Fundação de Amparo a Pesquisa no Estado do Rio Grande do Sul / Opioids are the most common drugs prescribed worldwide for alleviating moderate to
severe pain. However, the use of opioids is associated with the development of
tolerance to the analgesic effect and potential adverse effects, such as paradoxical
hyperalgesia, withdrawal syndrome and constipation. An important target for
morphine-induced analgesia is the blockade of voltage-gated calcium channels
(VGCCs). However, the participation of VGCCs in the tolerance and adverse effects
caused by morphine is poorly understood. Thus, the present study was conducted in
order to evaluate the possible actions of Phα1β, a peptide inhibitor of VGCCs purified
from the venom of the Phoneutria nigriventer spider on the antinociceptive and
adverse effects produced by single or repeated administration of morphine. It was
evaluated the effect of intrathecal injection Phα1β (0.01-30 pmol/site) on mechanical
and heat hyperalgesia, tolerance, withdrawal syndrome and constipation induced
throught single (10 mg/kg) or repeated (increasing doses, 3 times a day, for 3
consecutive days) subcutaneous treatment of morphine in C57BL/6 mice. We
observed that a single administration of morphine was able to reduce heat but not
mechanical nociception as well as decrease gastrointestinal transit. The
antinociception, but not the constipation, caused by a single injection of morphine
was slightly increased by an intrathecal injection of Phα1β. Repeated treatment with
morphine caused not only tolerance to its antinociceptive effect but also induced
paradoxical heat and mechanical hyperalgesia, withdrawal syndrome and
constipation. Phα1β was able to reverse the tolerance, withdrawal syndrome,
mechanical and heat hyperalgesia and constipation induced by repeated morphine
treatment. Finally, the effects produced by the native form of Phα1β were fully
mimicked by a recombinant version of this peptide in naïve mice. Our results suggest
that Phα1β is effective in potentiating the analgesia as well as in reducing tolerance
and the adverse effects induced by morphine, indicating its potential use as an
adjuvant drug in combination with opioids. / Os opióides são os medicamentos mais comuns prescritos em todo o mundo para
aliviar as dores moderadas a intensas. No entanto, a utilização de opióides está
associada com o desenvolvimento de tolerância ao efeito analgésico e de efeitos
adversos, tais como hiperalgesia paradoxal, síndrome de abstinência e constipação.
Um alvo importante para a analgesia induzida pela morfina é o bloqueio dos canais
de cálcio regulados por voltagem (CCRV). Porém pouco se sabe sobre o papel
desses canais na tolerância e nos efeitos adversos produzidos pela morfina. Assim,
o presente estudo foi realizado com o intuito de avaliar as possíveis ações da
Phα1β, um inibidor peptídico dos CCRVs purificado do veneno da aranha Phoneutria
nigriventer, sobre os efeitos antinociceptivos e adversos produzidos pela
administração única ou repetida de morfina. Foi avaliado o efeito da administração
intratecal da Phα1β (0.01-30 pmol/site) sobre a hiperalgesia térmica e mecânica,
tolerância, síndrome de abstinência e constipação induzidos pelo tratamento único
(10 mg/kg) ou repetido (doses crescentes, 3 vezes ao dia, durante três dias) de
morfina por via subcutânea em camundongos C57BL/6. Observamos que uma única
administração de morfina foi capaz de reduzir a nocicepção térmica mas não a
mecânica em camundongos, bem como reduzir o trânsito gastrointestinal. A
antinocicepção, mas não a constipação, causada por uma única dose de morfina foi
levemente aumentada pela administração intratecal da Phα1β. O tratamento repetido
com morfina não causou somente tolerância analgésica como também induziu
hiperalgesia, síndrome de abstinência e constipação. A Phα1β foi capaz de reverter
a tolerância, a síndrome de abstinência, a hiperalgesia mecânica e térmica e a
constipação induzidas pelo tratamento repetido de morfina. Finalmente, os efeitos
produzidos pela forma nativa Phα1β foram totalmente mimetizados por uma versão
recombinante do presente peptídeo. Em conclusão, nossos resultados sugerem que
a Phα1β é efetiva em potencializar a analgesia, bem como, reduzir a tolerância e os
efeitos adversos induzidos pela morfina. Desta maneira, a Phα1β apresenta um uso
potencial como uma droga adjuvante na terapia opióide.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/4506 |
| Date | 19 June 2015 |
| Creators | Tonello, Raquel |
| Contributors | Ferreira, Juliano, Santos, Adair Roberto Soares dos, Royes, Luiz Fernando Freire, Oliveira, Mauro Schneider |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica Toxicológica, UFSM, BR, Bioquímica |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 200800000002, 400, 500, 300, 300, 500, 300, 00296dee-06fe-4bc6-a73d-5a0cdd89e3bc, 718e7599-9429-454e-a1b0-8deee2fdc0ea, 771fef6f-0577-488d-a89d-61248a73338c, 3844a51f-1f7f-46ca-93b7-18d1a9c07d2b, df67a9a8-bb2b-4fe4-b1ab-0baffdb61ead |
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