Este trabalho investiga as interações eletrônicas em algumas cetonas cíclicas, substituídas em α por um átomo de enxofre, pela comparação com os compostos substituídos correspondentes. Os compostos estudados eram: ciclopentanona (I), 2-mercaptociclopentanona (II), 2-metiltiociclopentanona (III), 2-etiltiociclopentanona (IV), 2-n-propilciclopentanona (V), cânfora (VI), 2-etilcânfora (VII), 2-metiltiocânfora (VIII), ciclohexanona (IX), 2 -metilciclohexanona (X), 2-etiltiociclohexanona (XI), 2-hexanona (XII), etiltioacetona (XIII), 3-tiaciclopentanona (XIV), 3-tiaciclohexanona (XV), 2-ciclopentenona (XVI), 2-etiltio-2-ciclopentenona (XVII), l-etiltiociclopenteno (XVIII), ciclopenteno (XIX), ciclopentanotiol (XX) e etiltiociclopentano (XXI) (ver arquivo). São apresentadas as revisões bibliográficas sobre interações eletrônicas em compostos carbonílicos β-tia-substituídos e em vinil- e aril-tioéteres. São descritas as sínteses de compostos (II)-(V), (VII), (XVI)-(XVIII), (XX) e (XXI) por nós efetuadas. São apresentadas as constantes de basicidade de cetonas (I)-(XVII) e as medidas no ultravioleta de compostos (I-III), (XVI)-(XXI). Os dados experimentais indicam que: 1 - Todos os compostos carbonílicos contendo enxofre apresentam basicidade menor em relação aos compostos correspondentes não sulfurados. Entretanto, a grandeza desta diminuição não é a mesma para todos os compostos estudados. 2 - As bandas η → π* e π → π* do espectro no ultravio1eta de 2-etiltio-2-ciclopentenona (XVII) sofrem deslocamentos batocrômicos em comparação com as ciclanonas saturadas e ciclopentenos, respectivamente. Entretanto, a banda ηs → σ* é semelhante a de tioéteres e tióis. É apresentada uma discussão dos resultados obtidos, na qual sugere-se que: A diminuição da basicidade depende da posição da ligação C-S em relação ao grupo carbonila, sendo maior quando o ângulo de projeção Φ se aproxima de 0 ou 180°. A diminuição de basicidade é devida a interação no espaço e/ou através das ligações entre os pares de elétrons do enxofre e oxigênio carbonílico. A pequena diminuição de basicidade observada em 2-eti1tio-2-ciclopentenona de conformação plana é proveniente do cancelamento parcial do efeito da interação pelo efeito de campo que atua no sentido contrário. Na 2-etiltio-2-ciclopentenona ocorre uma estabilização adicional, por delocalização eletrônica, do orbital π*, quando os grupos SR e CO acham-se ligados conjuntamente à dupla ligação. / The present thesis investigates the electronic interactions in some cyclic ketones, α-sulphur substituted by comparison with the corresponding sulphur-free compounds. The compounds studied were: cyclopentanone (I), mercaptocyclopentanone (II), 2-methylthiocyclopentanone (III), 2-ethylthiocyclopentanone (IV), 2-n-propylcyclopentanone (V), camphor (VI), 2-ethylcamphor (VII), 2-methylthiocamphor (VIII), cyclohexanone (IX), 2-methylcyclohexanone (X), 2-ethylthiocyclohexanone (XI), 2-hexanone (XII), ethylthioacetone (XIII), 3-thiacyclopentanone (XIV), 3-thiacyclohexanone (XV), 2-cyclopentenone (XVI), 2-ethylthio-2-cyclopentenone (XVII), l-ethylthiocyclopentene (XVIII), cyclopentene (XIX), cyclopentanethiol (XX) and ethylthiocyclopentane (XXI) (ver arquivo). The literature reports are presented on electronic interactions in the β-thia-substituted carbonyl compounds and in the vinyl- and aryl-thioethers. The syntheses of the compounds (II)-(V), (VII) , (XVI)-(XVIII), (XX) and (XXI) are described. The basicity constants for ketones (I)-(XVII) and the ultraviolet spectra for compounds (I)-(III), (XVI)-(XXI) are reported. The experimental results indicate that: 1 - All sulphur substituted carbonyl compounds show a decrease in basicity in comparison with the corresponding unsubstituted compounds. However, the extent of this decrease is not the same for all compounds studied. 2 - The η → π* and π → π* absorption bands in the spectrum of the 2-ethylthio-2-cyclopentenone (XVII) undergo bathocromic shifts in comparison with the saturated cyclanones and cyclopentenes, respectively. However, the ηs → σ* band is similar to those for thioethers and thiols. The results suggest that: The decrease of basicity depends on the position of C-S bond towards carbonyl group, being of maximum value when the projected angle Φ approaches 0 or 180°. The decrease of basicity is due to through-space and/or through bond interaction between the lane pairs on sulphur and oxygen atoms. The decrease of basicity in the planar 2-ethylthio-2-cyclopentenone is partly cancelled by a field effect operating in the reversed direction. In the 2-ethylthio-2-cyclopentenone a additional stabilization takes place, wich is due to electronic delocalization of π* when the SR and CO groups are bonded to the double bond.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O objetivo do presente estudo foi avaliar se o Bezafibrato, um agonista PAN-PPAR, é capaz de aliviar a doença não alcoólica do fígado gorduroso (NAFLD) na prole de machos de mães C57BL/6 obesas. Fêmeas virgens foram alimentadas com uma dieta HL (hiperlipídica, 49% de lipídios) ou uma dieta C (controle, 10% de lipídios) por oito semanas antes do acasalamento e durante os períodos de gestação e lactação. A prole de machos foi subdividida em quatro grupos: C (dieta controle para as mães e filhotes); C/BZ (dieta controle para as mães e filhotes com tratamento com Bezafibrato[100mg/Kg]); HL (dieta HL para as mães e dieta controle para os filhotes); e HL/BZ (dieta HL para as mães e dieta controle para os filhotes com tratamento com Bezafibrato [100mg/Kg]). O tratamento com Bezafibrato começou na 12 semana e se manteve por três semanas. Análise do metabolismo, bioquímica, estereológica e por western-blotting foram realizadas. A dieta HL causou um fenótipo de sobrepeso nas mães e acarretou em uma intolerância oral à glicose com aumento da glicemia de jejum. A prole HL apresentou hiperfagia, ganho de massa corporal, altos níveis de triglicerídeo hepático e plasmático, esteatose hepática e aumento da expressão de proteínas lipogênicas concomitante com diminuição do receptor ativador de proliferação peroxissomal alfa (PPARα), que é responsável pela β-oxidação e aumento do receptor ativador de proliferação peroxissomal gama (PPARγ) e do elemento regulador de esterol ligante da proteína 1 (SREBP-1c) proteínas envolvidas na lipogênese hepática. Por outro lado, o tratamento com o Bezafibrato reverteu o quadro da programação metabólica no fígado, com uma melhora dos parâmetros morfológicos, bioquímicos e moleculares do fígado dos animais, com um aumento da ativação de PPARα em associação a uma diminuição do PPARγ e não alterando a expressão de SREBP-1c. Em conclusão, nós demonstramos que o tratamento com Bezafibrato melhora a NAFLD causada pela obesidade materna. / The aim of the present study was to evaluate whether Bezafibrate , a PAN-PPAR agonist, could attenuate non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) of male offspring from obese C57BL/6 dams. Dams were fed on a HF (high-fat, 49% lipids) diet or SC (standard chow; 10% lipids) diet for 8 weeks before mating and during gestation and lactation periods. Male offspring were subdivided into 4 groups: SC (standard-chow for dams and offspring); SC/BZ [standard-chow for dams and offspring with treatment with BZ (100mg/Kg)]; HF (high-fat diet for dams and standard-chow for offspring); HF/BZ [high-fat diet for dams and standard-show for offspring with treatment with Bezafibrate (100mg/Kg)]. Treatment with Bezafibrate started at 12th week and was maintained for 3 weeks. Metabolic measurements, biochemical analysis, stereological tools and western-blotting were performed. The HF diet yielded an overweight phenotype and an increase in oral glucose tolerance and fasting glucose of dams. The HF offspring presented hyperphagia, body mass gain, high levels of plasmatic and hepatic triglycerides, impairment of glucose metabolism, hepatic steatosis and high expression of lipogenic proteins concomitant to decreased expression of PPARα, which is responsible for β-oxidation. On the other hand, treatment with Bezafibrate reverted hepatic outcomes of metabolic programming, with an improvement of morphological, biochemical and molecular parameters of animals livers, with an increase of PPARα activation in association with a decrease of PPARγ expression and no changes in SREBP-1c expression. In conclusion, we demonstrated that treatment with Bezafibrate improved NAFLD caused by maternal obesity.

Este trabalho investiga as interações eletrônicas em algumas cetonas cíclicas, substituídas em α por um átomo de enxofre, pela comparação com os compostos substituídos correspondentes. Os compostos estudados eram: ciclopentanona (I), 2-mercaptociclopentanona (II), 2-metiltiociclopentanona (III), 2-etiltiociclopentanona (IV), 2-n-propilciclopentanona (V), cânfora (VI), 2-etilcânfora (VII), 2-metiltiocânfora (VIII), ciclohexanona (IX), 2 -metilciclohexanona (X), 2-etiltiociclohexanona (XI), 2-hexanona (XII), etiltioacetona (XIII), 3-tiaciclopentanona (XIV), 3-tiaciclohexanona (XV), 2-ciclopentenona (XVI), 2-etiltio-2-ciclopentenona (XVII), l-etiltiociclopenteno (XVIII), ciclopenteno (XIX), ciclopentanotiol (XX) e etiltiociclopentano (XXI) (ver arquivo). São apresentadas as revisões bibliográficas sobre interações eletrônicas em compostos carbonílicos β-tia-substituídos e em vinil- e aril-tioéteres. São descritas as sínteses de compostos (II)-(V), (VII), (XVI)-(XVIII), (XX) e (XXI) por nós efetuadas. São apresentadas as constantes de basicidade de cetonas (I)-(XVII) e as medidas no ultravioleta de compostos (I-III), (XVI)-(XXI). Os dados experimentais indicam que: 1 - Todos os compostos carbonílicos contendo enxofre apresentam basicidade menor em relação aos compostos correspondentes não sulfurados. Entretanto, a grandeza desta diminuição não é a mesma para todos os compostos estudados. 2 - As bandas η → π* e π → π* do espectro no ultravio1eta de 2-etiltio-2-ciclopentenona (XVII) sofrem deslocamentos batocrômicos em comparação com as ciclanonas saturadas e ciclopentenos, respectivamente. Entretanto, a banda ηs → σ* é semelhante a de tioéteres e tióis. É apresentada uma discussão dos resultados obtidos, na qual sugere-se que: A diminuição da basicidade depende da posição da ligação C-S em relação ao grupo carbonila, sendo maior quando o ângulo de projeção Φ se aproxima de 0 ou 180°. A diminuição de basicidade é devida a interação no espaço e/ou através das ligações entre os pares de elétrons do enxofre e oxigênio carbonílico. A pequena diminuição de basicidade observada em 2-eti1tio-2-ciclopentenona de conformação plana é proveniente do cancelamento parcial do efeito da interação pelo efeito de campo que atua no sentido contrário. Na 2-etiltio-2-ciclopentenona ocorre uma estabilização adicional, por delocalização eletrônica, do orbital π*, quando os grupos SR e CO acham-se ligados conjuntamente à dupla ligação. / The present thesis investigates the electronic interactions in some cyclic ketones, α-sulphur substituted by comparison with the corresponding sulphur-free compounds. The compounds studied were: cyclopentanone (I), mercaptocyclopentanone (II), 2-methylthiocyclopentanone (III), 2-ethylthiocyclopentanone (IV), 2-n-propylcyclopentanone (V), camphor (VI), 2-ethylcamphor (VII), 2-methylthiocamphor (VIII), cyclohexanone (IX), 2-methylcyclohexanone (X), 2-ethylthiocyclohexanone (XI), 2-hexanone (XII), ethylthioacetone (XIII), 3-thiacyclopentanone (XIV), 3-thiacyclohexanone (XV), 2-cyclopentenone (XVI), 2-ethylthio-2-cyclopentenone (XVII), l-ethylthiocyclopentene (XVIII), cyclopentene (XIX), cyclopentanethiol (XX) and ethylthiocyclopentane (XXI) (ver arquivo). The literature reports are presented on electronic interactions in the β-thia-substituted carbonyl compounds and in the vinyl- and aryl-thioethers. The syntheses of the compounds (II)-(V), (VII) , (XVI)-(XVIII), (XX) and (XXI) are described. The basicity constants for ketones (I)-(XVII) and the ultraviolet spectra for compounds (I)-(III), (XVI)-(XXI) are reported. The experimental results indicate that: 1 - All sulphur substituted carbonyl compounds show a decrease in basicity in comparison with the corresponding unsubstituted compounds. However, the extent of this decrease is not the same for all compounds studied. 2 - The η → π* and π → π* absorption bands in the spectrum of the 2-ethylthio-2-cyclopentenone (XVII) undergo bathocromic shifts in comparison with the saturated cyclanones and cyclopentenes, respectively. However, the ηs → σ* band is similar to those for thioethers and thiols. The results suggest that: The decrease of basicity depends on the position of C-S bond towards carbonyl group, being of maximum value when the projected angle Φ approaches 0 or 180°. The decrease of basicity is due to through-space and/or through bond interaction between the lane pairs on sulphur and oxygen atoms. The decrease of basicity in the planar 2-ethylthio-2-cyclopentenone is partly cancelled by a field effect operating in the reversed direction. In the 2-ethylthio-2-cyclopentenone a additional stabilization takes place, wich is due to electronic delocalization of π* when the SR and CO groups are bonded to the double bond.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O objetivo do presente estudo foi avaliar se o Bezafibrato, um agonista PAN-PPAR, é capaz de aliviar a doença não alcoólica do fígado gorduroso (NAFLD) na prole de machos de mães C57BL/6 obesas. Fêmeas virgens foram alimentadas com uma dieta HL (hiperlipídica, 49% de lipídios) ou uma dieta C (controle, 10% de lipídios) por oito semanas antes do acasalamento e durante os períodos de gestação e lactação. A prole de machos foi subdividida em quatro grupos: C (dieta controle para as mães e filhotes); C/BZ (dieta controle para as mães e filhotes com tratamento com Bezafibrato[100mg/Kg]); HL (dieta HL para as mães e dieta controle para os filhotes); e HL/BZ (dieta HL para as mães e dieta controle para os filhotes com tratamento com Bezafibrato [100mg/Kg]). O tratamento com Bezafibrato começou na 12 semana e se manteve por três semanas. Análise do metabolismo, bioquímica, estereológica e por western-blotting foram realizadas. A dieta HL causou um fenótipo de sobrepeso nas mães e acarretou em uma intolerância oral à glicose com aumento da glicemia de jejum. A prole HL apresentou hiperfagia, ganho de massa corporal, altos níveis de triglicerídeo hepático e plasmático, esteatose hepática e aumento da expressão de proteínas lipogênicas concomitante com diminuição do receptor ativador de proliferação peroxissomal alfa (PPARα), que é responsável pela β-oxidação e aumento do receptor ativador de proliferação peroxissomal gama (PPARγ) e do elemento regulador de esterol ligante da proteína 1 (SREBP-1c) proteínas envolvidas na lipogênese hepática. Por outro lado, o tratamento com o Bezafibrato reverteu o quadro da programação metabólica no fígado, com uma melhora dos parâmetros morfológicos, bioquímicos e moleculares do fígado dos animais, com um aumento da ativação de PPARα em associação a uma diminuição do PPARγ e não alterando a expressão de SREBP-1c. Em conclusão, nós demonstramos que o tratamento com Bezafibrato melhora a NAFLD causada pela obesidade materna. / The aim of the present study was to evaluate whether Bezafibrate , a PAN-PPAR agonist, could attenuate non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) of male offspring from obese C57BL/6 dams. Dams were fed on a HF (high-fat, 49% lipids) diet or SC (standard chow; 10% lipids) diet for 8 weeks before mating and during gestation and lactation periods. Male offspring were subdivided into 4 groups: SC (standard-chow for dams and offspring); SC/BZ [standard-chow for dams and offspring with treatment with BZ (100mg/Kg)]; HF (high-fat diet for dams and standard-chow for offspring); HF/BZ [high-fat diet for dams and standard-show for offspring with treatment with Bezafibrate (100mg/Kg)]. Treatment with Bezafibrate started at 12th week and was maintained for 3 weeks. Metabolic measurements, biochemical analysis, stereological tools and western-blotting were performed. The HF diet yielded an overweight phenotype and an increase in oral glucose tolerance and fasting glucose of dams. The HF offspring presented hyperphagia, body mass gain, high levels of plasmatic and hepatic triglycerides, impairment of glucose metabolism, hepatic steatosis and high expression of lipogenic proteins concomitant to decreased expression of PPARα, which is responsible for β-oxidation. On the other hand, treatment with Bezafibrate reverted hepatic outcomes of metabolic programming, with an improvement of morphological, biochemical and molecular parameters of animals livers, with an increase of PPARα activation in association with a decrease of PPARγ expression and no changes in SREBP-1c expression. In conclusion, we demonstrated that treatment with Bezafibrate improved NAFLD caused by maternal obesity.

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En la presente Tesis Doctoral se estudió el efecto de la incorporación de aceites poliinsaturados, α-tocoferol y minerales en piensos sobre la composición en ácidos grasos, el contenido en α-tocoferol, la oxidación (índice del ATB) y la susceptibilidad a la oxidación (método inducido del naranja de xylenol) de plasma, hígado y carne de conejo. También se estudiarion los efectos de la cocción y la conservación a refrigeración de la carne cocida sobre estos parámetros. En un primer estudio se ensayaron diferentes dosis y tipos (girasol y linaza) de grasas en pienso, y la suplementación de la dieta con AT (100 mg/kg). Dosis y tipo de aceite, así como la suplementación con AT modificaron la composición en AG de plasma, hígado y carne, tanto por incorporación de AG de la dieta, como por modificación de la biosíntesis de ciertos AG. También alteraron la oxidación (índice del ATB) y la susceptibilidad a la oxidación (índice del naranja de xilenol o FOX) de plasma, hígado y carne de conejo. Cocción y refrigeración produjeron incrementos en la oxidación de la carne, que fueron menores tras suplementar las dietas con AT, siendo esto menos efectivo cuando los piensos contenían un 3% de linaza. El contenido en α-tocoferol del plasma fue indictivo del contenido en α-tocoferol de hígado y carne, y de su estado oxidativo. La cocción y la refrigeración de la carne cocida implicaron una pérdida de α-tocoferol y un incremento en la oxidación de la carne. La evaluación de la susceptibilidad a la oxidación mediante el método inducido del naranja de xilenol fue un buen predictor de la oxidación alcanzada tras la cocción. Entre los tratamientos estudiados, el que ofreció una composición en AG nutricionalmente más favorable y una mejor estabilidad oxidativa fue el que contenía 1,5% de linaza y 100 mg/kg de AT. En el segundo estudio se ensayaron diferentes niveles de oxidación en el aceite añadido a los piensos (sin oxidar, alto contenido en compuestos de oxidación primaria, y alto contenido en compuestos de oxidación secundaria), y la suplementación con AT y con Zn. La incorporación de aceites oxidados a los piensos no modificó de forma sustancial la composición en AG de plasma, hígado y carne de conejo, ni su oxidación. Sin embargo, cuando el aceite presentaba un alto contenido en compuestos de oxidación primaria, se redujo el contenido en αT en ellos, y aumentó la oxidabilidad en carne de conejo. Ésta fue reducida por la suplementación con AT, pero de forma menos efectiva cuando el aceite del pienso presentaba un alto contenido en compuestos de oxidación primaria. El contenido en Zn, Fe o Se en la carne no se modificó por los factores estudiados, pero la suplementación con Zn redujo en contenido en Cu en la carne, aunque esto no afectó a su oxidación. Tal como sucedió en el primer estudio, la cocción y la refrigeración aumentaron la oxidación en la carne, pero los valores de ATB alcanzados fueron menores que en el primer estudio. La evaluación de la susceptibilidad a la oxidación en carne cruda mediante el método inducido del naranja de xilenol fue indicativa de la oxidación alcanzada en la carne tras la cocción. / The effects of the addition of different doses and sources (sunflower and linseed oil) of polyunsaturated oils to rabbit feeds, as well as the dietary supplementation with α-tocopheryl acetate (TA) on the fatty acid composition, the α-tocopherol content, the oxidation (TBA value) and the susceptibility to oxidation (FOX value) of rabbit plasma, liver and meat were assessed. The fatty acid composition of rabbit plasma, liver and meat was modified by the dose and source of oil added to feeds, and the dietary supplementation with TA, both by direct incorporation of fatty acids from diets and by the modification of some biosynthetic pathways. Also, liver and meat oxidation and susceptibility to oxidation were altered. Cooking and refrigeration of cooked meat decreased its α-tocoferol content and increased its TBA value. This increase was lower in meats from TA supplemented diets. From the studied diets, the 1.5% linseed oil (plus 1.5% animal fat) and 100 mg/kg of TA was the diet that produced meat with a more nutritionally favorable fatty acid composition and a better oxidative stability. In a second study, the effects of the addition of oils with a different oxidation level (not oxidized, high content of primary oxidation compounds or high content of secondary oxidation compounds) to rabbit feeds on the fatty acid composition, α-tocopherol content, oxidation (TBA value) and susceptibility to oxidation (FOX value) were assessed. Also, the effects of the dietary supplementation with TA and zinc were assessed. The incorporation of oxidized oils to feeds did not substantially alter the fatty acid composition of rabbit plasma, liver and meat, but when oil presented a high content of primary oxidation compounds it led to a reduced α-tocopherol content in rabbit plasma, liver and meat, as well as to an increase in meat susceptibility to oxidation. This was reduced by the dietary supplementation with TA, but it was less effective than when the oil added to feeds was not oxidized or contained a high content of secondary oxidation compounds.