contributors | Nogueira, Cristina Wayne, Ferreira, Juliano, Rates, Stela Maris Kuze |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica Toxicológica, UFSM, BR, Bioquímica |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 200800000002, 400, 300, 300, 300, 300, 0186436d-f662-4a5e-b36e-8c8ab8e10bf8, 9e4f57ad-516a-4252-b4c4-1789494e31bb, 1282ebc7-dffe-4b16-9e7c-cd9ddd79f214, 441bbf38-fa6e-4068-bae0-da2c268b524e |
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